肝移植后应用巴利昔单抗同时撤减激素的免疫抑制治疗方案

目的 探讨肝移植后加用巴利昔单抗的情况下采用撤减激素的免疫抑制方案的临床效果.方法 首次肝移植患者60例,术后采用他克莫司和霉酚酸酯预防排斥反应,并分别于术中和术后第4天各给予1剂巴利昔单抗,其中20例不用激素,40例仅术中开放血流前使用甲泼尼龙1次,术后不再使用激素,此60例为撤减激素组.以同期完成的、术后采用含甲泼尼龙的免疫抑制方案的60例肝移植患者为对照组.观察两组患者及移植物的存活情况以及急性排斥反应、巨细胞病毒磷蛋白(CMV pp65)阳性及术后新发糖尿病的发生情况.结果 术后随访12个月,不用激素者、单次使用激素者及对照组的患者存活率分别为95.0%、92.5%和91.7%,移植肝存活率分别为95%、90%和90%,急性排斥反应发生率分别为10.0%、12.5%及11.7%,三者间两两比较,患者存活率、移植肝存活率和急性排斥反应发生率的差异均无统计学意义.不用激素者、单次使用激素者及对照组的CMV pp65阳性率分别为15.0%、20.0%和43.3%,新发糖尿病发生率分别为5.0%、7.5%和30.0%,撤减激素组明显低于对照组(P<0.05).结论 肝移植后,在加用巴利昔单抗的情况下采用撤减激素的免疫抑制方案,并不增加排斥反应的发生率,并能降低CMV pp65阳性率和新发糖尿病发生率.     

IL-15mRNA测定在肝移植后早期急性排斥反应诊断与鉴别诊断中的应用

目的评价白细胞介素15（IL-15）mRNA测定在肝移植术后早期急性排斥反应诊断及其与感染鉴别诊断中的价值。方法共43例原位背驮式肝移植患者，术后1个月内，应用逆转录聚合酶链反应技术连续检测胆汁和血清中IL-15mRNA的表达情况，胆汁和血送细菌培养。排斥反应均经病理切片证实。结果16例发生急性排斥反应（排斥组），12例发生感染（感染组），其余15例没有发生并发症（正常组）。在急性排斥反应和感染确诊前，排斥组62．5％胆汁IL-15mRNA表达阳性，这一比例明显高于感染组的16．7％和正常组的13．3％（P〈0．叭）；当排斥反应和感染确诊时，排斥组胆汁IL-15mRNA表达阳性的患者比例上升至87．5％，感染组为25．0％；采取相应措施治疗3d后，排斥组表达阳性的患者比例下降至18．8％，感染组为25．0％。外周血IL-15mRNA表达阳性率，在急性排斥反应和感染确诊前，排斥组和感染组分别为37．5％和41．7％；诊断确立后，这一比例上升至68．8％和75．0％；治疗后两组IL-15mRNA表达阳性率迅速下降，排斥组和感染组各检测时相的外周血IL-15mRNA表达阳性率的差异均无统计学意义。结论检测胆汁中IL-15mRNA的表达不仅有利于术后早期急性排斥反应的诊断，还有助于其与感染的鉴别诊断及抗排斥治疗的疗效判断。     

巴利昔单克隆抗体在肝移植中应用的早期观察

目的观察巴利昔单克隆抗体(单抗)在肝移植早期应用的安全性和有效性。方法将2003年11月至2004年11月间首次肝移植的40例患者随机平均分为实验组和对照组。实验组患者于术中下腔静脉开放时和术后第4d各接受20mg(总剂量40mg)巴利昔单抗诱导治疗。两组的围手术期均以钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI) 霉酚酸酯(MMF) 皮质激素预防排斥反应。观察两组患者术后30d内的急性排斥反应和感染发生率以及血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TB)和直接胆红素(DB)水平。结果肝移植术后30d内,实验组和对照组的急性排斥反应发生率分别为10%(2/20)和45%(9/20),两组比较,P=0.034;感染发生率分别为40%(8/20)和45%(9/20),两组比较,P=0.749。ALT、AST、TB、DB逐步下降,且实验组下降更明显,两组在术后第7d、14d差异有显著性;而ALP逐步上升,第21d左右达峰值。结论肝移植术后早期,在常规三联免疫抑制方案基础上加用巴利昔单抗是安全的,能够减低急性排斥反应发生率,但长期疗效仍在进一步观察中。     

