2—烷硫基苯并咪唑的合成及其抗寄生虫活性

在5(6)-取代苯并咪唑的2位引入烷硫基,合成了40个化合物。化合物21、3a和39对棘球蚴的抑囊率分别为40％、64％和72％。     

抗棘球蚴药物研究:3-取代苯基-5-取代-1,2,4-噁二唑的合成

合成了3-取代苯基-5-取代-1,2,4-(口恶)二唑类化合物50个,经感染棘球蚴的小鼠初筛,部分化合物对棘球蚴有不同程度的作用,化合物13、28和30对棘球蚴的囊重抑制率分别为70、75.6和71.6%,其中化合物13对棘球蚴的生发层有损害作用。     

5-氯(氟)-2,4-二氨基-6-(取代苄基氨基)喹唑啉衍生物的合成及其生物活性

根据氨基喹唑啉类化合物抑制叶酸代谢的机理及其构效关系,设计合成了以下三类喹唑啉化合物:Ⅰ,5-氯(氟)-2,4-二氨基-6-(取代苄基氨基)喹唑啉;Ⅱ,5-氯(氟)-2,4-二氨基-6-(N-甲酰-N-取代苄基氨基)-喹唑啉;Ⅲ,5-氯-2,4-二氨基-6-(N-亚硝基-N-取代苄基)氨基喹唑啉。所合成的18个化合物均为未知物,经元素和光谱分析确证其结构。化合物Ⅰ_(1～8)的合成采用5-氯(氟)-2,4, 6-三氨基喹唑啉(8,14)与取代苯甲醛缩合、还原而得,Ⅰ经甲酰化或亚硝化分别得到Ⅱ_(1～6)和Ⅲ_(1～4)。8的合成是将间氯苯胺与三氯乙醛、盐酸羟胺反应,得到的1-(α-肟基乙酰)3-氯苯胺(2)经环合后分除异构体得4-氯靛红(3a),3a经肟化、开环得到2-氨基-6-氯苄腈(5),5再与氰胺环合、硝化、还原即得8。14的合成尚未见报道。我们将5重氮化、氯化,再氟化制得2,6-二氟苄腈(10),10经氨化、环合得     

抗疟新药的研究5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-取代氨基喹啉的合成

根据5-(对-氟苯氧基)-6-甲氧基-8-(4-氨基-1-甲基-丁氨基)喹啉(Ⅰ₁)(表1)对猴疟原虫(Plasmodium cynomolgi)的作用略优于伯喹而毒性较低的报道,合成了化合物Ⅰ₁(代号M7844),同时还合成了衍生物5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-(4-取代氨基-1-甲基丁氨基)喹啉(Ⅰ_3～17)(表1)以及其同分异构体5-取代苯氧基6-甲氧基-8-(5-取代氨基戊氨基)喹啉(Ⅱ_13～28)(表2)。药理研究证明化合物Ⅰ_1～7、Ⅰ₁₆及Ⅱ₁₈等对鼠疟P.yoelii均有不同程度的作用。化合物Ⅰ₁(M7844)的毒性甚低,对小鼠的毒性比磷酸伯喹低20余倍,对家兔的溶血反应也明显低干伯喹。但在相同剂量下,对猴疟P.cynomolgi的作用不及伯喹。对鼠疟红前期的作用比伯喹低4～5倍。     

丝虫病化学治疗的研究——Ⅱ.5-硝基咪唑类衍生物的合成

丝虫病临床用药目前仍以海群生为主,对微丝蚴效果显著,对成虫作用不明显,无根治疗效。根据硝基咪唑类衍生物具有抗蠕虫作用,故合成了具有下列通式Ⅰ的硝基咪唑类衍生物41个,由中国医学科学院寄生虫病研究所筛选。初步药理实验结果发现其中有9个化合物在感染棉鼠丝虫的棉鼠体内有明显的抗虫活性。其中以2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇(Ⅱ_1;即是灭滴灵)及2-甲基-5-硝基咪唑-1-氯乙烷(Ⅰ_2)两个化合物对成虫有较强的杀灭作用(详见表1)。     

