Studies on serum and cerebrospinal fluid levels of cephacetrile in neonates

Summary The serum half-life of cephacetrile and its penetration from the serum into the cerebrospinal fluid (CSF) was determined in 33 premature and full-term neonates. On an average the serum half-life was 3.6 hours in children with a birth weight above 1,500 g; in children with a birth weight below 1,500 g it was 5.1 hours. The penetration volume of cephacetrile into CSF was higher and the rate of penetration faster in neonates with meningeal infections than in those without. The highest CSF concentrations were reached 2–4 hours after drug application (2.6–25.8 mcg/ml in infants with bacterial meningitis and 1.8–15.2 mcg/ml in infants without).

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Serum- und Liquorspiegel von Cephacetril bei Neugeborenen

Zusammenfassung Die Serumhalbwertzeit von Cephacetril sowie die Penetration des Medikamentes aus dem Serum in den Liquor wurde bei 33 früh- und neugeborenen Kindern bestimmt. Die durchschnittliche Serumhalbwertzeit betrug bei Neugeborenen mit einem Geburtsgewicht über 1500 g 3,6 Stunden, bei Kindern mit einem Geburtsgewicht unter 1500 g 5,1 Stunden. Der Übertritt des Cephacetril von Serum in den Liquor war bei einer meningealen Entzündung stärker und erfolgte schneller als bei gesunden Meningen. Das Maximum der Cephacetril-Liquorkonzentration war 2–4 Stunden nach der Medikamentenapplikation erreicht und betrug 2,6–25,8 mcg/ml bei Neugeborenen mit bakterieller Meningitis und 1,8–15,2 mcg/ml bei Kindern ohne meningeale Infektion.

     

In vitro activity of fosfomycin against Haemophilus influenzae,Streptococcus pneumoniae and Neisseria species

Summary The minimal inhibitory concentration (MIC) and minimal bactericidal concentration (MBC) of fosfomycin were determined by an agar dilution technique for 100 strains each ofHaemophilus influenzae andStreptococcus pneumoniae, and for 40 strains ofNeisseria species andBranhamella catarrhalis. The median MIC ofH. influenzae was 0.13 mg/l (range 0.008–64 mg/l), ofS. pneumoniae 13.3 mg/l (range 8–128 mg/l), and ofNeisseria includingB. catarrhalis 27.0 mg/l (range 16–128 mg/l). The MBCs were very close to the MICs.

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In-vitro-Aktivität von Fosfomycin gegen Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae und Neisseriaspecies

Zusammenfassung Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) und minimalen bakteriziden Konzentrationen (MBK) von Fosfomycin wurden mittels einer Agardilutionstechnik für je 100 Stämme vonHaemophilus influenzae undStreptococcus pneumoniae und 40 Stämme vonNeisseria species undBranhamella catarrhalis bestimmt. Die mittlere MHK vonH. influenzae war 0,13 mg/l (Bereich 0,008–64 mg/l), vonS. pneumoniae 13,3 mg/l (Bereich 8–128 mg/l) und vonNeisseria einschließlichB. catarrhalis 27,0 mg/l (Bereich 16–128 mg/l). Die MBKs lagen sehr nahe an den MHKs.

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This paper is dedicated to Professor Walter Marget in honour of his 60th birthday.     

Treatment of childhood bacterial meningitis

Summary One hundred and eighty-seven children with identified bacterial meningitis were treated with intravenous cefotaxime: 15 patients were neonates, 79 infants, and 93 were aged from 1 to 14 years. Causative organisms were:Neisseria meningitidis in 80 cases,Streptococcus pneumoniae in 41,Haemophilus influenzae in 40, enteric gram-negative bacilli in 20 andStaphylococcus spp. in six. Enteric gram-negative bacilli included:Salmonella spp. in 14 cases,Klebsiella pneumoniae in two, andEscherichia coli, Enterobacter sakazakii andAcinobacter calcoaceticus in one each; in one case the organism was not specified. Daily dose of cefotaxime was 150 to 300 mg/kg. Concomitant treatment with an aminoglycoside was used in seven cases. One hundred and seventy-two patients (92.0%) were cured. Fever persisted for a mean of five days and meningeal signs for a mean of four days. Fifteen (8.0%) patients died: most [13] of them were admitted in coma, and two in shock. Death occurred in the first 48 h in ten cases. Sterilization of CSF was achieved in the first 72 h of treatment in 155 (90.1%) of the cured patients. Cefotaxime was well tolerated. CSF penetration of cefotaxime was evaluated in seven patients: concentrations ranged from 0.499 mg/l to 2.829 mg/l. Based on this clinical study, cefotaxime is an effective and safe drug for the treatment of childhood bacterial meningitis.

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Behandlung der bakteriellen Meningitis im Kindesalter

Zusammenfassung 187 Kinder mit bakterieller Meningitis gesicherter Atiologie wurden intravenös mit Cefotaxim behandelt. 15 der Patienten waren Neugeborene, 79 Säuglinge, und 93 waren im Alter von 1–14 Jahren. Als kausale Erreger wurden in 80 FällenNeisseria meningitidis, in 41Streptococcus pneumoniae, in 40Haemophilus influenzae, in 20 gramnegative Darmbakterien und in sechs FällenStaphylococcus spp. identifiziert. Unter den gramnegativen Darmbakterien fanden sichSalmonella spp. in 14,Klebsiella pneumoniae in zwei sowieEscherichia coli, Enterobacter sakazakii undAcinetobacter calcoaceticus in je einem Fall; in einem Fall gelang die Erregerspezifizierung nicht. Die tägliche Cefotaxim-Dosis lag zwischen 150 und 300 mg/kg. In sieben Fällen wurde eine Kombinationstherapie mit einem Aminoglykosid durchgeführt. Bei 172 Patienten trat eine Heilung ein (92,0%). Das Fieber hielt im Mittel fünf und die Meningitis-Zeichen vier Tage an. 15 Patienten verstarben, davon waren 13 im Koma und zwei im Schock eingeliefert worden. Zehn Kinder verstarben innerhalb der ersten 48 Stunden. Bei 155 (90,1%) der geheilten Patienten wurde der Liquor innerhalb der ersten 48 h nach Therapiebeginn steril. Die Verträglichkeit von Cefotaxim war gut. Bei sieben Patienten wurde die Liquorpenetration von Cefotaxim untersucht: Die Konzentrationen lagen zwischen 0,499 und 2,829 mg/l. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, daß Cefotaxim ein wirksames und sicheres Therapeutikum für die bakterielle Meningitis im Kindesalter ist.