巴利昔单抗在骨髓移植中防治急性移植物抗宿主病和免疫功能重建中的作用

目的 探讨抗CD25单克隆抗体（巴利昔单抗）在单倍体未去除T细胞的骨髓移植中防治重度急性移植物抗宿主病（aGVHD）的作用以及对免疫重建的影响。方法 1999年2月至2004年3月，对87例白血病患者进行了HLA单倍体未去T细胞的亲缘骨髓移植，其中2000年9月以前移植的15例受者预处理没有使用巴利昔单抗（对照组），2000年11月以后的72例预处理中加用巴利昔单抗（单抗组）。用流式细胞分析仪对受者移植术后1、3、6、9、12、18、24个月的外周血淋巴细胞亚群进行动态测定，对两组的结果进行比较。结果 移植后单抗组和对照组Ⅱ～Ⅳ度aGVHD的发生率分别为12．5％和33．3％（P=0.045）；与aGVHD相关的死亡率分别为6．9％和20％，两组差异有统计学意义。单抗组中9例临床诊断为Ⅱ～Ⅳ度aGVHD的患者因激素耐药再次使用巴利昔单抗治疗，缓解6例（66．7％），部分缓解2例，无效1例。移植后两组CD4^＋ T细胞的恢复均迟缓。单抗组CD4^＋ T细胞＞200个／μ1的时间为移植后6个月，在移植后18个月绝对数恢复正常。CD3^＋、CD8^＋和CDl9^＋ B细胞在9～12个月恢复正常水平，两组淋巴细胞亚群的恢复情况差异无统计学意义。结论 使用抗CD25单克隆抗体预防和治疗受者严重的aGVHD有一定疗效；受者白血病的复发率和移植后的感染率无明显增加；对骨髓移植后淋巴细胞亚群数量的重建无明显的影响。     

抗CD8单抗与抗CD40L单抗联合应用对小鼠心脏移植后慢性排斥反应的影响

目的 探讨干预慢性迟发性超敏反应（DTH）与CD8^＋T淋巴细胞的细胞毒等效应机制对同种小鼠心脏移植后慢性排斥反应的影响。方法 建立小鼠颈部异位心脏移植模型，实验组以BALB／c小鼠为供者，C57BL／6小鼠为受者，术后0、2、6及14d腹腔注射抗CD8单克隆抗体（抗CD8单抗）200μg／d，术后0、2及4d腹腔注射抗CD40L单克隆抗体（抗CD40L单抗）250μg／d；同系移植对照组供、受者均为BALB／C小鼠，术后同期腹腔注射等量生理盐水；同种移植对照组以BALWc小鼠为供者，C57BL／6小鼠为受者，术后不使用上述单抗。观察各组移植心的存活时间及移植心组织病理学变化。结果同种移植对照组移植心的平均存活时间为7．3d；实验组与同系移植对照组移植心的存活时间均超过60d。同种移植对照组移植心呈典型急性排斥反应病理学改变；同系移植对照组移植心组织未见明显病理变化；实验组移植心呈现血管周围炎、间质纤维化和血管内膜增生等慢性排斥反应组织病理改变。结论 清除CD8^＋T淋巴细胞和阻断CD40／CD40L通路的处理方案虽可预防急性排斥反应，显著延长移植心的存活时间，但并不能阻止慢性排斥反应的发生。     

