MND治疗近况

<正>运动神经元病(MotorNeuronDiease,MND)是一种病因未明的慢性进行性神经变性疾病,病变选择性地侵犯运动神经系统。一般预后不良。根据受累部位不同而分为肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)、进行性脊髓性肌萎缩(progressivespinalmuscularatrophy,PSMA)、进行性延髓麻痹(progressivebulbarpalsy,PBP)、原发性侧索硬化(primarylateralsclerosis,PLS)四种类型。病因目前尚不明确,可能与免疫、遗传、谷氨酸中毒、重金属中毒、植物毒素中毒、先期病毒感染等因素有关。近年来,其发病率呈上升趋势。我国每年新增患者约1-2万人。由于目前尚无有效方法,所以改善全身一般情况和治疗并发症成为主要治疗措施。现认为本病早期还存活具有功能的神经元,如能早期诊断和干预,一定程度上能延缓疾病的发展。以下对MND的治疗进行简要概述一、药物治疗一般采用支持疗法及神经营养药物治疗。力鲁唑(riluzole)是目前证明有效并得到各国允许应用的药物。力鲁唑为一种谷氨酸拮抗剂。在两次为期十八个月的临床试验中证明其可以延长患者平均大约3个月的生命,但不能改变患者身体功能的恶化趋势。成人每次50mg,每日2次。该药副作用包括肌萎缩、肌痉挛、转氨酶升高及血压升高等,且价格昂贵。部分患者因为经济原因或药物副作用中止了治疗。临床上还报道了很多药物包括抑制或阻止细胞破坏药(抗氧化剂、神经营养药等)、加强细胞修复药物、神经生长因子等。但是除了力鲁唑没有一种药可以明显的改善病情。静滴人类免疫球蛋白可以改善神经传导阻滞者的症状。维生素C、维生素E已被证实无效。有研究发现服用肌酸可以短时间改善试验模型小鼠的肌力。且安全性观察未见显著不良反应。有报道维生素B12的类似物一甲钴胺,对培养的神经元细胞也具有抗谷氨酸引起的细胞毒性的作用。Kaji等利用超大剂量甲钴胺(25mg/d)对肌萎缩侧索硬化患者进行双盲对照研究,观察其电生理变化,结果超大剂量组患者在第4周复合动作电位波幅明显升高。但临床症状改善持续时间不久。且下运动神经元受累突出者对药物反应明显。二、合并症处理因为无有效治疗方法,合并症治疗较为重要。临床的处理措施主要包括营养支持、经皮胃造瘘、按摩理疗、保障无菌环境等。这些措施应该在病人出现终末状态之前引入并向患者及家属讲明,以获得支持和配合。医生患者家属等各方面互相配合的综合治疗可有效的延长了患者的生命时间,提高了生存质量。     

运动神经元病的谷氨酸中毒学说

肌萎缩侧索硬化 (AmyotrophicLateralSclerosis,ALS)是选择性侵犯上下运动神经元的神经系统变性疾病 ,病因不明 ,目前尚无有效治疗。主要的发病机制假说之一为谷氨酸中毒学说。目前已经证实肌萎缩侧索硬化存在谷氨酸代谢、摄取异常 ,认为其选择性运动神经元损伤可能是通过Ca2 + -AMPA/Kanait受体介导的兴奋性中毒发生的 ,此外运动神经元保护机制异常可能也发挥了一定作用     

第十一届国际肌萎缩侧索硬化症/运动神经元病专题研讨会纪要

20 0 0年 12月 4～ 6日在丹麦的澳沪斯 (Ａｕｈｕｓ)召开了第十一届国际肌萎缩侧索硬化症 /运动神经元病 (ＡＬＳ/ＭＮＤ)专题研讨会。大会交流和分会专题交流论文 81篇 ,壁报交流10 8篇。会议主要就ＡＬＳ/ＭＮＤ诊断和生活质量的评价、病因及发病机制方面的研究进展 (ＳＯＤ1基因突变、蛋白质与神经变性病、转基因动物的研究、兴奋性氨基酸毒性作用、线粒体过氧化损害在发病中的作用等 )及多方位治疗现状和前景等进行了研讨和交流。现分述如下。一、ＡＬＳ/ＭＮＤ的临床和诊断学研究进展1 ＡＬＳ/ＭＮＤ的临床诊断 :在ＭＮＤ中以ＡＬＳ最…     