     

Early synergistic killing activity at concentrations attainable in CSF of amoxicillin or cefotaxime and aminoglycosides against Haemophilus influenzae

Summary Rapid eradication of bacteria from the CSF is critical for the outcome ofHaemophilus influenzae meningitis in children. In 15 patients studied, the meanH. influenzae colony counts in CSF were 10⁵ CFU/ml (range: 10² to 10⁹ CFU/ml). Time-kill curves were determined for amoxicillin and cefotaxime alone and in combination with gentamicin or amikacin, against 60 clinical isolates ofH. influenzae at concentrations equivalent to those found in CSF following systemic administration. Against -lactamase-negative strains (n=44) a bactericidal effect was observed at 18 h for amoxicillin alone, at 5 h for amoxicillin plus aminoglycosides and at 2.5 h for cefotaxime with or without aminoglycosides. Against -lactamase-positive strains a bactericidal effect was observed at 18 h for cefotaxime, at 5 h for amoxicillin plus aminoglycosides and at 2.5 h for cefotaxime plus aminoglycosides. It appears that despite low concentrations of gentamicin or amikacin in the CSF, the accelerated killing ofH. influenzae provides a rationale for the initial use of the combination of cefotaxime and aminoglycosides in the initial treatment ofH. influenzae meningitis.

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Frühe synergistische bakterizide Wirkung von Amoxicillin oder Cefotaxim in Kombination mit Aminoglykosiden in im Liquor erreichbaren Konzentrationen gegen Haemophilus influenzae

Zusammenfassung Für den Verlauf derHaemophilus influenzae-Meningitis bei Kindern ist die rasche Elimination der Bakterien aus dem Liquor entscheidend. Bei 15 Patienten wurden die Koloniebildnerzahlen vonH. influenzae im Liquor bestimmt; sie betrugen im Mittel 10⁵ KBE/ml (Bereich 10² bis 10⁹ KBE/ml). Für Amoxicillin und Cefotaxim allein und in Kombination mit Gentamicin oder Amikacin wurde die bakterizide Wirkung gegen 60 klinische Isolate vonH. influenzae in ihrem zeitlichen Ablauf untersucht; dabei kamen Konzentrationen zur Anwendung, die den nach systemischer Applikation im Liquor gefundenen Spiegeln entsprechen. Amoxicillin allein zeigte gegen -Laktamase-negative Stämme (n=44) nach 18 Stunden einen bakteriziden Effekt, die Kombination von Amoxicillin und Aminoglykosiden nach 5 Stunden und Cefotaxim allein oder in Kombination mit Aminoglykosiden nach 2,5 Stunden. Gegen -Lactamase bildende Stämme wurde mit Cefotaxim allein nach 18 Stunden, mit Amoxicillin in Kombination mit Aminoglykosiden nach 5 Studen und mit Cefotaxim plus Aminoglykosiden nach 2,5 Stunden eine bakterizide Wirkung beobachtet. Obwohl Gentamicin oder Amikacin im Liquor nur niedrige Spiegel erreichen, läßt sich aus der beschleunigten Abtötung vonH. influenzae ein wohlbegründetes Therapiekonzept für die Anwendung von Cefotaxim in Kombination mit Aminoglykosiden in der Initialtherapie derH. influenzae-Meningitis ableiten.

     

Cefoperazone therapy of bacterial meningitis: A clinical trial

Summary Sixteen hospitalized patients, aged between 10 and 76 years (mean: 34.3 years), with bacterial meningitis were treated i.v. with cefoperazone at daily doses of 4.5 g to 9 g. In two cases ampicillin was given in combination with cefoperazone during the last four days and the first five days of treatment, respectively. The following organisms were isolated:Neisseria meningitidis (n=9),Haemophilus influenzae (n=3),Escherichia coli (n=2),Streptococcus pneumoniae (n=2). Fourteen patients completely recovered from infection and the pathogens were eradicated; the treatment failed in only two patients and both were cured with alternative treatment. Furthermore, in 11 patients cefoperazone serum and CSF levels were determined four times during the first week of treatment (1st, 3rd, 5th and 7th days). No important side effects were recorded.

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Cefoperazon in der Therapie der bakteriellen Meningitis

Zusammenfassung 16 stationäre Patienten mit bakterieller Meningitis im Alter von 10 bis 76 (im Mittel 34,4) Jahren wurden mit Cefoperazon i.v. in einer Dosierung von 4,5 bis 9 g täglich behandelt. Ampicillin wurde in einem Fall zusätzlich während der letzten vier Therapietage gegeben, in einem Fall in den ersten fünf Tagen. Als Erreger wurden in neun FällenNeisseria meningitidis, in drei FällenHaemophilus influenzae und in je zwei FällenEscherichia coli undStreptococcus pneumoniae identifiziert. In 14 Fällen trat vollständige Heilung ein, die Erreger wurden eliminiert. Zwei Patienten konnten nach Versagen der Ersttherapie mit einer Alternativtherapie geheilt werden. Bei 11 Patienten wurden während der ersten Therapiewoche (am 1., 3., 5. und 7. Tag) die Spiegel von Cefoperazon in Serum und Liquor bestimmt. Gravierende Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.

     

White blood cell count,erythrocyte sedimentation rate and serum C-reactive protein in meningitis: Magnitude of the response related to bacterial species

Summary White blood cell count (WBC), erythrocyte sedimentation rate (ESR) and serum C-reactive protein (CRP) were determined upon diagnosis of 61 children with bacterial meningitis in order to compare the responses evoked by different bacteria. The age of the patients and the duration of their symptoms were similar in all groups. WBC and ESR corresponded significantly with the bacterial species. The mean WBC inHaemophilus influenzae (n=44), meningococcal (n=11) and pneumococcal (n=6) infection were 14,605/µl, 19,391/µl and 23,833/µl, respectively (forH. influenzae and pneumococci p<0.001). The mean ESR varied from 58 mm/h (meningococci) to 100 mm/h (pneumococci) (p<0.025). CRP was the test least influenced by the nature of the bacteria. The characteristics of CRP suggest its superiority over WBC and ESR as a detector of bacteremic infections. WBC is unsuitable for screening of systemicH. influenzae disease.

