亚低温联合升压治疗对局灶脑缺血再灌注后病灶体积及血脑屏障的影响

背景：研究表明，亚低温和适当升压对脑缺血都有一定的保护作用，二者联合应用可能产生协同作用，起到更好的脑保护效果。目的：通过升压联合亚低温对大鼠局灶性脑缺血再灌注后脑梗死体积、血脑屏障的影响，探讨脑保护作用机制。设计：以实验动物为研究对象，完全随机对照设计。单位：两所大学医院的神经科和一所市级医院的皮肤科。材料：实验于2001-03／07在华中科技大学同济医学院附属协和医院神经科实验室和武汉大学人民医院神经科实验室完成。选择64只成年Wistar大鼠由武汉大学人民医院实验动物中心提供。干预：制备大鼠局灶性脑缺血模型，随机分为对照组、升压组、亚低温组及升压联合亚低温治疗组(联合组)，每组16只动物，缺血3h再灌注；对照组常温不予处理，升压组缺血2h给予升压处理3h，亚低温组缺血2h开始亚低温干预，联合组联合应用亚低温组和升压组治疗方法。缺血24h处死动物。主要观察指标：神经功能缺失评分、脑梗死体积和血脑屏障破坏情况：结果：升压组、亚低温组及联合组的神经功能缺失评分分别为(2．12&;#177;0．54)分、(2．14&;#177;0．69)分、(1．78&;#177;0.61)分，脑梗死体积分别为(17．65&;#177;4．78)％，(16．21&;#177;3．79)％，(11.31&;#177;3．64)％，Even’s蓝染色体积分别为(56．63&;#177;10．70)mm]，(53．52&;#177;8．44)mm^3，(38．45&;#177;5．25)mm^3均明显低于对照组[(2．70&;#177;0.64)分，(28．34&;#177;4．13)％和(94．87&;#177;15．34)mm^3]；而联合组脑梗死体积和Even’s蓝染色体积明显小于单独升压组和亚低温组(P均&;lt;0．05)。结论：升压和亚低温能明显减轻局灶性脑缺血再灌注后大鼠脑梗死体积和血脑屏障破坏程度，联合应用作用更强。     

亚低温干预联合青皮升压对局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用及相关机制探讨

目的观察中药青皮联合亚低温干预对大鼠局灶性脑缺血再灌注模型的保护作用及对脑梗死灶周边葡萄糖利用率（LCGU）的影响，同时探讨其相关的脑保护机制。方法将64只实验大鼠随机分为对照组、青皮升压组、亚低温组及亚低温＋升压组。将上述4组大鼠制成局灶性脑缺血再灌注模型，其中青皮升压组于缺血再灌注后给予升压干预，亚低温组于缺血再灌注后给予亚低温治疗，亚低温＋升压组于缺血再灌注后同时给予升压及亚低温处理，对照组则未给予特殊处理。观察各组实验大鼠神经功能缺损评分、脑梗死灶体积及缺血侧大脑半球梗死灶周边区LCGU水平的变化情况。结果青皮升压组、亚低温组及亚低温＋升压组大鼠神经功能缺损评分、脑梗死灶体积、LCGU水平均明显低于对照组（均P〈0．05）；亚低温＋升压组大鼠脑梗死体积、LCGU水平明显低于青皮升压组及亚低温组（均P〈0．05）。结论升压及亚低温干预措施均对局灶性脑缺血再灌注损伤具有明显脑保护作用，两者联用具有协同功效，能进一步提高疗效，其相关治疗机制可能包括升压及亚低温协同治疗能改善缺血半暗带区局部脑血流量与LCGU不匹配的现象。     

