新型DNA甲基转移酶抑制剂

DNA甲基化对肿瘤相关基因的表达起重要的调控作用,肿瘤细胞内甲基化模式的混乱是其发生的重要原因。研究表明DNA甲基转移酶抑制剂可以显著抑制肿瘤生长,有很好的治疗效果。现常见的甲基转移酶抑制剂为氮胞苷类,但因其缺乏特异性,毒副作用大,临床应用有限。新型甲基化酶抑制剂为小分子化合物,作用机制独特,性能良好,有很好药用开发前景。     

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂研究进展

肿瘤基因的不稳定性使其更容易产生并积累DNA损伤,但同时也会导致肿瘤DNA损伤修复功能发生部分丢失,使其更依赖于尚存的DNA修复路径,充分修复放化疗所致的DNA损伤,导致放化疗抵抗。聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶[poly-（ADP-ribose）polymerase,PARP]抑制剂可以在同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency,HRD）肿瘤细胞中充分修复DNA损伤,产生协同细胞杀伤的作用。目前,多种PARP抑制剂（PARP inhibitor,PARPi）通过美国食品药品监督管理局（FDA）审批用于晚期卵巢癌患者,多项临床试验也正在评估PARPi单药或联合放化疗是否可以使更多患者获益,以及毒性是否可以耐受,研究对象也从卵巢癌扩大到乳腺癌、前列腺癌、直肠癌、肺癌、胰腺癌、腹膜肿瘤、头颈部肿瘤、脑瘤、鳞状细胞癌及肉瘤等。本文对已应用于临床的PARPi研究情况及面临的问题进行综述。      

多聚二磷酸腺苷酸核糖聚合酶抑制剂抗肿瘤研究进展

多聚二磷酸腺苷酸核糖聚合酶(PARP)在DNA修复中具有重要作用.在DNA同源修复障碍的肿瘤细胞中抑制PARP活性,可以引起基因组的不稳定乃至细胞死亡.基础研究证实PARP抑制剂能增强肿瘤细胞对化放疗的敏感性.在早期临床研究中,无论单一用药或联合化疗药物,PARP抑制剂都显示了在抗肿瘤治疗领域的潜力.     

多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂联合化疗在晚期子宫内膜癌治疗中的应用价值

目的 探讨多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂联合化疗在晚期子宫内膜癌治疗中的应用价值.方法 根据治疗方法的不同将106例晚期子宫内膜癌患者分为单纯化疗组及PARP抑制剂组,每组53例.单纯化疗组患者给予环磷酰胺+多柔比星+卡铂化疗,PARP抑制剂组患者在此基础上口服奥拉帕利.比较两组患者卡氏功能状态(KPS)评分、血清肿瘤标志物[糖类抗原125(CA125)、糖类抗原19-9(CA19-9)]、炎性因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)水平]及T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+)水平.结果 治疗后,PARP抑制剂组患者KPS评分明显高于单纯化疗组(P<0.01).治疗后,两组患者血清CA125、CA19-9、TNF-α、IL-6水平均低于本组治疗前,且PARP抑制剂组患者上述指标水平均低于单纯化疗组,差异均有统计学意义(P<0.05).治疗后,两组患者CD3+、CD4+水平均高于本组治疗前,CD8+水平均低于本组治疗前,且PARP抑制剂组患者血清CD3+、CD4+水平均高于单纯化疗组,CD8+水平低于单纯化疗组,差异均有统计学意义(P<0.05).治疗2个月后,PARP抑制剂组患者复发率及远处转移率均低于单纯化疗组,差异均有统计学意义(P<0.05).结论 PARP抑制剂联合化疗可改善晚期子宫内膜癌患者的免疫功能状态,抑制肿瘤进展,改善预后.     

