核苷类似物抗乙型肝炎病毒耐药相关问题

<正>病毒性肝炎是一个全球性的健康问题[1]。HBV进入肝细胞后形成环状闭合DNA(cccDNA),是HBV前基因组RNA复制的原始模板,其在体内虽含量很少但是半衰期长,现有的抗病毒药对其效果很小,很难从体内清除。核苷(酸)类似物的引进,为慢性乙型肝炎的治疗取得了巨大进展。国内已批准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的核苷类似物有4种,包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。此     

核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒耐药机制及临床策略

我国是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）高流行地区，人群感染率达到10％，由HBV持续感染引起的慢性乙型肝炎、肝硬化、原发性肝癌严重威胁着我国人民的健康。     

抗乙型肝炎病毒核苷类似物耐药机制的研究进展

核苷类似物是目前临床上治疗乙型肝炎的重要抗病毒药物,然而由于长期用药,很容易产生耐药性,药物疗效不是很理想。本文就目前抗乙型肝炎病毒(HBV)核苷类似物进行比较并分析其耐药机制。     

核苷(酸)类似物耐药相关位点分析

目的:分析慢性乙型肝炎患者HBV逆转录酶基因与核苷(酸)类似物耐药相关位点的变异情况与临床耐药的关系。方法:分析不同核苷(酸)类似物的耐药相关突变情况及不同核苷(酸)类似物耐药的突变形式。结果:拉米夫定耐药突变中以M204V/I最常见,可伴随L180M突变,阿德福韦耐药中以N236T±A181位碱基替换为主;恩替卡韦耐药突变发生在拉米夫定耐药基础上;替比夫定的耐药突变为M204I;替诺福韦的变异位点以194位碱基替换为主(rtA194T)。结论:检测HBV逆转录酶基因多位点耐药相关突变,有助于临床及时发现乙型肝炎患者是否存在HBV耐药,从而合理进行抗病毒治疗。     

乙型肝炎病毒对核苷(酸)类似物耐药的研究进展

在过去10余年里,口服核苷（酸）类似物的应用使慢性乙型肝炎的治疗取得很大进展。长期核苷（酸）类似物治疗的主要缺陷是乙型肝炎病毒（HBV）耐药性的产生,后者可致所获得的疗效丢失,有时可导致肝炎活动、甚至死亡。本文主要介绍HBV耐药的发生机制、相关定义、发生率、处理及预防策略等。     

不同核苷(酸)类似物长期治疗拉米夫定耐药慢性乙肝患者疗效探析

目的:观察不同核苷(酸)类似物长期治疗拉米夫定耐药慢性乙肝患者的临床疗效。方法:将某院收治的88例拉米夫定耐药慢性乙肝患者分为治疗1组、治疗2组,给予治疗1组患者恩替卡韦治疗,给予治疗两组患者阿德福韦酯联合拉米夫定治疗,两组患者的治疗周期均为12个月。结果:治疗周期结束后治疗1组患者的ALT复常率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率略高于治疗两组患者,但组间差异无统计学意义,P0.05。治疗1组患者对药物的耐药率高于治疗两组,P0.05。结论:核苷(酸)类似物恩替卡韦、阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙肝患者均可获得良好疗效,但恩替卡韦长期使用易产生耐药性。     

核苷（酸）类似物用于透析患者合并乙型肝炎的治疗

维持性血液透析(血透)患者乙型肝炎病毒(HBV)感染率明显高于健康人群和慢性肾脏病非透析患者.透析患者HBV感染症状多较轻微但易出现慢性化进展,针对此类病例抗病毒治疗依然是关键.本文重点就抗病毒药物核苷(酸)类似物用于血透患者合并乙型肝炎治疗作一综述.     

核苷类似物抗乙型肝炎病毒耐药相关问题

近年来崛起的抗HBV核苷类似物(NA)所产生的耐药问题,已引起临床医生高度关注。本文从病毒耐药概念,各种NA引起的HBV聚合酶逆转录结构域变异位点,耐药类型,耐药产生的后果,耐药监测及耐药对策进行讨论。     

慢性乙型肝炎长期核苷(酸)类似物治疗过程中HBV储存库的变化规律研究

目的 探究慢性乙型肝炎(CHB)长期核苷(酸)类似物(NA)治疗过程中乙型肝炎病毒(HBV储存库的变化规律。方法 将HBV-脱氧核糖核酸(DNA)低于检测下限>1年、长期服用核苷(酸)类似物治疗的初始为乙型肝炎E抗原(HBeAg)阳性和HBeAg阴性的CHB患者各20例作为研究对象,于纳入后0(基线)、6、12、18个月采集血清标本,通过分析血清中HBV-核糖核酸(RNA)的含量和准种,确定HBV储存库的活动水平和变化规律,分析HBV-RNA评价病毒储存库的意义。结果 对患者0(基线)、6、12、18个月进行HBV、前基因组(pgRNA)和乙型肝炎表面抗原(HBsAg)定量结果发现, HBV、pgRNA和HBsAg不服从正态分布, CHB患者长期核苷(酸)类似物治疗过程中, HBV水平出现逐渐降低的变化规律。对HBV-RNA定量后与对应时期的各病毒学指标进行相关性分析发现, HBV-RNA与pgRNA、HBsAg呈正相关(r=0.64、0.96, P<0.01)。结论 CHB长期核苷(酸)类似物治疗过程中HBVRNA水平出现逐渐降低的变化规律,且与HBsAg呈现出高度相关性...     

抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物在妊娠和哺乳期妇女中应用的安全性

抗病毒治疗已被公认为治疗乙型肝炎的重要措施,但抗乙型肝炎病毒（HBV）核苷（酸）类似物在妊娠及哺乳期妇女中应用的安全性尚有许多争议。本文综述了近年来有关核苷（酸）类似物在妊娠及哺乳期妇女中应用的文献,为HBV感染的妊娠及哺乳期妇女的抗病毒治疗和母婴阻断提供更多证据。     

抗乙肝病毒感染的核苷类药物研究现状

搜集近年的文献资料,按照不同的药物结构和作用机制综述抗HBV感染的核苷类药物的研究进展。目前,设计开发各类核苷类药物已成为治疗乙肝病毒感染的热点。     

核苷类药物治疗慢性乙型肝炎的进展

目的:核苷类药物(nucleoside and nucleotide analogs,NAs)是临床最常用的一大类抗乙型肝炎病毒药物,笔者概述常用NAs特点及其耐药的管理、经济评估以及抗病毒治疗指征等方面的进展。方法:在Pub Med、Cochrane Central、EMbase英文数据库和CNKI、Wan Fang Data等中文数据库检索信息,搜集了慢性乙型肝类(CHB)流行病学、NAs治疗CHB的临床试验及荟萃分析、NAs耐药性、NAs治疗CHB的经济评估、CHB治疗指南(美国、欧洲、亚太及中华肝病学会)等相关文献并总结分析。结果与结论:目前恩替卡韦(ETV)和替诺福韦酯(TDF)因其强效、不易产生耐药被指南推荐为一线用药,其余NAs均被建议在无法使用ETV和TDF时使用。耐药是NAs治疗过程中必须重视的一大问题,可导致疾病进展、增加治疗的难度与成本。目前的研究揭示了相关耐药位点与产生耐药的模式,在临床具体应用中,应通过加强教育、合理选择用药、重视监测、及时补救治疗等手段减少和应对耐药。在我国CHB的长期治疗中,与TDF以外的NAs相比,ETV具有较好的成本效益。临床上需严格掌握抗病毒治疗的指征,避免不必要用药的同时,及时对符合治疗指征的患者抗病毒治疗并进行监测。     

核苷和核苷酸类药物在慢性乙型肝炎病毒感染者中的应用及耐药突变分析

目的 分析慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染者核苷和核苷酸类药物(nucleoside and nucleotide analogs,NAs)发生耐药后的突变模式,为规范抗病毒治疗和耐药管理提供参考价值。方法 选取2010年1月—2014年12月发生耐药突变的375例慢性HBV感染者的临床资料,采用实时荧光定量PCR方法对耐药患者血清HBV聚合酶基因逆转录酶区进行扩增,对PCR产物进行直接测序。结果 拉米夫定(lamivudine,LAM)耐药组和阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)耐药组基因型耐药伴生物化学突破的构成比均高于恩替卡韦(entecavir,ETV)耐药组(χ²=12.111,P<0.001;χ²=7.992,P=0.005)。253例LAM耐药者中有16种突变类型,单位点突变134例(52.96%),以rtM204I 最多见,多位点突变119例(47.04%),以rtLl80M+M204V最多见;在rtM204突变模式中,rtM204I为单位点突变模式的主要位点(χ²=154.555,P<0.001),rtM204V为多位点突变模式的主要位点(χ²=4.317,P=0.038)。88例ADV耐药者中有24种突变类型,单位点突变61例(69.32%),以rtA181T最多见,多位点突变27例(30.68%),以rtL180M+rtM204V+rtA181T最多见;无论是单位点突变模式还是多位点突变模式,相对于rtN236T,rtA181T均是主要突变位点(χ²=42.749,P<0.001;χ²=6.033,P=0.014)。34例ETV耐药者中有5种突变类型,均为多位点突变,以rtL180M+rtM204V+rtS202I/G最多见;相对于rtT184,rtS202为主要突变位点(χ²=5.882,P=0.015)。ADV耐药者突变模式的复杂性最高,其次为LAM耐药者,最低为ETV耐药者。结论 NAs的耐药突变复杂多样,尤其是ADV,应接受和执行优选和优化治疗策略,以实现预防耐药,减少或避免挽救治疗。     