局部亚低温对脑梗死大鼠的脑保护作用

背景目前尚缺乏满意的治疗脑梗死的手段.亚低温治疗脑梗死虽然有效,但副作用较大.局部亚低温对脑梗死的治疗可能有较好的作用.目的观察局部亚低温对大鼠缺血脑组织的保护作用,进一步探讨其作用机制.设计以实验动物为研究对象,随机对照的基础研究.单位一所大学医院的神经内科研究所.材料实验于2000-04/2002-01在哈尔滨医科大学第一临床医学院神经内科动物实验室完成,动物为雄性Wistar大鼠50只,体质量(250±25)g,清洁级.干预50只大鼠中随机取10只,分为正常组和假手术组,每组5只.余40只随机分为常温脑缺血组和局部亚低温脑缺血组,各20只.制作大鼠大脑中动脉脑缺血模型,进行局部亚低温处理.主要观察指标各组大鼠脑梗死灶体积、神经功能和血清神经元特异性烯醇化酶的影响.结果大鼠栓塞48 h时亚低温组和常温组大鼠脑梗死体积分别为(128.95±13.42)和(84.90±11.36)mm3,神经功能评分分别为1.60±0.24和0.95±0.17,血清神经元特异性烯醇化酶浓度分别为(13.55±4.07)和(9.19±3.42)μg/L,差异均有显著性意义.结论局部亚低温治疗对缺血脑神经元具有保护作用.     

局部亚低温对大鼠脑梗死体积和神经功能及血清神经元特异性烯醇化酶的影响

目的　观察局部亚低温对缺血脑组织的保护作用。方法　制作大鼠大脑中动脉脑缺血模型 ,比较局部亚低温治疗与否对大鼠脑梗死灶体积、神经功能和血清神经元特异性烯醇化酶 (NSE)的影响。结果　亚低温组和常温组大鼠脑梗死体积分别为 (84.90± 11.3 6)和 (12 8.95± 13 .42 )mm3 ,神经功能评分分别为(0 .95± 0 .17)和 (1.60± 0 .2 4)分 ,血清NSE浓度分别为 (9.19± 3 .42 )和 (13 .5 5± 4.0 7)ng/ml ,差异均有显著性意义。结论　局部亚低温治疗对缺血脑组织具有保护作用。     

亚低温联合升压治疗对局灶性脑缺血的脑保护作用

目的 :观察升压联合亚低温治疗对大鼠局灶性脑缺血的脑保护作用。方法 :6 8只大鼠随机分为对照组、升压治疗组、亚低温治疗组及升压联合亚低温治疗组 ;制作大鼠局灶性脑缺血模型 ,观察各组的神经功能缺失评分、脑梗死体积和脑组织水含量。结果 :升压治疗组、亚低温治疗组及升压联合亚低温治疗组的神经功能缺失评分、脑梗死体积均明显低于对照组 (P<0 .0 5或 P<0 .0 1) ;升压联合亚低温治疗组脑梗死体积小于升压治疗组和亚低温治疗组 (P均 <0 .0 5 ) ,升压组、亚低温治疗组和联合治疗组脑组织水含量均明显低于对照组(P均 <0 .0 5 )。结论 :升压和亚低温对局灶性脑缺血大鼠有明显的脑保护作用 ,联合应用保护作用更强。     

丹皮酚对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用

目的:探讨丹皮酚对大鼠脑缺血再灌注损伤的脑保护作用。方法:利用线栓法制备大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型。治疗组缺血时腹腔注射丹皮酚,缺血2h再灌注24h观察对神经功能缺陷评分、脑组织病理形态改变、脑梗死体积的影响。结果:与对照组犤(2.27±0.70)分犦比较,丹皮酚治疗组犤(1.67±0.72)分犦症状改善,神经功能缺陷评分减少(t=2.302,P=0.029),脑组织病理形态改变减轻。梗死体积治疗组犤(105.25±9.48)mm3犦较对照组犤(117.26±7.94)mm3犦减小,但两者之间差异无显著性意义(t=2.173,P=0.062)。结论:丹皮酚对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤具有一定的脑保护作用。     

高压氧对局灶性脑缺血再灌注大鼠脑梗死灶及bcl-2蛋白表达的影响

目的:探讨高压氧对局灶性脑缺血再灌注大鼠脑梗死灶及bcl-2蛋白表达的影响。方法:选取健康雄性Wistar大鼠60只,随机分为假手术组、缺血对照组及HBO组。采用大脑中动脉(MCA)阻断3h制成局灶性脑缺血模型。用1%四氮唑染色分别观察各组大鼠脑梗死灶的大小,应用免疫组化方法检测再灌注6h、24h、48h、72h、120h时间点大鼠脑组织bcl-2蛋白的表达。结果:假手术组未发现脑梗死灶及bcl-2蛋白表达阴性。HBO组120h大鼠梗死灶体积(15.9±4.2)%明显小于缺血对照组(26.8±4.9)%(P<0.05);再灌注各时相点缺血对照组和HBO组bcl-2蛋白的表达均显著高于假手术组(P<0.01);HBO组大鼠再灌注各时相点bcl-2表达均显著高于缺血对照组(P<0.01)。结论:脑缺血再灌注后bcl-2蛋白表达增强,高压氧治疗可以进一步上调bcl-2蛋白的表达,抑制脑神经细胞凋亡,具有脑神经保护作用。     