连枷臂综合征:表现为上肢无力和萎缩的良性运动神经元病

目的回顾总结3例连枷臂综合征患者的临床、电生理和骨骼肌病理改变的特点,并分析此类患者的护理策略。方法与结果3例患者均为男性,发病年龄分别为54岁、71岁和64岁,病程2～4年。主要表现为缓慢、进行性发展的双上肢肌无力和肌肉萎缩,例1和例3均于病程发展后期出现双下肢轻度无力;例2以认知功能障碍发病;例3于疾病后期出现认知功能障碍。3例神经系统检查均呈现双上肢明显肌无力,近端和远端广泛分布的肌肉萎缩,伴随肌张力下降和腱反射减退。例2和例3还同时合并下肢上运动神经元损害及认知功能障碍。对3例患者进行电生理学及病理检查显示:(1)肌电图呈静息状态下的肌纤维颤动和肌束颤动电位,胸锁乳突肌、上肢和下肢肌肉轻收缩时运动单位电位时限增宽、波幅增高或为宽大运动单位电位,重收缩时呈单纯相或混合相。例1双侧尺神经运动神经传导未发现传导阻滞现象。3例感觉和运动神经传导速度于正常值范围,诱发电位波幅有不同程度下降。(2)骨骼肌病理检查可见小角状萎缩肌纤维呈簇分布并累及Ⅰ型和Ⅱ型,伴随明显的肌纤维肥大;有肌纤维核内移现象,还原型辅酶Ⅰ四氮唑还原酶染色偶见靶样纤维,非特异性酯酶染色显示部分萎缩的肌纤维深染。结论3例患者的临床症状、体征及病变分布均符合连枷臂综合征的诊断,以双上肢的局限性损害为突出表现,同时可合并下肢的轻微损害或亚临床改变,与其他运动神经元病一样可合并认知功能障碍。由于上肢严重病残,应当注意采取相应的保护措施,避免发生意外伤害。     

干细胞移植治疗神经变性疾病

神经变性疾病为一类缓慢起病、病程呈进行性发展、预后不良的疾病，迄今尚缺乏有效的根治方法。临床常见的神经变性疾病有帕金森病（Parkinson＇s disease，PD）、肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、亨廷顿舞蹈病（Huntington＇s disease，HD）和阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD）等。这些疾病虽病因各异但在病理上均有中枢神经不同部位及不同程度的神经元脱失和功能异常。替代丢失的神经元，使之功能恢复，是治疗这类疾病的新思路。干细胞是一类未分化的多潜能细胞，近年来的研究发现体外培养的干细胞不仅可以增殖、分化，而且还可以发生“转分化”（transdifferentiation），也即一种组织来源的细胞可以分化为其他不相关的组织细胞类型。例如造血干细胞（hematopoietic stem cell）、间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）等在一定的体外条件下可以向成熟神经细胞分化。[第一段]     

建立中国运动神经元病医疗规范和持续质量改进体系

运动神经元病（motor neuron disease,MND）是一组神经变性疾病,肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）是其主要类型。目前ALS/MND缺乏特效诊疗手段,患者预后差。ALS/MND虽然较罕见,但目前我国该系列疾病住院患者有快速增长趋势,结合我国实际情况,存在ALS/MND临床医疗质量控制的迫切需求。国家神经系统疾病医疗质量控制中心于2022年设立了MND质控专病组,启动了ALS/MND临床医疗质量控制体系建设。以“建立中国运动神经元病医疗规范、持续质量改进体系”为核心理念,MND专病组通过系统调研,利用德尔菲法制定了ALS医疗质量控制指标,从统一诊断标准、形成疾病全面管理概念、规范治疗方案等方面系统完善ALS的住院医疗质量控制。除制订指标外,专病组还进行了推进临床诊疗核心数据元、MND质量控制信息平台建设以及通过全国同质化教学系列活动保证临床实践一致性等工作。质量控制的方案应是动态的,专病组将结合实际,确保质量控制方案在实际应用中的有效性和可行性。未来,该体系的不断发展和完善将为ALS/MND的临床医疗工作提供科学规范的质...     

