药物洗脱支架的药物装载方式及应用

摘要 背景：药物释放动力学不理想、高分子载体引起的后期血栓和涂层完整性破坏等是目前药物洗脱支架面临的主要问题。要从根本上解决这些问题,就需要改变支架上药物的装载方式,包括药物和载体的选择以及药物涂层的制备工艺。 目的：讨论目前药物洗脱支架的药物装载方式,探索其可能的发展方向。 方法：应用计算机检索 Elsevier、ACS和Springerlink数据库中 2000-03/2010-01关于药物洗脱支架涂层的文章,在标题中以 “stent; drug; coating ”为检索词进行检索。选择文章内容与药物洗脱支架涂层有关者,同一领域文献则选择发表在权威杂志的文章。初检得到445篇文献,根据纳入标准选择关于药物洗脱支架涂层制备的31篇文章进行综述。 结果与结论：目前研究的药物洗脱支架涂层按照药物与其载体间的结合方式可分为物理装载,静电吸附和化学键合。文章分别讨论了不同体系的药物、载体、涂层制备、释放动力学和降低再狭窄效果,指出不同的药物根据其自身的生物、物理和化学性质,可以选择合适的载体和改变涂层制备工艺,从而达到相对理想的释放动力学。另外还展望了药物洗脱支架涂层的未来发展方向,有望为该领域提供新的思路和方法。 关键词：药物洗脱支架;涂层制备;药物装载;药物载体;释放动力学;支架再狭窄 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2010.42.021     

表面修饰二氧化硅的脂质体对阿霉素的包埋与释放性质研究

摘要 背景：脂质体药物载体近年来被用以增加药物的稳定性,提高药效,降低药物的毒副作用。然而研究发现由于稳定性较差,脂质体药物载体难以实现药物缓释与长效给药。大量研究表明,二氧化硅无毒,具有生物惰性,是很好的修饰材料。为了提高脂质体药物载体的稳定性,延长给药时间,本文采用二氧化硅对脂质体进行表面修饰并用于抗癌药物盐酸阿霉素的包埋。研究表明,由于在脂质体的表面形成纳米级厚度的无机Si-O-Si网络作为保护层,使得脂质体的稳定性大大提高,并且对阿霉素有缓释效果。 设计：观察性实验。 单位：哈尔滨工业大学生物医学工程中心,纳米医药与生物传感器实验室。 材料：L-α-二棕榈酰磷酯酰胆碱购自南京康森特化工有限公司,正硅酸乙酯购自美国Aldrich公司,盐酸阿霉素购自北京华奉联博科技有限公司,葡聚糖凝胶G-50购自瑞典Amersham公司,其他化学试剂均为分析纯。 方法：实验于2007-05/2008-06在哈尔滨工业大学生物医学工程中心的纳米医药与生物传感器实验室完成。通过溶胶-凝胶沉积二氧化硅的方法修饰模板DPPC脂质体;通过激光粒度仪与Zeta电位仪测定二氧化硅修饰后的脂质体的粒径分布与表面电荷;通过透射电镜观察二氧化硅修饰后脂质体的形态;通过傅立叶变换红外光谱表征材料的化学结构;通过荧光光谱仪测定溶液中阿霉素浓度;通过阿霉素浓度回归方程计算脂质体药物包封率与脂质体体外释放速率。通过阿霉素浓度回归方程计算脂质体药物包封率与体外释放速率。 主要观察指标： ①Zeta电位与粒度分析。②透射电镜表征形貌。③傅立叶变换红外光谱。④药物包封率。⑤药物体外释放。 结果：①成功制备了二氧化硅包裹修饰的脂质体。②傅立叶变换红外光谱结果显示在1166 cm-1, 1080 cm-1, 859 cm-1 and 526 cm-1存在Si-O-Si震动峰。③二氧化硅修饰的脂质体对阿霉素的包封率为72.4%。④药物体外释放结果显示二氧化硅包裹修饰的脂质体使阿霉素达到缓释效果。     

