乙酰辅酶A代谢与肿瘤转移

转移是恶性肿瘤最重要的特征之一，也是肿瘤患者最主要的致死原因。肿瘤转移涉及肿瘤细胞自身、肿瘤与微环境间的相互作用等多方面调控因素。然而，肿瘤转移的具体调控机制还远未揭示清楚。代谢重编程是肿瘤的另一重要特征，在肿瘤发生、发展中发挥重要作用。乙酰辅酶A是细胞内关键的代谢中间物，在蛋白乙酰化和脂质合成代谢中起关键作用。已知肿瘤发生发展过程中乙酰辅酶A代谢发生了重编程，为肿瘤的快速生长提供了合成代谢原料。近年来，多项研究在不同类型的肿瘤中发现了乙酰辅酶A代谢与肿瘤转移表型存在密切关联，并进一步揭示了乙酰辅酶A代谢调控肿瘤转移的作用机制。本文将从以下三方面对乙酰辅酶A代谢调控及其在肿瘤转移中的作用及机制进行综述：（1）概述乙酰辅酶A的功能、主要代谢途径及关键代谢酶；（2）乙酰辅酶A代谢重编程通过调控肿瘤细胞上皮-间质转化、黏附迁移能力以及干性等机制影响肿瘤的侵袭转移；（3）乙酰辅酶A代谢重编程调控肿瘤转移研究展望。     

骨髓增生异常综合征的治疗新策略——-表观基因调控

 表观遗传学是研究不涉及DNA序列变化的、可遗传的基因表达调控方式的一门学科。肿瘤中表观遗传学的改变包括影响基因差异表达的DNA甲基化、组蛋白乙酰化/组蛋白去乙酰化和染色质重塑等几个方面。在骨髓增生异常综合征（MDS）中也能观察到这种表观遗传学改变,这一领域在临床和实验中都有极大的研究价值。重点阐述了表观基因调控在MDS治疗中的进展,主要涉及DNA去甲基化和组蛋白去乙酰化酶抑制剂等药物。     

组蛋白乙酰化修饰在基因表达调控中的作用机制

表观遗传学是指 DNA序列变化以外的可遗传的基因表达改变,这种影响基因转录活性而不涉及DNA序列改变的基因表达调控方式称为表观转录调控,组蛋白乙酰化修饰是基因表观转录调控的重要机制.组蛋白翻译后修饰所引起的染色质结构重塑在真核生物基因表达调控中发挥着重要的作用.组蛋白乙酰化主要由组蛋白乙酰化酶 （histone acetylases, HATs） 和组蛋白去乙酰化酶（ Histone deacetylases, HDACs） 催化完成,HATs 通过在组蛋白赖氨酸残基乙酰化,激活基因转录,而HDACs 使组蛋白去乙酰化,抑制基因转录.组蛋白乙酰化和去乙酰化与基因的表达调控密切相关,HATs和HDACs之间的动态平衡控制着染色质的结构和基因的表达,组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤发生密切相关.最近有研究发现,肿瘤细胞的组蛋白大部分呈低乙酰化状态.组蛋白乙酰化修饰对基因表达调控及其在肿瘤发生发展中的作用具有重要意义.因此,基于细胞内组蛋白乙酰化调控机制设计开发抗肿瘤药物成为研究热点.组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以增强细胞内组蛋白乙酰化状态,从而改变肿瘤的生物学特性,而且去乙酰化酶抑制剂作用靶点是整个基因组而不是单个基因,所以去乙酰化酶抑制剂在肿瘤治疗中具有较好的应用前景.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在卵巢癌中的研究进展

摘 要：研究发现在基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达发生的可遗传变化即表观遗传改变与卵巢癌的发生,发展密切相关。近年来,组蛋白去乙酰化酶抑制剂因主要抑制组蛋白去乙酰化酶功能,影响表观遗传改变,在卵巢癌细胞中具有抑制肿瘤生长、分化、促进癌细胞凋亡等作用备受关注。全文就组蛋白去乙酰化酶抑制剂在卵巢癌中的研究进展作一综述。     

血管生成相关因子在肿瘤中的表观遗传学变化

在肿瘤的发生、发展和转移过程中,新生血管的生成起着至关重要的作用,此过程受到相关血管生成因子的调控,这种调控既包括遗传学方面的,也包括表观遗传学方面的.与遗传学的变化不同,表观遗传学变化大多是可逆的.研究者正试图应用DNA甲基化转移酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂来拮抗肿瘤及其血管的生成,从而指导肿瘤的临床治疗.本文综述了近年来受表观遗传调控的肿瘤血管生成相关因子的研究进展,阐述了其在肿瘤血管新生过程中表观遗传的调控作用.     