亚低温对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用

目的研究亚低温对缺血脑组织的保护作用及对缺血区炎性细胞因子的影响。方法制作大鼠大脑中动脉脑缺血模型,观察亚低温治疗对大鼠脑梗死灶体积、神经功能和缺血脑组织肿瘤坏死因子及白细胞介素-1表达的影响。结果亚低温组和常温组大鼠脑梗死体积占全脑体积的百分比分别为(21.06±2.42)%和(30.32±2.71)%,神经功能评分分别为(1.35±0.27)和(2.04±0.34)分,缺血脑组织肿瘤坏死因子表达的阳性细胞数分别为(31.94±7.23)个/视野和(69.20±9.43)个/视野,白细胞介素-1表达的阳性细胞数分别为(28.95±4.97)个/视野和(55.79±7.93)个/视野,差异均有显著性。结论亚低温对缺血脑组织具有保护作用,对炎症级联反应的抑制可能是其发挥脑保护作用的重要机制之一。     

鼻腔给予外源性胰岛素样生长因子后成年大鼠脑梗死体积及Bcl-2蛋白表达的变化

目的:观察经鼻腔给予外源性胰岛素样生长因子对成年大鼠局灶性脑缺血后脑梗死体积及凋亡抑制基因Bcl-2蛋白表达的影响。方法:实验于2003-12/2004-05在中国医科大学动物实验室进行,取70只雄性SD大鼠随机分为4组:①正常组(n=5):不干预。②假手术组(n=5):只分离颈总动脉及颈外动脉,不插入尼龙线。③缺血组(n=30):采用线栓法制备大鼠持续性局灶性脑缺血模型,缺血后0.5h经鼻腔给予生理盐水5μL,间隔2min后再次给药,共10次50μL。缺血后24,48,72,96,120h,7d麻醉状态下处死动物。④胰岛素样生长因子组(n=30):造模同模型组,缺血后0.5h经鼻腔滴注胰岛素样生长因子50μL,给药方法和处死时间同模型组。计算各组不同时间点脑梗死灶体积、Bcl-2阳性细胞数用免疫组化方法测定。结果:经补充后70只大鼠进入结果分析。①脑梗死灶体积:缺血组24,72h最大,120h变小,7d更小犤(283.72±40.58),(288.74±42.03),(141.97±28.34),(101.28±19.42)mm3犦,胰岛素样生长因子组以上各个时间点均小于缺血组犤(202±32.66),(200.83±36.80),(98.97±32.76),(78.92±23.24)mm3,P<0.01犦。②Bcl-2阳性细胞数:正常组及假手术组未见,缺血组24h少量出现,72h达高峰,120h减少,7d更少犤(9±3),(28±3),(17±2),(3±3)个/视野犦,胰岛素样生长因子组以上各个时间点均多于缺血组犤(22±3),(37±6),(26±4),(8±3)个/视野,P<0.01犦。结论:脑缺血后经鼻腔给予胰岛素样生长因子能减少模型大鼠脑梗死灶体积,上调Bcl-2蛋白表达,抑制细胞凋亡,起到脑保护作用。     