SYNE1基因点突变相关的运动神经元病一例

<正>1 病例报告患者女,46岁。因“进行性肢体无力1年余,言语不清6个月,加重2个月”于2020-3-17入院。1年前无明显诱因出现右上肢乏力,伴右肩胛及上臂间断不自主肌肉跳动,夜间明显,无言语含混、饮水呛咳、吞咽困难等,患者未予重视及治疗。随病程进展,患者常感双侧肩部疼痛,右上肢无力呈进行性加重,逐渐进展至右下肢无力,行走存在拖曳感,累及部位出现间断不自主肌肉跳动。曾于9个月前就诊外院,考虑为“颈椎间盘突出”,     

Ifenprodil对肌萎缩侧索硬化离体模型中运动神经元的保护作用

目的 探讨Ifenprodil对苏-羟天冬氨酸(THA)诱导的肌萎缩侧索硬化(ALS)离体模型中运动神经元的保护作用.方法 在离体培养的脑组织片中加入THA造成慢性谷氨酸损伤,模拟肌萎缩侧索硬化的特征性病理改变.将脑片分为6组:(1)对照组,不添加THA; (2)THA损伤组,细胞换液时加入100 μmol/L THA,持续1周;(3)不同剂量Ifenprodil组(分别在THA损伤基础上添加0.1、1、10、100 μmol/L Ifenprodil);每组6个培养皿.Ifenprodil 于THA损伤前2h加入到各组脑片中.根据PI染色的荧光亮度测定Ifenprodil保护作用的最佳浓度.在损伤的不同时间点用丙二醛(MDA)试剂盒测定培养体系中MDA的含量,Western blotting测定运动皮层中半胱氨酸天冬氨酸酶-3(caspase-3)蛋白表达量.结果 PI染色显示10 μmol/L Ifenprodil对运动神经元有明显保护作用.THA损伤后,培养体系中MDA含量明显增加,运动皮层中caspase-3活化亚基(相对分子量为17 000)表达量增高,与其他组别比较差异有统计学意义(P＜0.05).10μmol/L Ifenprodil能有效阻止MDA和活化caspase-3的增加.结论 Ifenprodil能够通过减轻运动神经元的氧化应激反应,抑制caspase-3活化,进而有效保护ALS离体模型中运动神经元的损伤.     

头孢曲松对大鼠运动神经元的保护作用

目的:研究β内酰胺类抗生素-头孢曲松对THA诱导的运动神经元损伤的保护作用。方法:选用生后7天的SD大鼠,在无菌的条件下断头取脊髓腰膨大部分,切成薄片进行体外培养,对照组加入正常培养基;模型组给予谷氨酸转运体抑制剂-THA进行干预;头孢曲松组于培养液中同时加入THA和头孢曲松。培养4周后,应用免疫组织化学方法显示运动神经元,计算其数量变化。结果:THA能够诱导运动神经元死亡,头孢曲松提高运动神经元的存活。结论:头孢曲松对THA诱导的运动神经元损伤具有保护作用,β内酰胺类抗生素有望成为ALS治疗的新切入点。     

肌萎缩侧索硬化症的干细胞治疗研究进展

干细胞替代治疗可能是一种能彻底治愈肌萎缩侧索硬化症的方法。体外培养的胚胎干细胞和神经干细胞能分化为具有电生理活性并能支配肌管的运动神经元。在运动神经元缺失的成年大鼠脊髓内,移植的神经干细胞能分化为运动神经元,并能支配骨骼肌及部分恢复实验动物的运动功能。另一些研究表明,干细胞可通过释放神经营养因子及重建运动神经元微环境等机制,保护濒死的运动神经元,从而延缓疾病进展。在目前看来,这种干细胞保护治疗更具实际意义。     

原发性侧索硬化2例报道及相关文献复习

目的 探讨原发性侧索硬化(PLS)的临床诊断、与经典的肌萎缩侧索硬化的关系、神经电生理特点、影像学特点及鉴别诊断.方法 分析我科收治的2例PLS患者的临床资料,并复习相关文献.结果 PLS是隐匿起病,进展缓慢的仅累及上运动神经元的神经退行性疾病,很多初诊为PLS的患者经过长期随访最后发展为肌萎缩侧索硬化,PLS的影像学表现多样,神经电生理检查容易早期发现下运动神经元损伤.结论 对于疑诊PLS的患者,明确是否具有局限性下运动神经元损伤症状十分重要,对患者进行时间的纵断随访对疾病最后的诊断和预后评估意义重大.     