输注外源性白细胞介素13延长同种肝移植大鼠的存活时间

目的 探讨外源性重组白细胞介素13(rIL-13)抑制同种肝移植大鼠的排斥反应和延长大鼠存活时间的作用及其机制.方法 以Lewis大鼠为供鼠,BN大鼠为受鼠,采用重建肝动脉的大鼠肝移植方法建立同种大鼠原位肝移植模型.采用随机数字表法将受鼠分为两组,实验组于术后第1、2、3、4和5天经尾静脉注射rIL-13 10μg/d,同期对照组注射等体积生理盐水.术后第7天,检测两组移植肝功能,测定移植肝组织病理改变、细胞因子表达及CD8+T淋巴细胞浸润等情况,并根据Banff标准计算排斥活动指数(RAI),观察术后2周的存活率.结果 与对照组相比,实验组肝功能明显改善,肝组织肿瘤坏死因子α(TNF-α)与E选择素的表达明显降低(P＜0.05),CD8+T淋巴细胞浸润明显减少(P＜0.05),术后2周存活率明显提高(P＜0.05).实验组的RAI为4.8±1.2,明显低于对照组的7.5±1.2(P＜0.05).结论 外源性重组rIL-13可减少促炎症因子TNF-α的释放和抑制E选择素的表达,减少移植物CD8+T淋巴细胞的浸润,从而减轻肝移植后急性排斥反应,延长大鼠的存活时间.     

肝移植术后迟发型急性排斥反应的发生和治疗

目的探讨肝移植术后迟发型急性排斥反应（lateacuterejection，LAR）的发生率、处理和预后。方法回顾性分析我科2004年8月至2006年8月收治的15例迟发型急性排斥反应（肝移植术6个月后发生的急性排斥反应）患者的临床资料。结果15例LAR发生在术后6．6—27个月，平均（14．7±7．5）个月。其中男14例，女1例。年龄32～66岁，平均年龄（49．5±12．7）岁。原发疾病为重症肝炎或肝功能衰竭者8例，占53．3％（8／15）；发生于血型不合移植者2例，免疫抑制治疗方案为单一普乐可复（FK506）治疗8例，单一环孢素A（CsA）治疗3例，已经停用激素13例，占86．7％。属于免疫抑制剂量不足者共10例，占66．7％。免疫抑制剂浓度正常范围者5例。按Banff分级标准排斥反应的程度为轻度者9例，中度6例，无重度排斥反应发生。治疗方法均首先加强或调整免疫抑制治疗，包括提高药物浓度、FK506／CsA转换、联合其他免疫抑制剂和激素冲击治疗，3例患者需长期口服激素。总的治愈率为80％，3例患者逐渐出现缺血型胆道病变，其中1例行再移植后死亡。结论迟发型急性排斥反应是肝移植术后常见但预后较好的并发症之一，免疫抑制不足是其发生的主要原因，及时地加强免疫抑制治疗可逆转排斥反应。     

抗γ公共链单克隆抗体诱导治疗延长小鼠移植心脏存活时间及其机理

目的 探讨以抗γ公共链(γc链)单克隆抗体特异性阻断同种反应性T淋巴细胞的信号通路对心脏移植物存活的影响,并探讨相关机制.方法 分离Balb/c小鼠和C57BL/6小鼠的脾细胞,荧光染色后进行混合培养,分别于培养时(实验Ⅰ组)和培养第3天时(实验Ⅱ组)在培养体系中加入抗γc链单克隆抗体,以单一细胞培养为阴性对照,混合细胞培养但不加抗γc链单克隆抗体为阳性对照,观察培养不同时间的细胞增殖和凋亡情况.另以刀豆蛋白刺激C57BL/6小鼠脾细胞,然后加入抗γc单克隆抗体作用14 h,进行膜联蛋白5染色,观察细胞凋亡情况.制作移植物抗宿主反应(GVHR)模型,静脉给予抗γc链单克隆抗体,观察肝脏内T淋巴细胞凋亡情况.以Balb/c小鼠为供者,C57BL/6小鼠为受者,进行颈部异位心脏移植,致敏组术前静脉输注供者脾细胞悬液;干预组术前静脉输注供者脾细胞悬液,并于心脏移植前7、5、3、1 d经尾静脉注射抗γc链单克隆抗体,观察各组术后移植心脏的存活情况.结果 混合淋巴细胞培养中,实验Ⅰ组、实验Ⅱ组及阴性对照组细胞的荧光强度未见明显减弱;培养第3天后,实验Ⅰ组、实验Ⅱ组的前G1期细胞数均较阴性、阳性对照组有所增加,其中实验Ⅰ组前G1期细胞数与阳性对照组的差异最为明显(P<0.01).经抗7c链单克隆抗体作用后,膜联蛋白5阳性细胞数增多,且为cD3阳性细胞.GVHR小鼠接受抗γc链单克隆抗体输注后,门静脉周围聚集的淋巴细胞出现凋亡.对照组和致敏组的移植心脏分别在术后(8.7±0.5)d和(4.3±0.5)d停跳,干预组的移植心脏存活时间达到(50.2±33.9)d,明显长于致敏组和对照组(P<0.01),其中1只受者的移植心脏存活时间达到114 d.结论 抗γc链单克隆抗体可以显著延长小鼠移植心脏存活时间,其机理与特异性清除供者反应性T淋巴细胞有关.     