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Leukozytenzahl, Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit und C-reaktives Protein im Serum bei Meningitis: Ausmaß der Reaktion in Beziehung zur Bakterienspezies

Zusammenfassung Die Leukozytenzahl, Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BKS) und das C-reaktive Protein (CRP) wurden bei 61 Kindern mit bakterieller Meningitis zum Zeitpunkt der Diagnose bestimmt, um die durch verschiedene Bakterien verursachten Reaktionen zu vergleichen. In allen Gruppen waren Alter der Patienten und Dauer der Symptome ähnlich. Zwischen Leukozytenzahl, BKS und den verschiedenen Bakterien-Spezies bestand eine signifikante Beziehung. Die mittleren Leukozytenzahlen bei Infektionen durchHaemophilus influenzae (n=44), Meningokokken (n=11) und Pneumokokken (n=6) betrugen 14 605/µl, 19 391/µl und 23 833/µl (H. influenzae und Pneumokokken p<0,001). Die mittlere BKS lag zwischen 58 mm/h (Meningokokken) und 100 mm/h (Pneumokokken); (p<0,025). Das CRP wurde von den untersuchten Parametern am wenigsten von der Art der Bakterien beeinflußt. Die Eigenschaften des CRP lassen annehmen, daß es für den Nachweis bakteriämischer Infektionen der Leukozytenzahl und der BKS überlegen ist. Für das Screening auf systemische Erkrankungen durchH. influenzae ist die Leukozytenzahl ungeeignet.

     

Ceforanide (BL-S 786) in the treatment of community-acquired bacterial pneumonia

Summary Ceforanide (BL-S 786) is a new long-acting parenteral cephalosporin which has the major pharmacologic advantage of requiring only twice a day dosage. We treated 28 adult patients with community-acquired bacterial pneumonia using doses of 500 or 1000 mg every 12 hours. Twenty-four of 28 infections were due toStreptococcus pneumoniae and/orHemophilus influenzae, and all pathogens were susceptible in vitro to both cephalothin and ceforanide. Patients were treated for a mean of 7.5 days, and all showed a good clinical and radiographic response with no mortality. Of the 13 patients withH. influenzae, the organism could still be recovered during therapy in 9/12 and post therapy in 3/8. One clinical superinfection (sepsis due toPseudomonas aeruginosa) occurred during therapy. Side effects with therapy included thrombocytosis (15), asymptomatic eosinophilia (5), and mild elevation of the serum transaminases (3). These studies suggest that ceforanide is a safe and effective agent for the treatment of adult patients with bacterial pneumonia due toS. pneumoniae; further experience in therapy ofH. influenzae is needed because of frequent failure of ceforanide to eradicate this organism from the sputum.

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Ceforanid (BL-S 786) in der Behandlung der nicht im Krankenhaus erworbenen bakteriellen Pneumonie

Zusammenfassung Ceforanid (BL-S 786) ist ein neues, lang wirkendes parenterales Cefalosporin, das den wesentlichen pharmakologischen Vorteil hat, daß es nur zweimal am Tag verabreicht werden muß. Wir behandelten 28 erwachsene Patienten mit nicht im Krankenhaus erworbener bakterieller Pneumonie, dabei wurden Dosen von 500 mg oder 1000 mg alle 12 Stunden gegeben. Vierundzwanzig der 28 Infektionen waren durchStreptococcus pneumoniae und/oderHaemophilus influenzae verursacht, und alle pathogenen Erreger waren in vitro empfindlich gegenüber Cefalothin und Ceforanid. Die Kranken wurden im Durchschnitt 7,5 Tage lang behandelt, alle zeigten einen guten klinischen und röntgenologischen Therapieerfolg, keiner verstarb. Von den 13 Patienten mitHaemophilus influenzae konnte der Organismus während der Therapie noch bei 9/12 und nach Abschluß der Therapie noch bei 3/8 gefunden werden. Unter der Behandlung kam es in einem Fall zu einer klinischen Superinfektion (Sepsis durchPseudomonas aeruginosa). Nebenwirkungen der Therapie umfaßten Thrombozytose (15), asymptomatische Eosinophilie (5) und leichte Erhöhung der Serum-Transaminasen (3). Die vorgelegten Untersuchungen lassen annehmen, daß Ceforanid ein sicheres und wirksames Mittel für die Behandlung erwachsener Patienten mit bakterieller Pneumonie durchS. pneumoniae ist; in der Behandlung vonH. influenzae bedarf es noch weiterer Erfahrung, da es unter Ceforanid häufig nicht gelungen ist, diesen Erreger aus dem Sputum zu beseitigen.

     

β-Lactam antibiotics in the treatment of neuroborreliosis in children: Preliminary results

Summary In vitro -lactam antibiotics like ceftriaxone and penicillin G sodium have been shown to be active againstBorrelia burgdorferi. Results of quantitative determinations of both antibiotic substances in the CSF for children are limited. Seventy-five children (median age 96 months, range 10 to 176 months) with probable or definite neuroborreliosis were treated with ceftriaxone (1×50–90 mg/kg/day) or penicillin G sodium (4×80,000–120,000 IU/kg/day) intravenously. On day 10 of therapy levels of penicillin G sodium (1, 1.5, 2, 3, 4, 5, or 6 h after i.v. administration), and ceftriaxone (1, 2, 4, 6, 12 or 24 h after i.v. administration) in serum and CSF were measured with a micro agar diffusion bioassay. Results demonstrate that after 5 h penicillin G sodium in CSF was above the minimal inhibitory concentration (MIC) but after 6 h penicillin G sodium levels were below the determination limit in 60% of the cases. All ceftriaxone results in CSF — even after 24 h — were above MIC. Penicillin G sodium serum values ranged from 46.6 to 0.1 mg/l (1 to 6 h post dose) and ceftriaxone serum values from 261 to 5 mg/l (1 to 24 h post dose). The role of penicillin G sodium and ceftriaxone and administration intervals of both antibiotics in the therapy of neuroborreliosis in children are discussed.