DNA拓扑酶抑制剂诱导细胞凋亡的研究

目前 ,以 DNA拓扑异构酶为靶点的抗癌药已成为临床有效的抗肿瘤一线药物 ,随着此类药物越来越多地被开发 ,其作用机制的研究受到广泛关注。迄今其诱导肿瘤细胞凋亡的机制仍有探索中 ,现作一简要综述。1　 DNA拓扑异构酶主要生理功能及其抑制剂的作用机制　　　真核细胞 DNA拓扑异构酶 (Topoi-som erase Topo)主要分为 Topo 及Topo ,其生理功能主要以两种方式体现 ,一是调节控制 DNA超螺旋状态及打结或解结 DNA的环连体状态 ;二是直接参与那些需打断并重新连接 DNA分子链的细胞过程。Topo与 DNA共价结合形成断裂复合物 ,使 DNA产…     

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂联合放疗研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)作为DNA损伤的感受器广泛参与体内如DNA损伤修复等多种细胞活动,PARP抑制剂则可以通过抑制PARP的功能从而影响细胞一系列的细胞活动而成为当前研究的热点。目前多个体内外实验结果显示PARP抑制剂联合放疗可有效增强放疗疗效,本文就PARP 抑制剂的原理及其联合放疗的研究进展进行综述。     

DNA引物酶抑制剂筛选方法的建立及应用

目的：建立ＤＮＡ引物酶抑制剂的筛选方法,并应用于大量筛选,找出对ＤＮＡ引物酶有抑制作用的抗癌药物或先导化合物。方法：以小鼠艾氏腹水癌细胞破碎液为材料,过ＤＥ－５２和Ｐ－１１层析柱,提取分离ＤＮＡ引物酶,用大肠杆菌大片段ＤＮＡ多聚酶延长引物法检测ＤＮＡ引物酶的活性。并在此反应液中加入化合物检测时ＤＮＡ引物酶活性的抑制人和用,以激活的小牛胸腺ＤＮＡ为模板排除化合物对大片断ＤＮＡ多聚酶Ｉ的抑制作用。结果     

多形核白细胞聚合酶抑制剂增强Temozolomide的细胞毒作用

已知多形核白细胞(ADP-核糖)聚合酶(PADPRP)抑制剂具有增强抗癌药物效能的作用,新近鉴定出的这类抑制剂该作用可能更为明显。现首次报告新老4种PADPRP抑制剂对PADPRP活性和DNA损伤细胞反应相关的生物终点(biological end points)作用的全面性定量性对照分析结果。 实验主要测定4种PADPRP抑制剂(3AB,BZ,PD128763和NU1025)各自单独     

冬凌草甲素对哺乳动物细胞DNA损伤作用的影响

目的　探讨冬凌草甲素对哺乳动物细胞DNA损伤的抑制作用。方法　用小鼠骨髓嗜多染红细胞(PCE)微核试验和大白鼠肝原代细胞非程序DNA合成(unscheduledDNAsynthesis ,UDS)实验检测冬凌草甲素对哺乳动物细胞DNA损伤的影响。结果　冬凌草甲素可明显地抑制环磷酰胺(CP)诱导的小鼠骨髓PCE微核发生率(P <0 .0 1)及盐酸氧芥(NH2 ·HCl)诱导的小鼠肝原代细胞UDS(P<0 .0 1)。结论　冬凌草甲素具有明显的抑制哺乳动物细胞DNA损伤的作用。     

DNA甲基化转移酶及DNA甲基化转移酶抑制剂在肿瘤研究中的新视角

表观遗传改变例如DNA甲基化涉及多种癌症的发生和进展。DNA甲基化包括可逆的甲基基团添加至CpG二核苷酸中5′位胞嘧啶上。而DNA甲基化转移酶(DNA methyltransferases,DNMT)是负责甲基基团添加至CpG二核苷酸的酶,与组蛋白修饰一起,是发生于转录抑制所必须的起始事件。已经证明在多种人恶性肿瘤中DNMT的表达增高,并且通过DNMT介导的基因失活促进肿瘤进展。DNMT在衰老与凋亡过程中都起到一定作用。表观遗传改变是潜在可逆的,这刺激DNA甲基化抑制剂药理学的发展,为肿瘤的治疗提供了一个新的途径。     

哺乳动物细胞对丝裂霉素诱导的DNA链间交联的修复

目的:探讨哺乳动物细胞能否修复DNA链间交联(interstrand crosslink,ICL).方法:构建带有丝裂霉素(mitomycin C,MMC)交联的质粒pCMV-Luc/ICL,将该交联质粒转染无修复酶缺陷和有修复酶缺陷的哺乳动物细胞系,观察细胞对MMC链间交联的修复能力.结果:(1)无酶缺陷的哺乳动物细胞对DNA的修复能力很强,即使缺乏同源序列,也能有效地去除DNA链间交联;(2)修复过程需要许多酶类参与,其中与核苷酸切除修复(nucleotide excision repair,NER)相关的酶类起着关键性作用,提示NER参与MMC链间交联的修复过程;(3)序列分析表明,非同源性重组修复为易错修复(error-prone repair).结论:哺乳动物细胞能有效地修复MMC诱导的DNA链间交联,核苷酸切除修复是重要的修复途径.     