银杏内酯对大鼠局灶脑缺血再灌注后神经功能缺失评分、脑梗死体积及皮质神经元凋亡的影响

目的:观察银杏内酯对大鼠局灶脑缺血再灌注后神经功能缺失评分、脑梗死体积、皮质神经元凋亡的影响及其银杏内酯的脑保护作用。方法:实验于2004-01/09在福建医科大学解剖学研究所完成。将月龄3个月雄性SD大鼠96只随机分为实验组和对照组,采用改良线栓法制作大脑中动脉闭塞局灶缺血模型。实验组在缺血即刻腹腔注射银杏内酯20mg/kg,对照组腹腔注射等量的生理盐水。两组又随机分为再灌注6,24和48h组,每组16只,运用Zea-Longa法进行神经功能缺失评分。在再灌注6,24,48h时间点每组随机取8只采用2,3,5-三苯四氮唑染色法观察梗死灶范围,并计算梗死灶体积占半球体积的百分率。另每组8只大鼠应用原位细胞凋亡检测法计数神经元凋亡数目。结果:实验过程中有4只大鼠因未出现神经功能缺损体征予以剔除,补充4只造模成功大鼠,进入结果分析大鼠保持为96只。①再灌注6,24h实验组神经功能缺损评分明显低于对照组(1.69±0.6,1.25±0.45,2.56±0.51,2.06±0.77,U=37,41,P<0.001),再灌注48h实验组评分与对照组基本一致(0.62±0.50,0.69±0.48,U=120,P=0.714)。②再灌注6,24,48h实验组脑梗死体积占半球体积的百分率明显低于对照组犤(12.27±0.55)%,(15.28±0.45)%,(16.30±0.36)%,(19.06±0.80)%,(24.19±0.57)%,(29.27±1.09)%     

亚低温对大鼠脑缺血再灌注损伤后神经细胞凋亡和Caspase-3活性的影响

目的：探讨亚低温对大鼠脑缺血再灌注损伤后神经细胞凋亡和Caspase—3活性的影响。方法：采用大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型，大脑中动脉阻塞2h，再灌注损伤12h，用TUNEL法和荧光四肽底物(AC—DEVD-AMC)法分别检测假手术组、对照组和亚低温组的凋亡细胞百分率和Caspase—3活性水平。结果：与对照组比较，亚低温组和假手术组的凋亡细胞百分率和Caspase活性水平显著降低。结论：Caspase—3活性明显降低可能是亚低温处理大鼠脑缺血再灌注损伤后凋亡细胞百分率显著下降的分子机制之一。     

rt-PA联合亚低温治疗对缺血性脑卒中出血转化的干预研究

目的观察缺血3h时间窗内和超过时间窗采用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)和rt-PA联合亚低温对脑缺血再灌注后出血转化干预的效果。方法利用线栓法制作SD大鼠大脑中动脉闭塞3h和4h再灌注模型,将大鼠随机分为生理盐水对照组、rt-PA组、rt-PA+亚低温组,并设立伪手术组对照。rt-PA+亚低温组缺血再灌注后给予3h亚低温干预。缺血再灌注24h后处死动物,测定出血量。结果闭塞3h模型大鼠中,rt-PA组与生理盐水对照组、rt-PA组与rt-PA+亚低温组比较,出血量增加(P<0.05);闭塞4h模型大鼠中,rt-PA组与生理盐水组、rt-PA组与rt-PA+亚低温组比较,出血量增加(P<0.05);闭塞4hrt-PA组大鼠与闭塞3hrt-PA组大鼠比较,出血量增加(P<0.05)。结论rt-PA可以使血管再通后的出血转化量增加;时间窗外使用rt-PA较时间窗内使用rt-PA出血转化量增加;溶栓时联合亚低温治疗可减轻rt-PA出血转化的副作用,延长溶栓治疗时间窗。     