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-Lactam Antibiotika zur Behandlung der Neuroborreliose im Kindesalter: Vorläufige Ergebnisse

Zusammenfassung Ceftriaxon und Natrium-Penicillin G sind gegenBorrelia burgdorferi in vitro wirksam. Zur Pharmakokinetik beider Substanzen im Liquor cerebrospinalis von Kindern ist hingegen wenig bekannt. 75 Kinder im Alter von 10 bis 176 Monaten (Median 96) mit einer definitiven oder möglichen Neuroborreliose wurden intravenös mit Ceftriaxon (1×50–90 mg/kg/Tag) oder Penicillin G (4×80000–120000 I.E./kg/Tag) behandelt. Am 10. Therapietag wurden die Liquor-Spiegel von Penicillin G (1, 1.5, 2, 3, 4, 5, oder 6 Stunden nach Gabe) bzw. Ceftriaxon (1, 2, 4, 6, 12, oder 24 Stunden nach Gabe) in Serum und Liquor aus gepaarten Proben mittels einer Mikroagar Diffusions-Methode gemessen. Die Ergebnisse zeigen, daß Penicillin G 5 Stunden nach Gabe noch über der minimalen Hemmkonzentration lag, daß aber 6 Stunden nach Gabe die Konzentration des Antibiotikums in 60% der Liquorproben bereits unterhalb der Meßgrenze lag. Die Ceftriaxon Liquorspiegel lagen durchwegs über der MHK — auch noch 24 Stunden nach der letzten Gabe. Die Serumkonzentrationen von Penicillin G lagen zwischen 46,6 und 0.1 mg/l, die Serumkonzentrationen von Ceftriaxon zwischen 261 und 5 mg/l. Die vorgestellten Ergebnisse werden im Hinblick auf den Stellenwert der beiden Antibiotika in der Therapie der Neuroborreliose im Kindesalter diskutiert.

     

Cerebrospinal fluid concentrations of metronidazole,tinidazole and ornidazole in rabbits

Summary The penetration of metronidazole, tinidazole and ornidazole into the cerebrospinal fluid (CSF) of rabbits was determined using a bioassay based on the antibacterial activity of the drugs. After an intravenous dose of 50 mg, the CSF levels of each drug exceeded previously reported minimum bactericidal concentrations againstBacteroides fragilis. Low serum levels of each drug, produced by intramuscular administration of low doses, resulted in CSF/serum ratios ranging from 0.63–0.73.

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Liquorkonzentrationen von Metronidazol, Tinidazol und Ornidazol bei Kaninchen

Zusammenfassung Die Penetration von Metronidazol, Tinidazol und Ornidazol in den Liquor cerebrospinalis von Kaninchen wurde mittels eines auf der antibakteriellen Aktivität der Substanzen basierenden Bioassay bestimmt. Nach einer intravenösen Dosis von 50 mg lagen die Liquorspiegel jeder der Substanzen über den kürzlich als minimale bakterizide Konzentrationen gegenBacteroides fragilis mitgeteilten Werte. Durch intramuskuläre Applikation von kleinen Dosen erzielte niedrige Serumspiegel ergaben für jede der Substanzen Liquor/Serum Relationen zwischen 0,63–0,73.

     

Oral chloramphenicol in the therapy of haemophilus influenzae meningitis

Summary Thirty-nine children withHaemophilus influenzae type B (HITB) meningitis, who had received at least five days of oral chloramphenicol, were studied. All patients responded well to treatment. No relapses of meningitis occurred. Chloramphenicol levels in the cerebrospinal fluid (CSF) following oral administration of chloramphenicol palmitate were as high, or higher, than those following i. v. therapy with chloramphenicol succinate. In the patients studied, the route of administration of chloramphenicol had little effect on trough CSF levels.

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Chloramphenicol oral in der Behandlung der Haemophilus influenzae Meningitis

Zusammenfassung 39 Kinder mitHaemophilus influenzae Typ B (HITB) Meningitis, die wenigstens fünf Tage lang Chloramphenicol oral erhielten, wurden untersucht. Alle Patienten sprachen gut auf die Behandlung an. Meningitisrückfälle traten nicht ein. Die nach oraler Gabe von Chloramphenicolplamitat erreichten Chloramphenicolspiegel im Liquor cerebrospinalis waren ebenso hoch oder höher als die nach i. v. Therapie mit Chloramphenicolsuccinat erreichten. Bei den untersuchten Patienten hatte der Anwendungsmodus von Chloramphenicol wenig Einfluß auf die durchschnittlichen Liquorspiegel.

     

Cerebrospinal Fluid Glucose Levels and Sensorineural Hearing Loss in Bacterial Meningitis

Background: Low cerebrospinal fluid (CSF) glucose levels have been associated with sensorineural hearing loss (SNHL) in bacterial meningitis but systematic investigations are lacking.Patients and Methods: A retrospective case control study was conducted comparing CSF glucose levels in 47 cases with and 145 controls without SNHL following bacterial meningitis.Results: The mean CSF glucose level (standard deviation [SD]) was 1.3 mmol/l (1.2) in cases and 2.5 mmol/l (1.6) in controls (p < 0.001). The difference between the groups was significant for Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae but not for Neisseria meningitidis infection. It was independent of the delay of treatment if this was greater than 12 h. This delay was significantly longer in cases compared to controls.Conclusion: In bacterial meningitis other than that caused by N. meningitidis and independent of the duration of symptoms prior to diagnosis, CSF glucose levels were significantly lower in patients developing a SNHL compared to controls.     

Short course single daily ceftriaxone monotherapy for acute bacterial meningitis in children: Results of a Swiss multicenter study. Part II: Bacteriological results

Summary Thein vitro activity of ceftriaxone, ampicillin and chloramphenicol was studied at a reference laboratory against the isolates of the first 33 patients enrolled in a pediatric Swiss Multicenter Meningitis Study. The predictive value of the MIC data of 31 of the strains was further corroborated by two sets of bacterial killing curves in broth supplemented with 2 g/l of albumin. Ceftriaxone had the lowest geometric mean MIC values against all groups of isolates except for ampicillin againstStreptococcus agalactiae. The bactericidal activity of ceftriaxone and that of ampicillin, alone and in combination with chloramphenicol, was compared at six times the respective MICs and at pharmacologically readily achievable concentrations in cerebrospinal fluid. The bactericidal power of ceftriaxone at six times the MIC was as good or better than that of ampicillin alone or in combination againstNeisseria meningitidis andStreptococcus pneumoniae despite the very low drug concentrations of ceftriaxone compared to that of the competitors; and it was barely lower at six times the MIC and at 1 mg/l (a level that is readily surpassed in CSF at the 24 h trough level after a single daily dose of ceftriaxone of 100 mg/kg (neonates 50 mg/kg) than that of ampicillin and chloramphenicol at much higher concentrations againstHaemophilus influenzae type b.