对映异构聚乳酸/聚乙二醇空间异构复合水凝胶的药物释放及形貌和细胞毒性

背景：目前生物降解水凝胶已被广泛应用于抗癌药物及生物活性大分子的装载,但为了保护生物活性大分子的活性,需要得到凝胶化条件更温和,凝胶化时间更短的凝胶体系。 目的：制备对映异构聚乳酸∕聚乙二醇的空间异构复合水凝胶,使其具有更短的凝胶化时间,实现对模拟药物溶菌酶的装载和控释。 方法：以聚乙二醇为引发剂,辛酸亚锡为催化剂,丙交酯与聚乙二醇发生开环聚合反应,得到聚乳酸/聚乙二醇的三嵌段共聚物(PLLA-PEG-PLLA 和 PDLA-PEG-PDLA)。用1H NMR,FT-IR 和 XRD表征三嵌段共聚物。10% PLLA20-PEG227-PLLA20的水溶液和10%PDLA21-PEG227-PDLA21的水溶液在室温下混合,12 h后形成凝胶。通过XRD考察凝胶化机制,以溶菌酶为模拟药物,考察凝胶的释药特性,通过扫描电镜考察凝胶的形貌,采用MTT法考察凝胶的细胞毒性。 结果与结论：成功得到聚乳酸/聚乙二醇的三嵌段共聚物,在嵌段共聚物中,聚乳酸嵌段和聚乙二醇嵌段都能结晶,但以聚乙二醇嵌段的结晶为主。通过XRD证明凝胶中存在空间异构复合作用,溶菌酶在凝胶中通过凝胶的溶蚀和降解行为,在7 d之内释放完全。通过扫描电镜观察到冻干的水凝胶呈三维贯穿的多孔结构,空隙尺寸在50~100 μm 之间。鼠成纤维细胞与浓度为100%的凝胶浸提液共培养72 h之后,细胞的存活率为99.3%。     

药物控释载体材料的性质

学术背景：将药物或其他的活性物质与适当的载体按一定的形式制成的药物控释制剂已成为药学领域的重要发展方向，然而不同性质的药物载体材料具有不同的药物释放行为，为了获得令人满意的释药速率，新型药物载体材料的研究成为近年来的研究重点。 目的：介绍几种用作药物载体的材料，分析材料的性质及其在药物控释中的应用。 检索策略：由该论文作者应用计算机检索中国期刊全文数据库1998-01/2007-06的相关文献，检索词：“高分子水凝胶，聚乳酸，壳聚糖，丝素蛋白，药物控释，药物载体”，限定文章语言种类为中文。纳入标准：①不同类型药物载体材料的制备及性能；②不同类型药物载体材料的药物控释性研究。排除标准：较陈旧的文献。 文献评价：共检索到86篇相关文章， 28篇符合标准，其中10篇为综述，其余为临床或基础实验研究。 资料综合：①目前用作药物载体的材料主要包括高分子凝胶、聚乳酸（PLA）/乳酸-羟基乙酸（PLGA）、壳聚糖及其衍生物、丝素蛋白等。②智能高分子水凝胶对温度、酸度、压力、光等引起的刺激，能及时地作出溶胀和收缩应答的智能效应，这种特殊的环境敏感性使它被广泛地应用于药物缓释体系。③聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸是一种生物可降解高分子材料，具有生物相容性、生物可降解性、降解产物无毒等优点，用作药物控释载体材料时,可通过调节聚乳酸的降解速率改变释放速率，提高药效。④壳聚糖具有很好的吸附性、成膜性和通透性，较低相对分子质量的水溶性壳聚糖更易在体内降解，不易积聚， 以壳聚糖为载体材料制备纳米粒、微球等给药系统是近年来的研究热点。⑤天然高分子材料丝素蛋白无毒、无刺激,具有良好的物理、化学、生物学性能,与人体有较好的组织相容性，在负载与释放药物时, 具有一定程度的pH 值响应性和酶分解性。一般通过化学修饰、添加其他化合物等方法, 提高丝素蛋白的性质，增加丝素蛋白质对药物的吸附释放功能。 结论：不同类型药物载体材料均具有很好的生物相容性、生物可降解性、理化及生物稳定性和极低的毒性，且有较高的载药性，但在实际应用过程中还需要对材料的性能进行合成和改进，使其具有特定性能、结构，满足不同药物制剂释放的要求。     

乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的研究进展★

摘要: 乳酸-羟基乙酸共聚物是目前被认为最具发展前景的生物医用高分子可降解材料之一，对近年来乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的制备方法和改性研究进行分析。目前制备乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒药物载体的方法主要有沉淀法、乳化溶剂挥发法、溶剂扩散法、喷雾干燥法等。乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的表面涂层、表面接枝、表面特异性配体修饰及与其他高聚物共聚、与无机物复合是改性研究的热点。乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒药物载体的制备技术和改性研究方法较多，但尚未完全解决临床应用上如何控制药物适量的突释，使血药浓度快速达到有效治疗浓度而不导致杀死正常细胞等一些问题，乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒系统有待进一步的完善。     