小鼠局灶性缺血再灌注模型的插线法试验

背景国外小鼠局灶性脑缺血模型技术已经成熟,由于条件限制国内现多以大鼠制作脑缺血模型.目的建立小鼠局灶性脑缺血再灌注模型,以适应在基因水平进行脑缺血和再灌注损伤分子机制的研究.设计随机对照实验.单位承德医学院基础医学研究所.材料实验于2002-09/2003-05在承德医学院基础研究所完成.选择18只昆明小鼠2～3月龄,体质量20～25 g,雌雄兼用.分为假手术组、缺血3 h再灌18 h和24 h组,每组6只.干预通过神经病学评分,红四氮唑染色及病理形态学的观察,对造模的可靠性进行评价.选用尼龙钓丝(Ф0.128 mm)经过液体石蜡浸泡后,从颈外动脉向颈内动脉插入,阻断小鼠右侧大脑中动脉3 h后,拔出线栓再灌注18 h和24 h.主要观察指标小鼠脑梗死体积及神经学评分.结果实验共18只小鼠均进入结果分析.①假手术组未出现神经缺损症状.②手术组小鼠神经症状表现为提尾悬空时头向左歪,左前肢内收、肩内旋,左前肢肌张力降低,不能完全伸直,自主活动时,以左后腿为圆心向左旋转,左前肢压在腹下与右前肢交叉成剪刀状,左侧肢体瘫痪更为明显,尤其是前肢,神经症状随再灌注时间延长而加重.③红四氮唑染色可清晰地显示出脑梗死范围,缺血3 h再灌18 h梗死体积为(13±2.3)mm3,缺血3 h再灌注24 h梗死体积为(16±4.5)mm3,并相对稳定,光学显微镜下可见脑缺血后的病理改变.阻断3 h再灌18,24 h后病理损伤性改变随时间延长加重.结论插线法制作小鼠脑缺血再灌注模型无需开颅,创伤小,缺血的部位较恒定、可以准确控制缺血和再灌注时间,此模型可做为观察脑血管疾病的病理生理改变、预后及药物治疗作用的理想实验动物模型.     

参附注射液对大鼠短暂性局灶性脑缺血损伤的保护作用

目的探讨参附注射液对脑缺血性损伤的保护作用及量效关系。方法40只雄性SD大鼠,随机分为4组,对照组（n=10）,即缺血再灌注组,在缺血前30分钟经腹腔注射生理盐水20ml/kg;各保护组（Cen5,Cen10,Cen20,各组n=10）在缺血前30分钟经腹腔注射参附注射液(剂量分别为5、10、20ml/kg)及生理盐水(剂量分别为15、10、0ml/kg)。采用右侧颈内动脉丝线栓塞致大脑中动脉阻闭120分钟,术后观察1、3、6、12、16和24小时神经行为学变化并评分,24小时时处死动物,取大脑行TTC染色以测量脑梗死容积。结果24小时神经功能评分,各保护组为Cen5〔(0.6±0.5)分,P<0.05〕,Cen10〔(0.8±0.9）分,P<0.05〕,Cen20〔(0.7±0.4)分,P<0.05〕,均明显低于对照组〔(1.8±1.0)分〕;24小时梗死容积各保护组为Cen5〔(58.7±21.4)mm     

亚低温在大鼠脑缺血再灌注中的脑保护作用

目的 探讨亚低温在脑缺血再灌注损伤中的保护作用。方法 采用大鼠大脑中动脉线栓闭塞／再通法建立大鼠局灶性缺血-再灌注模型，常温组和亚低温组分别于脑缺血3h再灌注6h、12h、24h、48h、72h后断头取脑，假手术组则于再灌注24h断头取脑，测定MPO的活性和免疫组化法观察ICAM—1、Mac-1的表达。同时常温组和亚低温组在再灌注24h进行神经功能评分和脑梗死体积的比较。结果 （1）脑缺血再灌注6h后，脑缺血灶ICAM-1和Mac-1表达逐渐出现增高趋势，脑组织MPO活性也逐步增高，再灌注48h达高峰，它们与假手术组比较差异有统计学意义（P〈0．05，P〈0．01）。（2）缺血早期进行亚低温干预，能明显抑制ICAM-1、Mac—1的表达和MPO活性（P〈0．05，P〈0．01）。（3）亚低温可以改善大鼠脑缺血再灌注后的神经功能障碍，减少脑梗死体积（P〈0．01）。结论 脑缺血再灌注后炎症反应是造成脑损伤的重要因素之一；亚低温干预能明显抑制再灌注后脑组织炎症反应，起到神经保护作用，这可能是亚低温在脑缺血再灌注损伤中的重要保护机制之一。     