rhIL-10在大鼠肝移植再灌注损伤和急性排斥反应中的作用

目的：我们通过大鼠原位肝移植，探讨了重组人白介素10（rhIL-10)对肝移植后再灌注损伤和急性排斥反应的影响。方法：供体ACI（RTI^a)大鼠，受体为LEW（RTI^1)大鼠，rhIL-10的注射分别为0、2、10、50μg.kg^-1.d^-1。结果：rhIL-10 10μg.kg.d^-1治疗组的平均生存时间比对照组显著延长（P＜0．01），其平均血清和组织中CINC浓度与且相比明显减少（P＜0．05），rhIL-10治疗组于再灌注后12h平均末梢血中性粒细胞总数与对照组相比明显减少（P＜0．05），10μg.kg^-1.d^-1治疗组在移植后7－10d的末梢血中性粒细胞总数与对照组相比差异有显著意义（P＜0．05），移植后第1天和第7天rhIL-10治疗组的肝损伤程度和白细胞浸润程度比对照组减轻。结论：rhIL-10抑制了肝移植后再灌注损伤和急性排斥反应时CINC的生成，延长了肝移植后生成时间。     

肝移植受者IL-10基因启动子多态性与急性排斥反应的关系

目的探讨肝移植受者白细胞介素10(IL-10)基因多态性与急性排斥反应的关系.方法应用PCR限制性片段长度多态性分析法,检测122例肝移植受者IL-10基因启动子的2个多态位点-1082和-592的各种基因型的分布,并分析它们与急性排斥反应的关系.结果IL-10-592位点,A/A,C/A,C/C等基因型间的急性排斥反应发生率分别为16.7%,19%,29%,相互比较,差异不显著(P>0.05);IL-10-1082位点,尽管G/G基因型的急性排斥反应发生率(33%)高于A/A型(18%),但差异仍不显著(P>0.05).结论IL-10基因多态性与肝移植受者术后急性排斥反应无确切关系.     

OKT3治疗移植肾难治性排斥反应

为了解ＯＫＴ３对移植肾难治性排斥反应的治疗效果，１９９３年１月至１９９６年６月，我们对４４例肾移植术后移植肾难治性排斥反应（其中加速性排斥反应７例，急性排斥反应３７例）应用ＯＫＴ３治疗。结果：６例加速性排斥反应及３１例急性排斥反应逆转，总逆转率为８４．６％。２５例对ＯＫＴ３治疗产生迅速反应，平均逆转时间为７±４天，１２例发生延迟性反应，平均逆转时间为３４±３天（Ｐ＜０．０１）。作者认为：ＯＫＴ３治疗难治性排斥反应效果显著。巨细胞病毒感染及细胞因子释放综合征是ＯＫＴ３治疗的主要副作用。患者对ＯＫＴ３治疗的延迟性反应与细胞因子释放综合征及排斥损害有关。产生低滴度抗ＯＫＴ３抗体的患者可再次接受ＯＫＴ３治疗。     