乙型肝炎病毒耐药株不同治疗策略的临床效果比较

目的观察单用阿德福韦酯或阿德福韦酯联合拉米夫定治疗耐药慢性乙型肝炎的临床治疗。方法拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者80例按治疗方式分为两组。A组45例:阿德福韦酯10mg/d,拉米夫定100mg,1次/d,连续服用48周;B组35例:阿德福韦酯10mg,1次/d,连续服用48周。动态观察2组患者血清HBV DNA、HBeAg/HBeAb和肝功能(ALT、TBiL)的变化。结果 A组在12周时ALT、TBiL的复常率明显高于B组,而24周、48周两组ALT、TBiL复常率比较无明显差异,无统计学意义;两组在48周时HBeAg转阴率比较无明显差异,无统计学意义;两组在48周时HBV DNA转阴率,差异有统计学意义。结论单独给予阿德福韦酯或联合拉米夫定均可对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者有疗效,但联合用药效果更佳。     

抗乙型肝炎病毒药物的研究进展

慢性乙型肝炎病毒感染是一个全球性的健康问题，开发抗乙型肝炎病毒药物一直是个热点。本文通过检索相关医药文献，对近几年来此类药物作一比较和评价，尤其对核苷类药物的研究进展进行着重介绍。     

重型乙型肝炎的病毒复制状况与病情的关系

目的　了解重型乙型肝炎时乙型肝炎病毒 (HBV)的复制状况及其与病情的关系。方法　应用酶联免疫吸附实验和聚合酶链反应测定 172例乙型肝炎病人的HBV复制指标。结果　慢性重型肝炎病人的HBeAg和 /或HBVDNA阳性率明显低于非重型慢性肝炎 (P <0 0 1) ;HBV复制状态与血清转氨酶、总胆红素水平及预后无明显相关性。结论　HBV复制活跃不一定是重型肝炎发生的因素。     

核苷类药物与干扰素治疗时乙型病毒性肝炎患者血清miRNA的表达

目的检测核苷类药物治疗与干扰素治疗时乙型病毒性肝炎患者血清中micro RNA(miRNA)表达的变化,并通过统计分析研究其临床意义。方法选取50例患者,分别在用药治疗前、治疗中与治疗后检测血清中6种miRNAs(miR-122,miR-223,miR-26,miR-602,let-7a和let-7f)的表达差异。结果 miR-602,let-7a,let-7f的表达量随治疗时间延长而下降,且与耐药有显著关联。结论乙型病毒性肝炎患者血清中miR-602,let-7a,let-7f表达量的检测具有潜在的临床价值。     

治疗慢性乙型肝炎核苷（酸）类似物的不良反应

核苷(酸)类似物是治疗慢性乙型肝炎有效的药物,收集近期相关医学文献,介绍治疗慢性乙型肝炎核苷(酸)类似物的不良反应,为临床合理用药提供参考.临床医生在应用时要充分了解其不良反应,减少用药风险.     

4种核苷类药物治疗慢性乙型肝炎2年的成本-效果分析

目的对拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦4种药物治疗慢性乙型肝炎2年作成本-效果分析,找出适合临床的最佳治疗方案。方法对本科门诊诊治的200例慢性乙型肝炎患者的2年诊疗经过和疗效进行统计,包括肝功能指标ALT复常率、HBVD-NA转阴率、HBeAg转阴率及其血清学转换率和耐药率。计算药物单价、疗程费用、药物成本-效果及敏感度分析。结果这4种药物拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦均对治疗慢性乙型病毒性肝炎有效,疗效分别为7.8%,3.2%,35.8%和86%。成本-效果比值分别为1379.99元、4 129.12元、460.55元和308.73元。以恩替卡韦为基准,每增加一个效果单位拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定分别需要增加201.88元,161.08元,200.47元。结论治疗慢性乙型肝炎2年以恩替卡韦有效率最高,成本-效果值最低,效果最佳。     

观察4种核苷(酸)类似物治疗失代偿期乙肝肝硬化的安全性及有效性

目的观察4种核苷(酸)类似物治疗失代偿期乙肝肝硬化的安全性及有效性。方法回顾性分析我院收治的54例接受及未接受核苷(酸)类似物治疗的失代偿期乙肝肝硬化的患者的临床资料。结果随访期间对照组患者的HBV DNA、ALT、AST、ALB、TBIL、CHE、INR、Child-Pugh评分、MELD评分在4种核苷(酸)类似物治疗前后改善程度方面的差异没有统计学意义(P>0.05);观察组患者的HBV DNA、ALT、ALB、CHE、INR、Child-Pugh评分在治疗前后改善程度方面的差异具有显著的统计学意义(P<0.05),而AST、TBIL、MELD评分在治疗前后改善程度方面的差异没有统计学意义(P>0.05)。结论 4种核苷(酸)类似物治疗失代偿期乙肝肝硬化具有较好的安全性和有效性,值得在临床广为推广。