可溶性环氧化物水解酶抑制剂TPPU对大鼠局灶脑缺血后血脑屏障的保护作用

目的:研究可溶性表氧化物水解酶抑制剂(sEHi)TPPU对脑缺血/再灌注损伤所致血脑屏障(BBB)破坏的作用。方法:线栓法建立大鼠大脑中动脉缺血(MCAO)模型;45只大鼠随机分为3组,假手术组、模型组(制作MCAO模型)、TPPU组(于MCAO术前24 h、缺血再灌注后0、24及48 h经大鼠尾静脉注射TPPU),各15只。Garcia评分法评估神经功能缺损及恢复情况;TTC法检测大鼠脑梗死体积;干湿重法评估脑水肿程度;伊文氏蓝(EB)法检测BBB通透性;免疫荧光染色、western blot等方法检测BBB相关蛋白含量的变化。结果:与模型组比较,TPPU能够改善大鼠脑梗死后神经功能缺损症状(P0.01),减小脑皮质梗死体积,减少EB向脑组织渗漏,减轻血管性脑水肿,减轻MCAO后BBB紧密连接蛋白的丢失(均P0.05)。结论:TPPU能够保护MCAO大鼠BBB完整性,减轻脑水肿,减小脑梗死体积,减轻神经功能缺损症状。     

巴曲酶治疗糖尿病大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的实验研究

目的观察巴曲酶对糖尿病大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的影响及探讨巴曲酶是否对溶栓并发脑出血有保护作用及可能作用机制。方法腹腔注射链脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型 ,血管内细丝栓堵大脑中动脉 (MCA) 2h后拔除线栓制作局灶脑缺血再灌注损伤模型 ,分别用巴曲酶、尿激酶以及两者联合治疗 ,同量注射生理盐水作为对照 ,观察MCA缺血再灌注后 2 4h、48h各组大鼠脑梗死灶体积 ,脑出血发生及 2— 48h基质金属蛋白酶 (MMP) 2、MMP 9的变化。结果各治疗组梗死灶体积及体积百分比比生理盐水组显著减小 ,各治疗组间无显著性差异 ;尿激酶组有 5例发生脑出血 ,巴曲酶组无脑出血 ,联合应用巴曲酶与尿激酶组脑出血发生少于尿激酶组 ,但无显著性 ;巴曲酶组和联合应用巴曲酶与尿激酶组梗死灶周边MMP 2、MMP 9蛋白表达显著低于生理盐水组和尿激酶组。结论巴曲酶溶栓可使糖尿病大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤梗死灶体积减小 ,减轻缺血再灌注损伤程度 ,无脑出血并发症 ,这一作用可能与巴曲酶抑制MMP 2和MMP 9的活化有关。     

亚低温对局灶性脑缺血大鼠血管新生的影响

目的探讨亚低温对局灶性脑缺血大鼠血管新生的影响。方法采用改良的线栓法制作大鼠永久性大脑中动脉闭塞模型，将造模成功的大鼠分为常温组和亚低温组。造模后14d通过股静脉注射异硫氰酸荧光素右旋糖酐（FITC-dextran）标记微血管，结合共聚焦显微镜和3DDoctor3．5版软件分析梗死灶周围区微血管的直径、面积及血管分支数目，并采用TTC染色观察脑梗死灶体积的变化。结果脑梗死后14d，梗死侧微血管直径明显小于对侧，但是血管分支数目及面积较对侧增加，且亚低温组梗死侧微血管直径、面积及分支数目明显大于常温组梗死侧；亚低温组梗死体积也明显小于常温组，差异均具有统计学意义（P〈0.05）。结论亚低温治疗能减小脑梗死灶体积并促进脑梗死后血管新生：     

高压氧对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤小胶质细胞和基质金属蛋白酶的影响

目的：探讨高压氧(HBO)对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤脑梗死体积的影响及其可能作用机制。方法：应用血管内细丝栓堵大脑中动脉(MCA)制作局灶脑缺血再灌注大鼠模型，用HBO(2.0ATA)治疗后，观察MCA缺血2h再灌注损伤6h、24h、48h、72h、120h和10d各组大鼠脑梗死灶体积百分比、小胶质细胞和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)蛋白的变化。结果：HBO组与缺血组相比72h～120h梗死灶体积百分比减小，缺血24-48h小胶质细胞减少，缺血48h和120h MMP-9蛋白表达减少。结论：HBO能减小脑缺血梗死灶体积，其作用可能与HBO抑制小胶质细胞活化及下调MMP-9蛋白表达有关。