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Einmal tägliche Ceftriaxon-Kurzzeittherapie der akuten bakteriellen Meningitis bei Kindern: Resultate einer Schweizerischen Multizenterstudie. Teil II: Bakteriologische Resultate

Zusammenfassung DieIn vitro-Aktivität von Ceftriaxon, Ampicillin und Chloramphenicol wurde im Rahmen einer pädiatrischen Schweizerischen Multizenter-Meningitis-Studie gegen die Erreger der ersten 33 Patienten mit akuter bakterieller Meningitis geprüft. Bei 31 Stämmen wurden die MHK-Werte — in mit 2 g/l Albumin-angereichertem Medium — zusätzlich durch je zwei Sätze Abtötungskurven ergänzt. Ceftriaxon zeigte gemessen am geometrischen Mittel die niedrigsten Hemmkonzentrationen für alle Bakterienspezies ausgenommen der von Ampicillin gegenStreptococcus agalactiae. Die bakterizide Aktivität von Ceftriaxon und Ampicilin — alleine und in Kombination mit Chloramphenicol — wurden bei je sechsfacher MHK der Isolate sowie bei im Liquorraum gut erreichbaren antibakteriellen Konzentrationen getestet. Die bakterizide Aktivität von Ceftriaxon entsprach derjenigen, von Ampicillin alleine oder in Kombination gegenNeisseria meningitidis undStreptococcus pneumoniae, oder übertraf sie, obschon die Konzentration von Ceftriaxon bei sechsfacher MHK sehr viel kleiner als die der Vergleichspräparate war. Selbst gegen die auf die Ampicillin-Chloramphenicol-Kombination äußerst empfindlichenHaemophilus influenzae Typ b erwies sich Ceftriaxon als nur geringfügig weniger aktiv als höhere Konzentrationen von besagter Kombination.

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Members of the Swiss Multicenter Meningitis Study Group: Dr.E. Martin, Zürich; Dr.S. Rampini, Zürich; Dr.P. Sigg, Zürich; Dr.A. Fanconi, Winterthur; Dr.K. Baerlocher, St. Gallen; Dr.R. Haller, Münsterlingen; Dr.D. Vischer, Chur; Dr.O. Toenz, Luzern; Dr.H. Frei, Baden; Dr.E. Gugler, Aarau; Dr.G. Stalder, Basel; Dr.M. Vest, Bruderholz; Dr.H. Suter, Biel;Dr. M. Gianinazzi, Lugano; Dr.V. D'Appuazzo, Mendrisio; Dr.C. Godard, Monthey.     

In vitro activity of cefaclor against haemophilus influenzae in comparison to cephalexin,cephradine, cefadroxil,cefatrizine and ampicillin

Summary The minimal inhibitory concentration (MIC) and minimal bactericidal concentration (MBC) of cefaclor were compared with those of cephalexin, cephradine, cefadroxil, cefatrizine, and ampicillin for 50 strains ofHaemophilus influenzae. The activity of cefaclor and cefatrizine was 8–16 times higher than that of the other cephalosporins and 1/8 that of ampicillin. Cross-resistance between ampicillin and the cephalosporins tested was observed for one strain which did not produce beta-lactamase. No cross-resistance was found for beta-lactamase-producing strains. The killing kinetics of 4 mg/l cefaclor did not differ in two ampicillin-sensitive strains and one beta-lactamase-producing strain which was slightly resistant to ampicillin. The survival rate varied from 10% to 1% after six to seven hours.

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In-vitro-Aktivität von Cefaclor gegenüber Haemophilus influenzae; Vergleich von Cephalexin Cephradin, Cefadroxil, Cefatrizin und Ampicillin

Zusammenfassung Für 50 Stämme vonHaemophilus influenzae wurden die minimale Hemmkonzentration (MHK) und minimale bakterizide Konzentration (MBK) von Cefaclor mit der von Cephalexin, Cephradin, Cefadroxil, Cefatrizin und Ampicillin verglichen. Die Aktivität von Cefaclor und Cefatrizin war 8–16 mal stärker als die der anderen Cephalosporine und betrug 1/8 der des Ampicillins. Parallelresistenz zwischen Ampicillin und den Cephalosporinen wurde bei Beta-Laktamase-bildenden Stämmen nicht beobachtet, jedoch bei einem Stamm, der keine Beta-Laktamase produzierte. Die Absterbekinetik mit 4 mg/l Cefaclor zeigte keine Unterschiede zwischen zwei ampicillinempfindlichen Stämmen und einem Beta-Laktamase-bildenden, schwach ampicillin-resistenten Stamm. Die überlebensraten nach 6–7 Std. betrugen zwischen 10 und 1 Prozent.

     

Epidemiology and antibiotic resistance of bacterial meningitis in Dapaong,northern Togo

ObjectiveTo assess the seasonality of the bacterial meningitis and the antibiotic resistance of incriminated bacteria over the last three years in the northern Togo.MethodsFrom January 2007 to January 2010, 533 cerebrospinal fluids (CSF) samples were collected from patients suspected of meningitis in the Regional Hospital of Dapaong (northern Togo). After microscopic examination, samples were cultured for bacterial identification and antibiotic susceptibility.ResultsThe study included 533 patients (306 male and 227 female) aged from 1 day to 55 years [average age (13.00±2.07) years]. Bacterial isolation and identification were attempted for 254/533 (47.65%) samples. The bacterial species identified were: Neisseria meningitidis A (N. meningitidis A) (58.27%), Neisseria meningitidis W135 (N. meningitidis W135) (7.09%), Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) (26.77%), Haemophilus influenza B (H. influenza B) (6.30%) and Enterobacteriaceae (1.57%). The results indicated that bacterial meningitis occur from November to May with a peak in February for H. influenzae and S. pneumoniae and March for Neisseriaceae. The distribution of positive CSF with regards to the age showed that subjects between 6 and 12 years followed by subjects of 0 to 5 years were most affected with respective frequencies of 67.82% and 56.52% (P<0.001). Susceptibility tests revealed that bacteria have developed resistance to several antibiotics including aminosides (resistance rate >20% for both bacterial strains), macrolides (resistance rate > 30% for H. influenzae) quinolones (resistance rate >15% for H. influenzae and N. meningitidis W135). Over three years, the prevalence of S. pneumoniae significantly increased from 8.48% to 73.33% (P<0.001), while the changes in the prevalence of H. influenzae B were not statistically significant: 4.24%, vs. 8.89%, (P = 0.233).ConclusionsOur results indicate that data in African countries differ depending on geographical location in relation to the African meningitis belt. This underlines the importance of epidemiological surveillance of bacterial meningitis.     