乳酸-羟基乙酸共聚物缓控释微球的制备及突释成因与影响因素

背景：乳酸-羟基乙酸共聚物是一种生物可降解高分子材料,以乳酸-羟基乙酸共聚物为原料制备的载药微球和纳米粒既可提高药物的稳定性,又能实现缓释、控释和靶向释放。 目的：分析乳酸-羟基乙酸共聚物缓控释微球的制备方法以及突释的成因、影响因素和改进方法。 方法：应用计算机检索1990/2010中国期刊全文数据库和PubMed数据库与乳酸-羟基乙酸共聚物缓控释微球的制备及突释联系紧密的文章。 结果与结论：目前乳酸-羟基乙酸共聚物缓释微球制备方法主要有单凝聚法、乳化-固化法、喷雾干燥法。造成其突释的原因首先是药物分子和聚合物分子之间的相互作用太弱,导致药物很容易从微球进入释放递质中,其次是在微球释放初期,药物从微球中的孔洞和缝隙中释放出来导致突释。影响突释程度的具体因素有乳酸-羟基乙酸共聚物的相对分子质量、浓度、微球载药量、主药理化性质、微球制备方法及制备参数等。虽然国内外对突释机制以及控制突释措施的研究都还处于初步阶段,通过对各影响因素加以适当优化与控制,可在一定程度上减少微球的突释率,突释问题应该能够得到解决和控制。     

包载雷帕霉素聚乳酸-聚乙醇酸纳米粒子的制备、表征及体外释放试验**☆

背景：新型可生物降解多聚物纳米控释载药制剂能显著改善药物穿透组织能力、再分布时程和滞留时间，可能克服载药基质对血管修复的负性影响，有望避免药物洗脱支架晚期支架内血栓。 目的：制备雷帕霉素-聚乳酸-聚乙醇酸纳米粒子（rapamycin poly(lactic-co-glycolic) acid nanoparticles, RPM-PLGA-NPs）并观察其表征及体外控释性能。 设计、时间及地点：单一样本实验于2003-03/09在中国医学科学院,中国协和医科大学,生物医学工程研究所生物医学材料重点实验室完成。 材料：聚乳酸-聚乙烯醇酸共聚物50∶50由美国Birmingham Polymers 公司提供。 方法：以可生物降解高分子材料聚乳酸-聚乙醇酸共聚物作载药基质，超声乳化-溶剂挥发法制备RPM-PLGA-NPs，采用双室扩散池行体外药物释放试验。 主要观察指标：测定平均载药量、平均包封率；激光光散射实验测定纳米粒子的粒径及分布；扫描电镜观察纳米粒子的表面形态；高效液相色谱法计算体外药物释放量、绘制累积释放曲线。 结果：成功制备了平均粒径为246.8 nm的RPM-PLGA-NPs，平均粒径246.8 nm，粒径分布集中在208~294 nm，呈窄分布；包封率大于77%,平均载药量为19.42%。体外释放近似于零级过程，至2周释放75％的药物。 结论：超声乳化-溶剂挥发法制备RPM-PLGA-NPs稳定可靠，包封效率高，载药量控制稳定，粒径小、范围窄，体外释放药物恒定、具有良好的控释效能。     