DNA拓扑异构酶与肿瘤化疗

ＤＮＡ拓扑异构酶与肿瘤化疗郑国强综述韩复生徐光炜审校北京医科大学临床肿瘤学院（北京市１０００３６）ＤＮＡＴｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅａｎｄＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ￥ＺｈｅｎｇＧｏｕ－ＱｉａｎｇＨａｎＦｕ－ｓｈｅｎｇＸｕＧｕａｎｇ－Ｗｅｉ目前...     

DNA拓扑异构酶抑制剂与抗癌作用(摘要)

自七十年代发现了一类能控制和改变DNA拓扑异构状态(三维结构)的酶,称为DNA拓扑异构酶(DNAT、opoisomerases)。按其在反应中暂时断裂一条或二条DNA链的不同,可分为Ⅰ型和Ⅱ型DNA拓扑异构酶。这类酶在DNA的复制和转录过程中起着非常重要的作用,它们控制DNA     

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在乳腺癌治疗中的临床研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂作为靶向DNA损伤的新型抗肿瘤药物,通过抑制PARP活性以及参与PARP1-DNA捕获两大机制,并凭借与乳腺癌易感基因（BRCA）突变在DNA损伤修复途径中的合成致死作用,为携带BRCA突变的乳腺癌患者提供了临床治疗的新方向。近年来,研究者们试图扩大PARP抑制剂的适用范围,并尝试使用联合治疗方案抑制药物耐药,陆续开展了多个临床试验,获得了阶段性的研究成果。本文综述了PARP抑制剂在乳腺癌治疗中的临床研究进展以及亟待解决的问题。     

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂在结直肠癌治疗中的研究进展

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一,发病率和病死率逐年上升,近年来精准靶向治疗使部分患者获益,但总体预后仍不理想。以BRCA1/2为代表的同源重组修复缺陷相关治疗是近年来的研究热点,伴随着聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤中的广泛应用及确切疗效,PARP抑制剂也逐渐应用于结直肠癌。文章...     

化疗对术前乳腺癌DNA作用的观察

目的观察术前化疗对乳腺癌原位肿瘤DNA的影响.方法应用计算机癌细胞图像DNA分析系统测定40例乳腺癌术前化疗的病例针吸涂片,术后原位肿瘤石蜡切片.结果40例经过术前化疗的标本与针吸涂片图像DNA定量测定相对照,有10例平均DNA质量下降,DI指数两组对照7例化疗后有影响,癌细胞周期中的S期下降较明显.结论化疗可以阻断癌细胞的有丝分裂,化疗能够控制乳腺癌细胞发生血行转移.     

颅内恶性肿瘤的多途径联合化疗

颅内恶性肿瘤的多途径联合化疗赵会锋，谭振美，孙印臣解放军第２５１医院神经外科（河北省张家口市０７５０００）我们于１９９２年５月～１９９３年８月对１６例颅内恶性肿瘤采用了多途径联合化疗，取得较好效果。其中男１３例，女３例；年龄２５～５０岁。６例手术，病...     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗肺癌的研究进展

表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对EGFR突变肺癌患者表现出很好的疗效,对于EGFR野生型肺癌患者化疗药物是首选,EGFR-TKI和化疗药物联合在基础研究方面表现出良好的协同作用,而在临床研究方面与其两药联合的时序有关.     

DNA拓扑异构酶抑制剂在逆转肿瘤多药耐药性中的研究进展

DNA拓扑异构酶（DNA topoisomerase,Topo）是细胞凋亡过程中关键的核内酶,Topo抑制剂通过作用于Topo抑制肿瘤的活性。然而在临床中,单独使用一种Topo抑制剂常常引发多药耐药性。研究证明,两种Topo抑制剂联合用药存在协同作用可以逆转这种多药耐药性,但这种联合与药物组配、肿瘤特点和给药顺序密切相关,本文就这种联合用药在逆转肿瘤多药耐药中的研究进展做一综述。