双-(2,4-二氨基喹唑啉-6-取代氨基)烷烃或芳烷烃衍生物的合成及其生物活性

本文根据二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂与酶的结合方式,以及可能产生双重抑制作用和长效作用的原理,设计合成了以下三类化合物:Ⅰ、双 -(2,4-二氨基喹唑啉-6-取代氨甲基)芳烃;Ⅱ、1,4-双〔ω-2,4-二氨基喹唑琳-6-取代氨基烷基〕哌嗪;Ⅲ、双-〔4-(2,4-二氨基喹唑啉-6)哌嗪-1〕烷烃或芳烷烃。所合成的29个目的物中,有28个未知化合物,经元素分析、光谱分析确证其结构。化合物I_(1～5)的合成,采用前此未见报道的2,4,6-三氨基喹唑琳与α,α′-二卤代甲基     

O,O′-二烷基-O″-(5-取代-3-苯并噻吩乙腈肟)磷酸酯及硫代磷酸酯的合成

合成了18个O,O′-二烷基-O″-(5-取代-3-苯并噻吩乙腈肟)磷酸酯及硫代磷酸酯类化合物(Ⅰ_(1～18))。初步杀螺试验结果表明,其中5个化合物,即Ⅰ_(2,3,7,11,12)有明显的杀螺增效作用。     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅩⅢ.若干[双-(β-卤乙基)-氨基]-吲■-2-羧酸及其乙酯的合成

由5(及7)-[双-(β-羥乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ_(a,b))合成了5(及7)-[双-(β-氯乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_a和Ⅱ_b)、5(及7)-[双-(β-溴乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_c和Ⅱ_d)以及5(及7)-[双-(β-碘乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_e和Ⅱ_f)。再經水解制得其相应的羧酸(I_(a-f))。此外又合成了5(及7)-乙氧羰氨基-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(IX_(a,b))和5-乙氧基-7-[双-(β-氯乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ)。化合物I_a,I_b,I_c,Ⅱ_a,Ⅱ_b,Ⅱ_c,Ⅱ_e和Ⅱ_f对組織培养Hela細胞有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_a,Ⅰ_b,Ⅱ_a和Ⅱ_b口服时对小鼠肉瘤180有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_e,Ⅰ_f和Ⅻ对肉瘤180具有中度的抑制作用。     

疟疾防治药物的研究——Ⅹ.2,4-二氨基-6-N~1,N~2-二取代肼基-喹唑啉类衍生物的合成及其抗疟作用

本文报道了2,4-二氨基-6-N~1,N~2-二取代肼基-喹唑啉类衍生物的合成及其抗疟活性的研究。这类化合物的合成是以2,4-二氨基6-取代苄基氨基-喹唑啉为原料经亚硝化、还原成为2,4-二氨基6-(N~1-取代苄基)—肼基喹唑啉,再与相应的醛缩合而成。此类化合物经伯氏鼠疟原虫抑制性治疗初筛表明有少数具有一定的效果。有11个化合物经约氏鼠疟原虫—斯氏按蚊系统病因性初筛有效。其中化合物Ⅱ_(1,7,8,11,16)和Ⅲ_1口服2.5mg/kg,连续3天,可使受试小鼠全部得到保护。     

合成药物

184.新的高效驱虫剂甲基5(6)-取代-2-苯并咪唑氨基甲酸脂过去曾报道甲苯咪唑(Mebendazole,I)具有驱除钩虫、蛔虫、蛲血、鞭虫、绦虫等效力,并有抑制虫卵发育作用,其有效基团为2-苯并咪唑氨基甲酸甲脂,而苯羰基则有利于提高该化合物的疗效。1974年又报道了对感染寄生线虫以及钩虫、蛔虫、鞭虫等具有高     