凝胶骨架型碳酸锂缓释片的体外释放度及释药特性

背景：目前国内外文献报道的碳酸锂缓释片多采用海藻酸、卡波姆等制备凝胶型骨架片,同样作为水溶性骨架材料的羟丙基甲基纤维素,也可作为碳酸锂的缓释基质。 目的：研制凝胶骨架型碳酸锂缓释片,进行处方筛选考察其体外释放度及释药特性。 设计、时间及地点：药物制剂研究,于2008-05/12在江苏恩华药业有限公司实验室完成。 材料：碳酸锂(恩华药业股份有限公司);羟丙基甲基纤维素K4、K15、K100(上海卡乐康包衣技术有限公司);乳糖(镇江康富生物工程有限公司);聚乙烯吡咯烷酮K30(上海运宏化工制剂辅料技术有限公司)。 方法：以羟丙基甲基纤维素为骨架材料,按不同处方制备碳酸锂缓释片。分别考察不同羟丙基甲基纤维素的用量、黏度及片剂的硬度、片型对体外释放度的影响,通过释放度试验评价缓释效果,并初步研究其释药特性。 主要观察指标：羟丙基甲基纤维素的不同黏度、不同用量、片剂的不同硬度、不同比表面积对碳酸锂缓释片释放度的影响。 结果：凝胶骨架型碳酸锂缓释片的释药速度主要受羟丙基甲基纤维素黏度及用量的影响。随着片剂中羟丙基甲基纤维素黏度的增高,药物的释放速度变慢。含骨架材料为30% HPMCK15为优化的理想处方。以不同的压片压力制备的硬度为4~ 9 kg/cm2 缓释片的释放曲线重叠,其释放速率几乎无差别。随着片剂的比表面积的增加,药物释放度略有加快。选择键型冲头压片,即可达到标准要求,其释放规律符合Higuchi方程。 结论：选择合适的羟丙基甲基纤维素的黏度和用量,采用键型冲头压片,使片子硬度控制在4~9 kg/cm2,制备水溶性凝胶骨架型碳酸锂缓释片,体外试验具有明显的缓释效果,其释药为扩散与溶蚀并存的过程。 关键词：凝胶骨架;缓释片;累积释放度;释药特性;碳酸锂     

医用高分子载体材料在抗肿瘤药物中的应用

背景：介绍医用高分子载体材料的种类及生物学特性,评价其在抗肿瘤药物中的应用。 方法：用计算机检索中国期刊全文数据库(1990/2009)和Pubmed数据库(1990/2009),以“高分子材料, 抗肿瘤药物, 载体”或“polymer, anticancer drug, carrier”为检索词进行检索。纳入主题内容与医用高分子载体材料的生物学特性及其在抗肿瘤药物中的应用联系紧密的文章;排除Meta分析及重复性研究。 结果：对文献进行筛选质量评价,共纳入24篇文章。从医用高分子载体材料的生物学特性及其在抗肿瘤药物中的应用进行总结。医用高分子载体材料是随着药物学研究、生物材料科学和临床医学的发展而新兴的给药技术。高分子材料优良的生物相容性、生物可降解性、降解速率的可调节性以及良好的可加工性能,都为药物制剂的创新提供了便利和可能。药物载体材料的结构,提高载药效率,以及它在体内的分布情况和生物降解性能、降解产物对机体的影响等问题都需要深入研究。抗肿瘤药物高分子载体的研究重点目前在于寻找选择性更强、疗效更好的载药材料。 结论：医用高分子载体材料可以通过剂型改变,控制药物释放速度,从而使释放到体内的药物浓度比较稳定,还可以通过释放体系使药物送达体内特定部位,而对身体其他部位不起作用。 关键词：抗肿瘤药物;医用高分子材料;载体;药物控制系统及其载体材料;药物剂型 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2010.08.030     

生物素化聚乙二醇/聚乳酸纳米粒子的体外主动靶向行为

背景：目前研究的大部分高分子药物载体没有靶向性,在应用上有局限性,只有几个国外课题组报道生物素化聚乙二醇/聚乳酸(Biotin-PEO-PLA)纳米粒子的体外靶向行为,国内没有这方面的研究报道。 目的：分析Biotin-PEO-PLA纳米粒子作为靶向药物载体的可行性。 方法：透析法制备包埋紫杉醇的Biotin-PEO-PLA纳米粒子并表征;通过高效液相色谱研究包埋紫杉醇的Biotin-PEO-PLA纳米粒子的体外释放行为;利用细胞毒性法比较研究生物素-亲和素三步法实施的包埋紫杉醇的Biotin-PEO-PLA纳米粒子对OVCAR-3(表面表达CA-125抗体)和SKOV-3(表面不表达CA-125抗体)细胞的体外靶向行为。 结果与结论：包埋在Biotin-PEO-PLA纳米粒子中的紫杉醇的释放呈现初期的快速释放以及随后的缓慢释放。利用三步法处理的OVCAR-3细胞存活率明显低于SKOV-3细胞,表明通过Biotin-PEO-PLA/avidin/biotinylated MAB X306与OVCAR-3细胞表面CA-125抗原的特异性相互作用,包埋紫杉醇的Biotin-PEO-PLA纳米粒子被更为有效地传递进了OVCAR-3细胞。