Comparison of the antibacterial activity of norfloxacin (MK 0366, AM 715), a new organic acid,with that of other orally absorbed chemotherapeutic agents

Summary 425 randomly selected, fresh clinical isolates were tested for susceptibility to norfloxacin and other orally absorbed agents, i. e. amoxicillin, ampicillin, carbenicillin (available commercially as the indanyl ester), cefaclor, cinoxacin, erythromycin, nalidixic acid, penicillin G, tetracycline, trimethoprim and co-trimoxazole. The results have shown norfloxacin to be the most potent agentin vitro against representative members of the familyEnterobacteriaceae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.,Neisseria gonorrhoeae andHaemophilus influenzae. Ninety percent of the isolates in these groups of bacteria were inhibited by less than 1 mg/l, 2 mg/l, 8 mg/l, 32 mg/l, 0.06 mg/l and 0.25 mg/l of norfloxacin, respectively. Although norfloxacin inhibited most streptococci andUreaplasma at a concentration of 8 mg/l or less, penicillin G proved to be the most active againstStreptococcus pygenes andStreptococcus pneumoniae; trimethoprim was the most active againstStreptococcus faecalis, and tetracycline the most active againstUreaplasma.

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Vergleich der antibakteriellen Aktivität von Norfloxacin (MK 0366, AM 715), einer neuen organischen Säure, mit derjenigen von anderen, bei oraler Applikation resorbierbaren Chemotherapeutika

Zusammenfassung 425 zufallsgemäß ausgewählte, frische klinische Isolate wurden auf ihre Empfindlichkeit gegenüber Norfloxacin und anderen nach oraler Gabe resorbierbaren Substanzen, wie Amoxicillin, Ampicillin, Carbenicillin (kommerziell als Indanylester erhältlich), Cefaclor, Cinoxacin, Erythromycin, Nalidixinsäure, Penicillin G, Tetracyclin, Trimethoprim und Co-Trimoxazol, getestet. Die Ergebnisse zeigten, daß Norfloxacinin vitro die wirksamste Substanz gegen repräsentative Mitglieder der FamilieEnterobacteriaceae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.,Neisseria gonorrhoeae undHaemophilus influenzae ist; 90% der Isolate dieser Gruppen von Bakterien wurden durch Norfloxacin in Konzentrationen von weniger als 1 mg/l; 2 mg/l; 8 mg/l; 32 mg/l; 0,06 mg/l und 0,25 mg/l gehemmt. Norfloxacin hemmte zwar die meisten Streptokokken undUreaplasma Stämme bei einer Konzentration von 8 mg/l oder weniger, doch erwies sich Penicillin G als die wirksamste Substanz gegenüberStreptococcus pyogenes undStreptococcus pneumoniae, Trimethoprim war am aktivsten gegenStreptococcus faecalis und Tetracyclin wies die stärkste Aktivität gegenUreaplasma auf.

     

Comparative study of the serum bactericidal activity of cefoperazone alone and in combination with amikacin or mezlocillin against gram-negative bacilli and staphylococcus aureus

Summary Serum bactericidal activity (SBA) was studiedin vitro after intravenous administration of cefoperazone alone or in combination with mezlocillin or amikacin to human volunteers. One hour after the infusion, cefoperazone (2 g), cefoperazone + mezlocillin (5 g) and cefoperazone + amikacin (500 mg) achieved comparable activity againstEscherichia coli andKlebsiella pneumoniae (100% of the strains being killed by a 1:8 or greater dilution). The activity of the three regimens was also similar againstPseudomonas aeruginosa (87–96% of the sera had an SBA 1:8) and somewhat less forStaphylococcus aureus (52–60% with SBA 1:8). Six and ten hours after administration, the SBAs were much lower for all regimens; a small advantage for cefoperazone + mezlocillin againstK. pneumoniae could be shown in comparison to the other regimens.

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Vergleichende Studie zur bakteriziden Aktivität im Serum von Cefoperazon allein und in Kombination mit Amikacin oder Mezlocillin gegen gramnegative Stäbchen und Staphylococcus aureus

Zusammenfassung Die bakterizide Aktivität im Serum (SBA) wurde nach intravenöser Gabe von Cefoperazon allein oder in Kombination mit Mezlocillin oder Amikacin an freiwillige Probandenin vitro bestimmt. Eine Stunde nach der Infusion erreichten Cefoperazon (2 g), Cefoperazon + Mezlocillin (5 g) und Cefoperazon + Amikacin (500 mg) eine vergleichbare Aktivität gegenEscherichia coli undKlebsiella pneumoniae (bei einer Verdünnung von 1:8 oder darüber wurden 100% der Stämme abgetötet). Die Aktivität der drei Schemata war gegenPseudomonas aeruginosa vergleichbar (87–96% der Seren hatten eine SBA 1:8), fürStaphylococcus aureus etwas geringer (52–60% hatten eine SBA 1:8). Sechs und zehn Stunden nach Applikation waren die SBA-Werte für alle Dosierungen erheblich geringer; für die Kombination Cefoperazon + Mezlocillin konnte gegenK. pneumoniae eine gegenüber den anderen Therapieschemata geringfügige Überlegenheit festgestellt werden.