肺癌表观遗传学治疗的研究进展

肺癌是目前发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一, 其5年生存率不到15%。研究表明肺癌的发生是多种因素造成的, 表观遗传是重要因素之一。近年来, 随着甲基化转移酶抑制剂及组蛋白去乙酰化酶抑制剂等表观治疗药物在临床的成功应用, 以及它们具有增加肿瘤化疗敏感程度的作用, 表观遗传成为近来研究的热点。本文就表观遗传学中DNA甲基化、乙酰化及肿瘤化疗敏感性在肺癌诊断及治疗等方面的研究进展作综述。      

组蛋白去乙酰化酶4与乳腺癌关系的研究进展

近年来,随着表观遗传学研究的不断深入,研究者发现蛋白质翻译后修饰可调控肿瘤的发展过程,其中蛋白质乙酰化修饰是受组蛋白乙酰化/去乙酰化介导,二者通过组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶的动态精细调节,实现相互转化,对基因表达调控发挥重要作用。组蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)是组蛋白去乙酰化酶Ⅱa类家族成员,可以使组蛋白发生去乙酰化、抑制基因的转录等。目前HDAC4表达异常已经在肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌和膀胱癌等多种恶性肿瘤中证实,并与肿瘤的发生发展密切相关。乳腺癌是女性最常见的实体瘤之一,HDAC4可通过多种途径参与乳腺癌细胞的增殖、侵袭、凋亡等。本文主要对HDAC4与乳腺癌关系的研究进行总结,以期为临床治疗乳腺癌分子作用靶点的应用前景和可能面临的挑战提供参考。     

组蛋白去乙酰化酶9在肿瘤中的作用

组蛋白去乙酰化酶9（histone deacetylase 9,HDAC9）属于组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases,HDACs）Ⅱa亚型,在体内通过催化组蛋白3（H3）、组蛋白4（H4）和非组蛋白的去乙酰化,改变染色体的结构,调节基因的转录。研究表明HDAC9表达异常与肿瘤关系密切,但不同肿瘤中HDAC9的表达和功能不同,最终造成促癌或抑癌的相反结果,具体机制尚不明确。当前利用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylases inhibitors,HDACIs）的表观遗传治疗已成为热点,研制特异性HDACIs并与化疗、放疗以及免疫治疗相结合已成为未来的方向,但靶向针对HDAC9的治疗研究非常有限。本文就HDAC9在肿瘤中的作用进行综述。      

表观遗传学在抗肿瘤中的基础研究及临床转化新进展

表观遗传学近年来备受关注,它主要是指在细胞表型中不依赖于DNA序列改变所产生的可遗传改变。研究已证实,在肿瘤的发生发展中,表观遗传学改变也起到关键作用,尤其是抗癌基因的DNA甲基化、组蛋白乙酰化修饰以及部分抗癌microRNA的失调等表观遗传学改变在肿瘤演进中意义重大。在深入研究这些机制的同时,抗肿瘤治疗的转化研究也逐渐开展并取得了一定成效。本文将从DNA甲基化、组蛋白乙酰化修饰和microRNA调控等方面阐述表观遗传学在抗肿瘤研究中的具体机制,以及由此开展的转化医学研究等内容进行综述。     