免疫介导的脊髓前角运动神经元损伤过程中神经丝异常的观察

目的 研究免疫介导的脊髓前角运动神经元损伤过程中神经丝(NF)磷酸化及超微结构的特征,探讨免疫与肌萎缩侧索硬化发病之间的关系.方法 通过透射电镜技术及免疫组化方法,对免疫介导的脊髓前角运动神经元损伤过程中NF异常聚集的超微结构特征及异常磷酸化状态进行研究.结果 电镜观察发现免疫后动物脊髓前角运动神经元胞质及轴索近端有神经丝异常聚集;免疫组化证实抗非磷酸化神经丝(SMI-32)抗体阳性的脊髓前角运动神经元(个/张脊髓切片)数量(12.00±1.05)与对照组(18.00±1.83)相比,明显减少(P＜0.05),而抗磷酸化NF抗体(SMI-31)阳性的脊髓前角运动神经元数量(13.00±1.60)与对照相比(3.23±1.33)明显增加(P＜0.01).结论 在免疫介导的运动神经元损伤过程中存在类似于肌萎缩侧索硬化的神经丝结构及代谢异常特征,两者之间可能存在共同的发病机制.     

运动神经元病患者血清sIL-2R水平检测

探讨运动神经元病与免疫的关系。方法对３７例临床确诊为运动神经元疾病的患者进行血清可溶性白细胞介素－２受体（ｓＩＬ－２Ｒ）检测。结果（１）全部运动神经元疾病患者治疗前血清中ｓＩＬ－２Ｒ水平与正常对照组无显著差异,其中肌萎缩侧索硬化症组和进行性延髓麻痹组血清ｓＩＬ－２Ｒ水平明显增高,但进行性脊肌萎缩症组与正常对照组间无显著差异。（２）经强的松治疗４周后的１６例患者血清ｓＩＬ－２Ｒ水平明显下降。结论运动神经元病存在一定的免疫异常,ｓＩＬ－２Ｒ水平可能与运动神经元疾病的状态有密切关系。     

肌萎缩侧索硬化症遗传学机制研究进展

肌萎缩侧索硬化症是一组选择性侵犯运动神经元的神经系统变性疾病。随着基因检测技术的迅速发展,肌萎缩侧索硬化症基因检测从单基因位点测序逐步发展至全外显子组测序或全基因组测序,越来越多影响疾病发生发展的致病基因相继被发现。目前肌萎缩侧索硬化症病理生理学机制主要包括蛋白稳态失衡、DNA或RNA功能异常、细胞骨架和轴突动力学改变、自噬过程和溶酶体功能紊乱、线粒体功能障碍,探究肌萎缩侧索硬化症遗传学机制对阐明其病理生理学机制具有重要意义。本文综述肌萎缩侧索硬化症主要致病基因、遗传学研究方法及相关致病机制,为肌萎缩侧索硬化症治疗提供新的策略。     

第十三届国际肌萎缩侧索硬化症/运动神经元病专题研讨会纪要

第十三届国际肌萎缩侧索硬化症／运动神经元病(ALS／MND)专题研讨会于2002年11月17～19日在澳大利亚墨尔本召开。会议分10个专题就ALS的动物模型研究、基因研究进展、细胞死亡机制、细胞生物学和病理、神经保护和修复饥制等基础研究；临床诊断和诊断技术方面的进展及治疗前景(包括新药验证)等进行了交流和讨论，下面仅就部分内容介绍如下。     

肌萎缩侧索硬化与超氧化物歧化酶1基因突变研究进展

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是由上下运动神经元进行性退变引起的一种致死性瘫痪性疾病，散发性ALS（SALS）占绝大多数，家族性ALS（FALS）占5％～10％，两者在临床表现上没有显著的区别。     

三重磁刺激技术对上运动神经元损伤的评价作用

目的研究三重磁刺激技术(TST)的特点,探讨TST在评价运动神经元疾病患者上运动神经元(UMN)损害中的作用。方法选取肌萎缩侧索硬化(ALS)患者12例、下运动神经元综合征(LMNS)患者14例,分别进行双上肢小指展肌TST测定及运动诱发电位(MEP)潜伏期、中枢运动传导时间(CMCT)测定,并将TST波幅比与改良的医学研究委员会(MRC)评分、修订的肌萎缩侧索硬化功能评分量表(ALSFRS-R)评分、肺功能百分比、病程等进行相关性分析。结果 ALS患者12例均完成双侧TST检测,其尺神经TST波幅比为(55.8±32.6)%,较正常参考值下降(F=-3.448,P=0.002),TST波幅比阳性率为70.8%。LMNS患者共13例完成TST检测,其尺神经TST波幅比为(79.4±16.4)%,与正常参考值无统计学差异(F=0.215,P=0.832)。ALS组尺神经TST波幅比〔(55.8±32.6)%〕低于LMNS〔(79.4±16.4)%〕(F=-3.275,P=0.002)。TST波幅比评价UMN体征的敏感度76.5%,高于传统电生理指标;特异度为54.5%,低于传统电生理指标。TST波幅比与改良的MRC评分存在相关性(r=0.431,P=0.035),与ALSFRS-R评分、肺功能、病程、MEP潜伏期以及CMCT均无相关性。结论 TST可以发现亚临床UMN损害,其敏感性高于传统电生理观测指标。TST可以定量评估UMN受损程度,有可能用于ALS患者病情监测。     