     

Relationship between the bactericidal and bacteriolytic activity of cephalosporins and changes in the cell volumes of Escherichia coli cultures

Summary The bactericidal effect of cefoxitin and cefotaxime in relation to concentration and exposure time, as demonstrated by the killing curve diagrams ofEscherichia coli cultures, was compared with the degree of bacteriolysis and the cell volume increase measured by the coulter counter-channel analyser system. Human plasma ultrafiltrate was used as the growth medium. Cefoxitin has a higher bactericidal activity than cefotaxime. With increasing concentrations the bactericidal efficacy of cefoxitin increases more rapidly in the lower range of concentrations (2–10 mg/l) than in the higher range (10–40 mg/l). In contrast, the bactericidal effect of cefotaxime in the range 0.06–1.2 mg/l is virtually constant and can only be increased by high levels (10–40 mg/l). The morphometric effect of cefoxitin onE. coli cultures, as demonstrated by volume distribution curves, is characterized by intensive and rapidly appearing bacteriolysis 20 min after exposure to the antibiotic without a preceding increase in bacterial cell volume. Higher concentrations result in an earlier onset of bacteriolysis. In contrast, the application of cefotaxime reveals a massive increase in bacterial cell volume (more than five-fold) with a delayed (> 2 h) onset of bacteriolysis. High cefotaxime concentrations reduce the extent of bacterial cell volume increase, associated with an earlier and more intensive onset of bacteriolysis. With both cephalosporins, the bacterial cell alterations are particularly dependent on the exposure time. There is evidently a close correlation between bactericidal and bacteriolytic activity. This is valid both for the two cephalosporins and generally for the concentration-activity relationships.

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Beziehungen zwischen der bakteriziden und bakteriolytischen Aktivität von Cephalosporinen sowie Veränderungen des Zellvolumens von Escherichia coli-Kulturen

Zusammenfassung Der bakterizide, an Absterbekurven vonEscherichia coli-Kulturen gemessene Effekt von Cefoxitin und Cefotaxim in Abhängigkeit von der Konzentration und Einwirkzeit wurde mit dem Ausmaß der Bakteriolyse und Zellvolumenzunahme unter Verwendung des Coulter Counter-Channelanalyser-Systems verglichen. Wachstumsmedium war humanes Plasma-Ultrafiltrat. Cefoxitin besitzt eine höhere bakterizide Aktivität als Cefotaxim. Mit steigenden Konzentrationen nimmt die bakterizide Wirkung von Cefoxitin im niedrigen Konzentrationsbereich (2–10 mg/l) stärker zu als bei höheren Wirkspiegeln (10–40 mg/l). Im Gegensatz dazu ist der bakterizide Effekt von Cefotaxim im Bereich 0,06–1,2 mg/l nahezu konstant und erst durch hohe Spiegel (10–40 mg/l) zu steigern. Der anhand von Volumenverteilungskurven vonE. coli-Kulturen ermittelte morphometrische Effekt von Cefoxitin ist durch eine intensive, nach 20minütiger Antibiotikaexposition rasch einsetzende Bakteriolyse ohne vorherige Größenzunahme der Zellen gekennzeichnet. Höhere Spiegel haben einen frühzeitigeren Beginn der Lyse zur Folge. Dem gegenüber steht nach Applikation von Cefotaxim eine massive Volumenzunahme (> 5fach) der Bakterienzelle im Vordergrund mit verzögert (> 2 h) einsetzender Bakteriolyse. Durch hohe Cefotaxim-Konzentration vermindert sich die Volumenzunahme, gleichzeitig nehmen Intensität und Beginn der Lyse zu. Bei beiden Cephalosporinen hängen die Zellalterationen besonders von der Expositionszeit ab. Es besteht eine enge Korrelation zwischen bakterizider und bakteriolytischer Aktivität. Dies gilt sowohl für jedes einzelne Cephalosporin als auch allgemein für Konzentrations-Wirkungsbeziehungen.

     

Ventriculitis caused byKlebsiella pneumoniae successfully treated with pefloxacin in a neonate

Summary Pefloxacin was applied to a newborn suffering from ventriculitis caused byKlebsiella pneumoniae after failure of routine antibiotics. Treatment was successful. Blood and CSF levels were high, thus documenting good CSF penetration. In addition to this case report, a review of the literature regarding seven neonates with CNS infection treated with fluoroquinolones and from whom CSF levels were obtained, is presented. In conclusion, due to their excellent activity against gram-negative microorganisms, fluoroquinolones may be considered in the treatment of neonatal CNS infections if the pathogen is resistant to routinely used antibiotics. Only limited experience is available with fluoroquinolones in pediatric patients given their potential for cartilage toxicity in young animals.

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Ventrikulitis durchKlebsiella pneumoniae bei einem Neugeborenen. Erfolgreiche Behandlung mit Pefloxacin

Zusammenfassung Nach Versagen von Routineantibiotika wurde Pefloxacin eingesetzt, um eine durchKlebsiella pneumoniae verursachte Ventrikulitis bei einem Neugeborenen zu behandeln. Die Therapie war erfolgreich. Im Blut und im Liquor cerebrospinalis fanden sich hohe Spiegel von Pefloxacin. Die hohe Penetrationsrate von Pefloxacin in den Liquor ist damit dokumentiert. In einer Literaturübersicht werden sieben weitere Fälle von ZNS-Infektionen bei Neugeborenen dargestellt, die unter Bestimmung der Liquorspiegel mit Fluorochinolonen behandelt wurden. Fluorochinolone kommen wegen ihrer hohen Aktivität gegen gramnegative Bakterien für die Behandlung einer gegen herkömmliche Antibiotika resistenten gramnegativen ZNS-Infektion bei Neugeborenen in Frage. Die Erfahrungen mit Fluorochinolonen sind bei pädiatrischen Patienten jedoch wegen der Möglichkeit einer bei jungen Tieren beobachteten Knorpelschädigung begrenzt.