营养与肿瘤表观遗传学关系的研究进展——组蛋白修饰机制

表观遗传学是研究没有DNA序列变化,但可遗传的基因表达(活性)的改变.目前认为表观遗传的信息包括核小体构型的变化(ATP依赖的染色体重构);基因组印记;X染色体失活;DNA甲基化;染色体蛋白的改变,包括组蛋白的修饰如乙酰化、甲基化、磷酸化、多聚ADP-核糖基化、赖氨酸残基(Lys)的生物素(酰)化等,组蛋白变体的替换,非组蛋白的改变;非编码RNA调控转录.长期以来人们一直认为基因突变参与肿瘤的形成,近年来越来越多的证据表明,肿瘤的形成受遗传学修饰和表观遗传修饰的影响,表观遗传修饰在肿瘤进展中同样具有非常重要的作用.饮食是影响健康的重要因素,与肿瘤关系密切.本文对有关表观遗传学的组蛋白修饰机制的研究作一综述,并分别对目前其在肿瘤发生、发展的分子机制研究中所起作用及其在肿瘤预防和治疗的应用方面进行初步总结;概述了食物营养与肿瘤表观遗传学组蛋白修饰机制关系的近期研究情况.     

An in vitro investigation of metabolically sensitive biomarkers in breast cancer progression

Epigenetic biomarkers are emerging as determinants of breast cancer prognosis. Breast cancer cells display unique alterations in major cellular metabolic pathways and it is becoming widely recognized that enzymes that regulate epigenetic alterations are metabolically sensitive. In this study, we used microarray data from the GEO database to compare gene expression for regulators of metabolism and epigenetic alterations among non-invasive epithelial (MCF-7, MDA-MB-361, and T-47D) and invasive mesenchymal (MDA-MB-231, Hs-578T, and BT-549) breast cancer cell lines. The expression of genes, including GLS1, GFPT2, LDHA, HDAC9, MYST2, and SUV420H2, was assessed using RT-PCR. There was differential expression between epithelial and mesenchymal cell lines. MYST2 and SUV420H2 regulate the levels of the epigenetic biomarkers histone H4 lysine 16 acetylation (H4K16ac) and histone H4 lysine 20 trimethylation (H4K20me3), respectively. Reduced amounts of H4K16ac and H4K20me3 correlated with lower levels of MYST2 and SUV420H2 in mesenchymal cells and, along with reduced amounts of histone H3 lysine 9 acetylation (H3K9ac), were found to distinguish epithelial from mesenchymal cells. In addition, both GLS1 and GFPT2 play roles in glutamine metabolism and were observed to be more highly expressed in mesenchymal cell lines, and when glutamine and glutamate levels reported in the NCI-60 metabolomics dataset were compared, the ratio of glutamate/glutamine was found to be higher in mesenchymal cells. Blocking the conversion of glutamine to glutamate using an allosteric inhibitor, Compound 968, against GLS1, increased H4K16ac in T-47D and MDA-MB-231 cells, linking glutamine metabolism to a particular histone modification in breast cancer. These findings support the concept that metabolically sensitive histone modifications and corresponding histone modifying enzymes can be used as diagnostic and prognostic biomarkers for breast cancer. It also further emphasizes the importance of glutamine metabolism in tumor progression and that inhibitors of cellular metabolic pathways may join histone deacetylase inhibitors as a form of epigenetic therapy.     

Epigenetic silencing of the candidate tumor suppressor gene Per1 in non-small cell lung cancer.

PURPOSE: Epigenetic events are a critical factor contributing to cancer development. The purpose of this study was to identify tumor suppressor genes silenced by DNA methylation and histone deacetylation in non-small cell lung cancer (NSCLC). EXPERIMENTAL DESIGN: We used microarray analysis to screen for tumor suppressor genes. RESULTS: We identified Per1, a core circadian gene, as a candidate tumor suppressor in lung cancer. Although Per1 levels were high in normal lung, its expression was low in a large panel of NSCLC patient samples and cell lines. Forced expression of Per1 in NSCLC cell lines led to significant growth reduction and loss of clonogenic survival. Recent studies showed that epigenetic regulation, particularly histone H3 acetylation, is essential for circadian function. Using bisulfite sequencing and chromatin immunoprecipitation, we found that DNA hypermethylation and histone H3 acetylation are potential mechanisms for silencing Per1 expression NSCLC. CONCLUSIONS: These results support the hypothesis that disruption of circadian rhythms plays an important role in lung tumorigenesis. Moreover, our findings suggest a novel link between circadian epigenetic regulation and cancer development.     