上运动神经元损害为主的肌萎缩侧索硬化患者的临床和神经电生理特点

目的 探讨以上运动神经元损害为主要表现的肌萎缩侧索硬化( UMN-D ALS)的临床和神经电生理特点.方法 回顾分析76例UMN-D ALS患者及19例原发性侧索硬化(PLS)患者,对其临床表现和神经电生理特点进行总结、比较.神经电生理研究主要包括四肢神经传导速度和延髓、颈、胸、腰骶4个区的肌肉肌电图检测,每隔6个月复查1次.结果 8例初诊为PLS的患者随访中出现下运动神经元损害的表现,转入UMN-D ALS组,此组患者增为84例.＞40岁的UMN-D ALS患者中女性更多(男:女=1∶1.37).32例(38.1％)延髓部起病,从首发症状到肌电图提示神经源性改变平均为30个月,77例(91.6％)在病程4年内出现下运动神经元损害的表现.随访4年时,UMN-D ALS组修改版ALS神经功能评分(分)由40±3下降为32±4(t=1.83,P＜0.05);UMN-D ALS组与PLS组第一骨间肌运动单位动作电位波幅、时限相比[(1003.7±25.2) μV和(353.5±21.5) μV,t=2.34,P＜0.05;(19.8±2.3)ms和(9.6±1.3)ms,t=1.85,P＜0.05]差异有统计学意义.结论 UMN-D ALS患者中女性、以延髓部起病患者比例较高,比PLS进展快,肌电图神经源性损害局限.     

三重经颅磁刺激技术对肌萎缩侧索硬化上运动神经元损害的评价及其作用

目的 研究三重经颅磁刺激技术(triple stimulation technique,TST)在肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)患者上运动神经元(upper motor neuron,UMN)损害的评价和诊断中的作用.方法 收集我院门诊和病房收治的ALS患者50例和健康志愿者22名进行右上肢小指展肌TST测定、中枢运动传导时间(central motor conduction time,CMCT)测定、运动诱发电位(motor evoked potential,MEP)潜伏期、静息运动阈值(resting motor threshold,RMT)、复合肌肉动作电位(compound muscle action potential,CMAP)测定及对TST与改良的Ashworth评分(Modified Ashworth Scale,MAS)、医学研究委员会评分、修订的ALS功能评分、病情进展速度等进行相关性分析.结果 根据EI Escorial的ALS诊断标准,临床确诊5例,临床拟诊19例,实验室辅助拟诊24例,临床可能2例.ALS患者右上肢有UMN体征组[28例,62.0%(40.7%,75.9%)]与无UMN体征组[22例,95.6%(85.4%,100.0%)],健康对照组(96.9%±2.6%)比较,TST波幅比[M50(M25,M75)]差异均有统计学意义(Z=-4.827、-5.435,均P=0.000).有UMN体征组(89.3%)与无UMN体征组(27.3%)、健康对照组(9.1%)TST波幅比异常出现率差异均有统计学意义(χ2=20.109、31.897,均P=0.000),无UMN体征组与健康对照组差异无统计学意义(χ2=1.375,P=0.241).TST波幅比、MEP潜伏期、易化状态下MEP潜伏期、CMCT、RMT对ALS患者UMN体征的阳性检出率分别为89.3%、64.3%、53.6%、64.3%、78.6%.TST波幅比与右上肢腱反射(r=0.690)、MAS评分(r=-0.772)、诊断分级(r=0.483)存在相关性(均P=0.000),与RMT(r=-0.774,P=0.000)、MEP潜伏期(r=-0.444,P=0.005)、MEP/CMAPerb(r=0.685,P=0.000)、易化状态下MEP/CMAPerb(r=0.770,P=0.000)存在相关性.结论 TST为ALS患者UMN损害提供了敏感的检测指标,能够发现临床下UMN受累,较传统经颅磁刺激方法 提高了诊断的敏感性,能够对UMN损害进行半定量评价,提示其有可能成为监测病情变化的客观评价指标.