达昔单抗预防肾移植术后急性排斥反应的效果

目的　探讨达昔单抗 (Dac ,赛尼哌 )在预防肾移植术后急性排斥反应中的作用。　方法　 2 92例肾移植患者随机分为达昔单抗治疗组 (94例 )与对照组 (198)例 ,分析 2组移植肾功能、急性排斥反应发生情况以及外周血T细胞亚群的变化。　结果　术后 1、6及 12个月时达昔单抗组移植肾功能优于对照组 ,术后 12个月时 2组SCr浓度分别为 (133.2± 4 6 .8)和 (16 5 .7± 5 5 .2 ) μmol/L ,差异有统计学意义 (P <0 .0 5 )。术后 6个月时达昔单抗组急性排斥反应发生率为 2 3.4 % ,对照组为38.4 % ,差异有统计学意义 (P <0 .0 5 ) ;术后 2组CD+ 3 与CD+ 4 表达均下降 ,但差异无统计学意义 (P>0 .0 5 )。　结论　达昔单抗可以降低急性排斥反应发生率 ,改善移植肾功能 ,对T细胞亚群无明显影响。     

抗白细胞介素2受体单克隆抗体在肝移植中的应用

目的 探讨抗白细胞介素2受体单克隆抗体(抗IL—2R单克隆抗体)的不同给药时间对肝移植后排斥反应的影响。方法 将21例肝移植患者分为两组，均于手术当天及术后第4d分别应用20mg的抗IL—2R单克隆抗体，不同的是前10例患者的首次剂量于移植肝恢复血流后给予(术中组)，而后11例患者在移植术开始前2h给予(术前组)。两个组术后均同时使用环抱素A和激素。术后随访3个月。结果 经活检病理证实的急性排斥反应，术中组的发生率为5／10(50％)，术前组为3／11(27％)；术中组还有3例急性排斥反应未经病理证实，但抗排斥治疗有效，而术前组无类似病例，若综合考虑，则术前组急性排斥反应发生率(3／11)明显低于术中组(8／10，P＜0．05)。在抗IL—2R单克隆抗体应用的过程中没有发现明显的不良反应。结论 术前2h给予抗IL—2R单克隆抗体预防急性排斥反应的效果优于移植肝恢复血流后用药。     

肝移植术后耐激素冲击治疗的急性排斥反应的诊治

目的 探讨肝移植术后耐激素治疗的急性排斥反应(steroid-resistant acute rejection,SRAR)的诊疗方法.方法 中山大学附属第一医院自2004年1月至2007年12月实施596例成人肝移植中,共有96例患者发生113次急性排斥反应(acute rejection,AR),其中11例患者出现SRAR,回顾性分析以上11例患者的临床资料.结果 本组患者肝移植术后AR的发生率为16.1%(96/596),发生时间3～410 d,中位时间为17 d.11例发生SRAR的时间6～72 d,中位时间为19 d,3例患者接受OKT3治疗,8例患者接受IL-2单克隆抗体联合霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)治疗,7例患者治疗后排斥反应逆转.2例患者接受再次肝移植,与SRAR相关的死亡率为36.4%(4/11),其中1例死于急性肝功能衰竭,1例死于慢性肝功能衰竭,1例再次肝移植术后肾功能衰竭死亡,1例OKT3治疗后严重感染死亡.结论 肝移植术后SRAR虽然发生率低,但预后差,IL-2单克隆抗体和OKT3对部分患者有效.     