     

Bakterizidie von Enoxacin und Ciprofloxacin in K?rperflüssigkeiten

Studien über die Bakterizidie neuer Chinolone in Körperflüssigkeiten liegen zur Zeit noch kaum vor. Wir bestimmten daher die Bakterizidie-Titer von Enoxacin (en) und Ciprofloxacin (cip) gegen einen typischen Erreger von Harnwegsinfektionen(Escherichia coli) im Urin und gegen einen typischen Erreger bei Atemwegsinfektion(Streptococcus pyogenes) im Sputum, in beiden Fällen zum Zeitpunkt des Spitzen- und des Talspiegels (In vitro-Daten der Testkeime:E. coli — MHK_en=0,06 mg/l, MHK_cip=0,06 mg/l, MBK_en=0,5 mg/l, MBK_cip=0,25 mg/l;S. pyogenes — MHK_en=32 mg/l, MHK_cip=1 mg/l, MBK_en>64 mg/l, MBK_cip>64 mg/l). Entsprechend einer Randomisierungsliste erhielten zehn gesunde Probanden entweder drei Tage lang 2×400 mg Enoxacin/Tag und dann (nach einer Pause von mindestens drei Tagen) drei Tage lang 2×500 mg Ciprofloxacin/Tag oder umgekehrt. Zwei und 12 Stunden nach der letzten Gabe wurden Sputumproben gewonnen, Urin wurde 2–4 Stunden und 10–12 Stunden nach der letzten Gabe gesammelt. Die Bakterizidie-Titer gegenE. coli waren im Urin bei beiden Gyrasehemmern in jedem Fall > 1:512 (2–4 Stunden nach der letzten Gabe) und >1:64 (10–12 Stunden nach der letzten Gabe). BeiS. pyogenes fanden wir dagegen in jeder Verdünnung des Sputums bakterielles Wachstum. Diese Ergebnisse bestätigen die Skepsis gegenüber einer Chinolon-Therapie von Atemwegsinfektionen, die durch Streptokokken verursacht sind.Until present studies are lacking which investigate the bactericidal activity of new quinolones in body fluids. Therefore, we determined bactericidal titers of enoxacin (en) and ciprofloxacin (cip) against a typical pathogen in urinary tract infections(Escherichia coli) in urine and against a typical pathogen in respiratory tract infections(Streptococcus pyogenes) in sputum, in each case at the time of peak and trough levels (In vitro data of the test strains:E. coli — MIC_en=0.06 mg/l, MIC_cip=0.06 mg/l, MBC_en=0.5 mg/l, MBC_cip=0.25 mg/l;Streptococcus pyogenes — MIC_en=32 mg/l, MIC_cip=1 mg/l, MBC_en>64 mg/l, MBC_cip>64 mg/l). Following a randomization list, ten healthy volunteers took either 400 mg enoxacin b. i. d. for three days, then (after a break of at least three days) 500 mg ciprofloxacin b. i. d. for three days, or vice versa. Two and 12 hours after the final dose, samples of sputum were taken, urine was collected 2–4 h and 10–12 h after the final dose. The bactericidal titers againstE. coli in urine were >1:512 (2–4 h after the final dose) and >1:64 (10–12 h after the final dose) for both quinolones in all cases. On the other hand, as toS. pyogenes we found growth in every dilution of sputum. These results confirm the scepticism against quinolone therapy of respiratory tract infections caused by streptococci.     

Kinetic parameters of amikacin in cystic fibrosis children

Summary 35 kinetic studies have been performed, in nine CF children three to 15 years old; six kinetic studies were performed in four non-CF children, one to 12 years old. The dosage was 5 to 12.5 mg/kg, i.v. during 0.5 to 1.0 h, three to four times per day. Amikacin concentrations were measured in the plasma of all children, and in the sputum of CF-patients, by fluorescent polarization (TDX Abbott). The pharmacokinetic parameters in the plasma did not differ significantly in both groups of patients. In CF children t 1/2=0.94 h (SD=0.25 h), Vd (area)=0.257 l/kg (SD=0.06 l/kg), total body clearance=130.7 ml/min/1.73 m² (SD=32.4 ml/min/1.73 m²). In non-CF children t 1/2=0.83 h (SD=0.15 h), Vd (area)=0.265 l/kg (SD=0.04 l/kg) and clearance=155 ml/min/1.73 m² (SD=17.4 ml/min/1.73 m²). The parameters were not affected by the dosage of amikacin. The peak plasma concentrations ranged from 19 to 43.8mg/l. Amikacin peak level in the sputum of CF children never reached the average MIC (4 mg/l) ofPseudomonas aeruginosa strains isolated in these patients. Amikacin concentration in the sputum reached its highest value about 2 h after the completion of i.v. infusion and was directly related to the peak plasma concentration. According to these parameters, the best dosage regimen appeared to be 7.5 to 8 mg/kg or 225 to 240 mg/m² administered intravenously in 1.0 h, three times per day.

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Pharmakokinetik von Amikacin bei Kindern mit zystischer Fibrose

Zusammenfassung Bei neun Kindern im Alter von drei bis 15 Jahren wurden insgesamt 35 Untersuchungen zur Pharmakokinetik durchgeführt. Sechs Untersuchungen wurden bei einer Dosierung von 5 bis 12,5 mg Amikacin/kg KG i.v. bei vier Kindern im Alter von ein bis 12 Jahren vorgenommen, die nicht an zystischer Fibrose (CF) litten. Bei allen Kindern wurden die Amikacin-Konzentrationen im Plasma und bei CF-Patienten auch im Sputum mittels Fluoreszenz-Polarisation (TDX Abbott) gemessen. Bei den beiden Patientengruppen fanden sich keine signifikanten Unterschiede in den im Plasma bestimmten pharmakokinetischen Parametern. Bei CF-Kindern betrug t 1/2 0,94 h (SD=0,25 h), Vd (area)=0,257 l/kg (SD=0,06 l/kg), die Gesamtkörperclearance 130,7 ml/min/1,73 m² (SD=32,4 ml/min/1,73 m²). Bei Kindern, die nicht an zystischer Fibrose (CF) litten, t 1/2=0,83 h (SD=0,15 h), Vd (area)=0,265 l/kg (SD=0,04 l/kg) und die Clearance 155 ml/min/1,73 m² (SD=17,4 ml/min/1,73 m²). Die Parameter wurden durch die Amikacin-Dosierung nicht beeinflußt. Die Plasmakonzentrationen lagen zwischen 19 und 43,8 mg/l. Im Sputum der CF-Kinder erreichte Amikacin in keinem Fall die mittlere minimale Hemmkonzentration von 4 mg/l für die von diesen Patienten isoliertenPseudomonas aeruginosa-Stämme. Die höchsten Amikacin-Spiegel im Sputum wurden 2 h nach Beendigung der i.v. Infusion erreicht und standen in direkter Korrelation zu den Plasma-Spitzenspiegeln. Nach diesen Parametern scheint ein Dosierungsschema von 7,5 bis 8 mg/kg oder von 225 bis 240 mg/m² dreimal täglich als intravenöse Infusion über 1 h am günstigsten zu sein.