胶质瘤代谢异常调控细胞自噬的研究进展

细胞代谢异常是肿瘤的基本特征之一。随着研究的不断深入,人们逐渐认识到肿瘤代谢重编程在肿瘤发生和发展中扮演着极其重要的角色,自胶质瘤中IDH1突变被发现以来,代谢异常在胶质瘤中也越来越引起科学家的兴趣和重视。研究表明胶质瘤细胞代谢重编程可导致肿瘤细胞产生大量异常的代谢产物,这些代谢产物不但对胶质瘤细胞的增殖等自身生物学行为发挥重要作用,而且可重塑其肿瘤微环境。自噬是肿瘤细胞有效利用自身代谢产物和适应代谢应激微环境的重要途径,因此针对肿瘤细胞代谢和自噬之间的研究可能为胶质瘤的治疗提供新的策略。本综述根据最新的研究证据和进展,对胶质瘤代谢重编程和自噬之间的关系进行总结。     

表观遗传修饰在白血病中的作用

 在过去几年里,人们对表观遗传疾病的机制有了新的认识。人类疾病与DNA甲基化、组蛋白乙酰化和甲基化、RNA相关性沉默的表观遗传修饰有关。表观遗传修饰与细胞生长、分化、凋亡、转化及肿瘤进展相关基因的转录密切相关。长期以来人们一直认为基因突变参与肿瘤的形成,近年来越来越多的证据表明,肿瘤的形成受遗传学修饰和表观遗传修饰的影响,表观遗传修饰在肿瘤的形成中也具有非常重要的作用。现阐述了DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰异常及小分子干扰（siRNA）对白血病形成的影响,为白血病治疗提供新的前景。     

HDAC抑制剂调控乳腺癌细胞HER-2表达的研究进展北大核心

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,约15%~20%的患者呈HER-2过表达,该亚型患者易复发转移,预后较差。HER-2过表达不仅与基因扩增有关,还受表观调控的影响。组蛋白去乙酰化酶抑制剂被认为是靶向癌细胞表观基因组的代表性药物,在HER-2阳性乳腺癌中,组蛋白去乙酰化酶抑制剂可通过下调HER-2表达,与靶向HER-2的大分子单抗表现出协同作用。本文我们将重点概述组蛋白去乙酰化酶抑制剂下调HER-2表达的机制以及在乳腺癌治疗中的研究现状。     

Epigenetics in bladder cancer

Bladder cancer (BC) is the second most common malignancy of the genitourinary tract and the second leading cause of cancer death in patients with urinary tract malignancies. DNA methylation and histone modifications are important epigenetic mechanisms of gene regulation and play essential roles both independently and cooperatively in tumor initiation and progression. Aberrant epigenetic events such as DNA hypermethylation and altered histone acetylation have both been observed in bladder cancer, in which they affect a large number of genes. Although the list of aberrantly epigenetically regulated genes continues to grow, combination analysis including several candidate genes has given promising results of potential tumor biomarkers for the early diagnosis and risk assessment of bladder cancer. Thus, large-scale screening of aberrant epigenetic events such as DNA hypermethylation is needed to identify bladder cancer-specific epigenetic fingerprints. The reversibility of epigenetic aberrations has made them attractive targets for cancer treatment with modulators that demethylate DNA and inhibit histone deacetylases, leading to the reactivation of silenced genes. In this review, we examine the current literature on epigenetic changes in bladder cancer and discuss the clinical potential of cancer epigenetics for the diagnosis and treatment of this disease.     

脂类代谢与结直肠癌发生、发展关系的研究进展

脂类包括脂肪(甘油三酯)和类脂(磷脂、固醇类),提供机体必需脂肪酸和能量.脂类代谢紊乱被认为是包括结直肠癌在内的许多恶性肿瘤的代谢特征.脂类代谢异常会导致细胞膜结构变化、细胞信号传导异常、能量稳态失衡、基因表达和蛋白质分布破坏等分子变化,从而影响细胞增殖、分化、新陈代谢、凋亡以及信息传递等一系列细胞功能.高水平的脂肪酸...