2,4-二氨基-5-取代苯胺基嘧啶类化合物的合成及抗菌活性

在嘧啶类化合物中,以2,4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用较强。甲氧苄胺嘧啶(TMP)已作为磺胺类药物及某些抗生素的抗菌增效剂广泛用于临床。为了寻找抑酶活性或对细菌选择性抑制作用比TMP更强的化合物,对2,4-二氨基-5-取代苄基嘧啶类的苯环上取代基的改造已做了大量的工作;对这类化合物抑酶活性的构效关系也进行了较多的研究。但对这类化合物中嘧啶环与苯环间的桥键次甲基的改造则报道不多。为了     

疟疾防治药物的研究——Ⅹ.2,4-二氨基-6-N1,N2-二取代肼基-喹唑啉类衍生物的合成及其抗疟作用

本文报道了2,4-二氨基-6-N¹,N²-二取代肼基-喹唑啉类衍生物的合成及其抗疟活性的研究。这类化合物的合成是以2,4-二氨基6-取代苄基氨基-喹唑啉为原料经亚硝化、还原成为2,4-二氨基6-(N¹-取代苄基)—肼基喹唑啉,再与相应的醛缩合而成。此类化合物经伯氏鼠疟原虫抑制性治疗初筛表明有少数具有一定的效果。有11个化合物经约氏鼠疟原虫—斯氏按蚊系统病因性初筛有效。其中化合物Ⅱ_1,7,8,11,15和Ⅲ₁口服2.5mg/kg,连续3天,可使受试小鼠全部得到保护。     

疟原虫组织期裂殖体杀灭剂的研究:2-取代苄氧基(或甲氧基)-5-取代苯氧基-伯氨喹类似物的合成

本文报道了间日疟根治药伯氮喹2位引入取代苄氧基或甲氧基,5位引入取代苯氧基的类似物的合成。其中以化合物39及45对疟原虫组织期裂殖体的作用最强,约氏疟原虫子孢子感染的小鼠喂服100mg/kg单剂,分别有80%及90%的受试小鼠未查见原虫血症。化合物45降至20mg/kg单剂时,80%的受试小鼠也未出现原虫;对小鼠的急性毒性低于伯氨喹。     

苯并咪唑类化合物的合成及辐射增敏作用

为了寻找低毒和有效的辐射增敏剂,合成了苯并咪唑类化合物2-硝基苯并咪唑-1-甲酸乙酯,2-羟基苯并咪唑-1-甲酸乙酯及1-取代2-(3’-吡啶基)-5(6)-硝基苯并咪唑类化合物,并对小鼠Ehrlich腹水癌细胞进行了辐射增敏实验,初步结果证明所试化合物有不同程度的辐射增敏效果。     

Pharmacokinetics and tissue distribution of 3-((5-(6-methylpyridin-2-yl)-4-(quinoxalin-6-yl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)benzamide; a novel ALK5 inhibitor and a potential anti-fibrosis drug

The authors investigated the pharmacokinetics and metabolism of 3-((5-(6-methylpyridin-2-yl)-4-(quinoxalin-6-yl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)benzamide (IN-1130), a novel ALK5 inhibitor, which suppresses renal and hepatic fibrosis, and also exerts anti-metastatic effects on breast cancer-bearing MMTV-cNeu mice model. Plasma half-lives of orally administered IN-1130 were 62.6 min in mice, 76.6?±?10.6 min in dogs, 156.1?±?19.3 min in rats, and 159.9?±?59.9 min in monkeys. IN-1130 showed a high apparent permeability coefficient (P_app) of (45.0?±?2.3)?×?10^?6 cm s^?1 in in vitro permeability tests in a Caco-2 cell monolayer model. The bioavailability of orally administered IN-1130 was 84.9% in dogs and 34.4% in monkeys (oral dose, 5.5 mg kg^?1), 11.4% in rats and 8.95% in mice (oral dose, 50.3 mg kg^?1), respectively. Orally given IN-1130 was readily distributed into liver, kidneys and lungs. The major metabolite of IN-1130 (M1) was detected in the systemic circulation of rat and mouse and was purified and tentatively identified as 3-((4-(3-hydroxyquinoxaline-6-yl)-5-(6-methylpyridine-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)benzamide or 3-((4-(2-hydroxyquinoxalin-6-yl)-5-(6-methylpyridine-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)benzamide. The highest levels of M1 were found in liver. The results of this study suggest that IN-1130 has the potential to serve as an effective oral anti-fibrotic drug.     