利妥昔单抗在肾移植后抗体介导的急性排斥反应中的应用五例

目的 观察肾移植受者发生抗体介导的急性排斥反应(AMR)时应用利妥昔单抗的安全性和有效性。方法 回顾分析2010年12月至2011年6月间5例发生AMR的肾移植受者的资料,患者采用利妥昔单抗(500 mg)进行治疗。记录患者的年龄、性别、发病时间、免疫诱导方案、免疫维持方案、移植肾功能、群体反应性抗体(PRA)水平、感染及其他并发症发生情况等,评价利妥昔单抗治疗的有效性和安全性。结果 5例治疗后移植肾功能均有不同程度的恢复,其中4例血肌酐恢复正常,1例血肌酐维持在300μmol/L左右。病理检查结果表明,治疗后移植肾C4d沉积明显减轻。随访6～12个月,1例发生巨细胞病毒血症,1例发生泌尿系统感染,无受者发生严重感染,人/肾存活率100％。结论 利妥昔单抗治疗肾移植术后AMR的效果和安全性均较好。     

达利珠单抗预防致敏受者肾移植后排斥反应的临床研究

目的　探讨用达利珠单抗诱导治疗预防致敏受者肾移植后急性排斥反应的有效性与安全性。方法　将 36例群体反应性抗体为 30 %～ 5 0 %的致敏受者随机分为舒莱组和对照组 ,各 18例 ,舒莱组患者于移植术前 2h和术后第 4d接受达利珠单抗 (2 0mg/次 )诱导治疗 ,两个组术后均以环孢素A、霉酚酸酯和皮质激素预防排斥反应。结果　舒莱组术后 3个月内的急性排斥反应发生率明显低于对照组 (P <0 .0 1) ;术后 2～ 4周内对照组平均每日皮质激素用量明显高于舒莱组 ;两个组人 /肾 1年存活率的差异无显著性 ;舒莱组术后肾功能的恢复较对照组快 ,但差异无显著性 ;舒莱组术后1周内CD2 5 淋巴细胞数明显降低 (P <0 .0 1) ;未观察到达利珠单抗的相关不良反应。结论　在合理筛选供受者的基础上 ,致敏受者肾移植前接受达利珠单抗诱导治疗可降低术后急性排斥反应的发生率 ,且较为安全。     

应用抗CD3单克隆抗体预防肾移植术后急性排斥反应的体会

目的 观察国产抗CD3单克隆抗体在预防肾移植术后急性排斥反应中的作用。方法 将60例患者随机分为3组，每组20例，3个组移植术后均给以环孢素A、硫唑嘌呤和皮质激素组成的三联免疫抑制方案；全量组加用抗CD3单克隆抗体5mg/d，半量组加用抗CD3单克隆抗体2.5mg/d，对照组不用。观察术后肾功能的恢复情况及急性排斥反应发生率。结果 术后1周使用抗CD3单克隆抗体者的血肌酐低于对照组（P＜0．05），10d后二者的差异无显著性；在术后头3个月，使用抗CD3单克隆抗体治疗组与对照组在急性排斥反应发生率方面的差异有显著性（P＜0．05）；使用抗CD单克隆抗体全量组与半量组在术后肾功能恢复及急性排斥反应发生率方面的差异无显著性。结论 术后早期预防性使用抗CD3单克隆抗体对移植肾功能的恢复和降低急性排斥反应发生率有较好的作用；给予半量的抗CD3单克隆抗体能取得与全量同样的效果，且费用较低，并发症少。     

达利珠单抗和OKT3预防肾移植术后急性排斥反应的比较

目的　比较达利珠单抗和OKT3预防肾移植术后早期急性排斥反应的效果。方法　肾移植受者在使用环孢素A(或他克莫司 )、霉酚酸酯及激素预防急性排斥反应的基础上加用达利珠单抗 (42例 )或OKT3(12 8例 ) ,观察 2个组肾移植术后 3个月内急性排斥反应发生率。结果　肾移植术后 3个月内 ,使用达利珠单抗者急性排斥反应发生率为 2 .4 % ,明显低于使用OKT3者的13.3% (P <0 .0 5 ) ,且前者无耐激素者 ,急性排斥反应的发生时间推迟 ,血肌酐恢复正常的时间也早于使用OKT3者。结论　达利珠单抗预防肾移植术后急性排斥反应的效果优于OKT3。