疟疾防治药物的研究——Ⅸ.2,4-二氨基-6-[N-(取代苄基)-N-(取代氨基甲基)氨基]-喹唑啉类衍生物的合成

In searching for new antimalarial agents ten new compounds of 2,4-diamino-6-[N-(substituted benzyl)-N-(substituted aminomethyl)-amino]-quinazoline have been synthesized. Preliminary screening results showed that only one (Ⅳ₆) of these compounds displayed a slight degree of antimalarial activity against plasmodium berghei in mice. The intermediate compound (Ⅰ₂) showed suppressive effect on plasmodium berghei in mice and prophylactic activity against plasmodium gallinaceum in chicken.     

抗血吸虫药1-(5-硝基-2-噻吩亚甲氨基)咪唑烷-2-酮及其类似物的合成

1-(5-硝基-2-噻吩亚甲氨基)-咪唑烷-2-酮(1)具有抗曼氏血吸虫作用。考虑其结构与硝唑咪相似,推测该化合物可能也具有抗日本血吸虫作用,故合成了该化合物及其类似物。药理筛选证明,1确有较显著的抗日本血吸虫作用。     

N-(双膦羧次甲基)-6-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-6-氧代-己酰胺的合成及其初步的骨靶向性研究

目的合成N-（双膦羧次甲基）-6（5-氟-2，4-二氧代3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基）-6-氧代-己酰胺，并进行初步体外骨靶向性实验。方法以5-氟尿嘧啶为原料，经硅烷化、缩合、氢解3步合成6-（5-氟-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基）-6-氧代-己酸（2），用二氯亚砜氯化后再与含氨基的偕二膦酸酯偶联，最后再用溴代三甲基硅烷特异性解离掉膦酸酯得到目标化合物L，并采用羟磷灰石晶体吸附实验考察目标物的骨靶向性。结果合成了目标物L，并利用^-1H—NMR、IR和MS进行了结构确证。结论体外骨靶向性实验结果显示目标物L有较好的骨靶向性。     

二氢叶酸还原酶抑制剂:5-取代苯硫基(硒基)-2,4-二氨基嘧啶类化合物的合成和抑酶活性

According to the principle of isosterism the-CH₂-group of 5-(substituted benzyl)-2, 4-diaminopyrimidine was modified by—S—and—Se—and some 5-(substituted phenyl)thio-2, 4-diaminopyrimidines and 5-(substituted phenyl)seleno-2,4-diaminopyrimidines were synthesized. Their inhibitory activities on L. casei and chicken liver dihydrofolate reductase were determined. Preliminary data showed that the inhibitory activities of these compounds were less than those of the corresponding 5-(substituted benzyl)-2, 4-diaminopyrimidines. Their selectivities are also decreased.     

铀促排药物研究——Ⅲ.2,3-二羟基-5-烷氧羰基苄基胺羧酰胺螯合剂的合成

In searching for new chelation therapy drugs against uranium intoxication, a series of N-carboxymethyl-N-(substituted carbamoylmethyl)-2, 3-dihydroxy-5-carboalkyloxybenzylamine was synthesized starting with 2, 3-dihydroxy-5-carboalkyloxybenzylamine diacetic acid. The effect on the elimination of uranium salts from animal bodies was tested. Four of them (Ⅳ_n, Ⅳ_q, Ⅳ_u and Ⅳ_v) were shown to be more effective than tiron or phosphicine in accelerating uranium excretion in rats.