PD-1/PD-L1信号通路在结直肠癌免疫逃逸及其治疗中作用的研究进展

结直肠癌是常见的消化系统肿瘤。近年来,免疫治疗是继放化疗及靶向治疗之后,结直肠癌治疗领域的新方向。而作为T细胞免疫反应的协同刺激信号通路,程序性死亡分子1（programmed death-1,PD-1）/PD-1配体（PD-1 ligand,PD-L1)信号通路在肿瘤的免疫治疗中起着至关重要的作用。PD-1/PD-L1信号通路被激活后,可参与肿瘤的免疫逃逸,与肿瘤的发生、发展密切相关。体内外实验证实,阻断该通路可增强机体内源性抗肿瘤免疫效应。本文就PD-1/PD-L1信号通路及其阻滞剂在结直肠癌领域中的研究进展作一综述。     

PD-1/PD-L1在肝细胞癌治疗中的研究进展

肝细胞癌（简称肝癌）起病隐匿,进展迅速,容易复发和转移。较长一段时间以来,传统的治疗手段难以进一步提高肝癌病人的预后,而免疫治疗被认为是最有希望解决这一难题的新型疗法。免疫检查点是肿瘤免疫逃逸的主要机制之一。其中,PD-1/PD-L1是抗肿瘤免疫治疗的重要靶点。近年来,基于PD-1/PD-L1信号通路的免疫疗法在实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤中显示出令人振奋的抗癌作用。本文对PD-1/PD-L1在肝癌治疗中的相关研究进行综述,探讨PD-1/PD-L1阻断在肝癌治疗中的应用前景。     

PD-L1顺式互作网络及其对抗肿瘤免疫治疗的影响

近年来 ,免疫检查点抑制剂在抗肿瘤治疗方面取得了令人振奋的进展 ,通过不断探索 ,对 PD-L1、PD-1、CD80、CTLA-4等免疫分子间相互作用模式有了更深入的了解。除经典地作为T细胞抑制性受体外,研究者发现PD-L1可与PD-1或CD80分子在同一细胞上共表达并通过顺式相互作用发挥正性免疫调节功能,显著影响肿瘤细胞与免疫细胞间互作网络及免疫治疗疗效,为肿瘤免疫治疗作用机制的认识带来新的变革。本文对顺式PD-L1/PD-1、顺式PD-L1/CD80通路及其与CTLA-4、CD28分子组成的复杂网络间的相互作用进行了深入分析,并概述了这种顺式互作通路的阻断对T细胞信号、细胞毒性功能和抗肿瘤免疫治疗疗效的影响。     

PD-1/PD-L1通路、Th17和Tregs细胞在肿瘤免疫中的作用

近十年,以PD-1/PD-L1阻断剂为代表的针对免疫检查点的免疫治疗已经成为许多恶性肿瘤治疗模式的重要组成部分,免疫检查点抑制剂被证明可以使肿瘤患者的失能T细胞恢复活力,从而使肿瘤获得较长的缓解。在取得较好的疗效同时,PD-1/PD-L1免疫治疗在实体恶性肿瘤中的阻断效果仍存在不足,这可能与复杂的肿瘤微环境有关。作为肿瘤微环境中重要的免疫细胞,Tregs和Th17细胞被证明参与了肿瘤的发展。目前,PD-1/PD-L1通路、Tregs与Th17细胞之间的复杂关系尚未完全阐明。本文就PD-1/PD-L1通路、Tregs与Th17细胞的相互作用机制进行综述,以期为今后的肿瘤治疗提供新的思路。     

免疫检查点PD-1/PD-L1阻断剂耐药机制的研究进展

免疫检查点蛋白通过复杂机制抑制抗肿瘤免疫,进而介导恶性肿瘤的“免疫逃逸”。2018年诺贝尔生理学或医学奖的两位得主发现了抑制上述机制的癌症疗法,为人类抗肿瘤治疗带来曙光。近年来,针对程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡受体配体-1（PD-L1）的免疫检查点阻断治疗在多种恶性肿瘤中取得较好疗效,将肿瘤免疫治疗推向新的里程碑。然而继之出现的耐药问题,限制了其临床应用,成为这一领域新的难题。本文就PD-1/PD-L1阻断剂耐药现象及相关机制作一综述。     

PD-1/PD-L1 抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展*

肿瘤免疫治疗是目前肿瘤领域的研究热点,是一种疗效显著的肿瘤治疗模式。程序性死亡受体PD- 1（programmed cell death-1）是一种重要的免疫抑制分子,主要在激活的T 细胞和B 细胞中表达。肿瘤细胞中高表达PD- 1 的配体PD-L1,导致肿瘤微环境中PD- 1 通路持续激活。PD- 1/PD-L 1 抑制剂可以阻断PD- 1 与PD-L1 的结合,阻断负向调控信号,使T 细胞恢复活性,从而增强免疫应答。近期研究发现PD- 1 和PD-L1 的抑制剂在多种肿瘤类型中疗效显著。本文对PD- 1/PD-L 1 抑制剂的现况及其对不同肿瘤类型临床疗效的研究进展进行综述。      

以PD-1/PD-L1为靶点的肺癌免疫治疗临床研究进展

免疫检查点的研究在近几年实现突破性进展,PD-1/PD-L1信号通路与免疫逃逸机制密切相关,针对阻断PD-1/PD-L1 通路免疫检查点的治疗在肺癌中取得明显效果。从Checkmate-017、Checkmate-057研究到KEYNOTE-010研究和OAK研究,逐 步奠定了PD1/PD-L1抑制剂作为化疗失败晚期NSCLC的标准治疗的地位;PD-1/PD-L1抑制剂可联合其他治疗方式,包括放疗、 化疗、靶向治疗以及其他免疫治疗等方式,在肺癌综合治疗中起到协同作用,从而提高了疗效。免疫检查点抑制剂带来了肺癌治 疗模式的改变,也对肿瘤疗效评价模式、治疗相关不良反应的处理带来挑战。另外,免疫检查点抑制剂的研发也有力地推动了精 准医疗的进展。     

免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌耐药机制研究进展

免疫是治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的治疗手段之一,但由于治疗期间的原发性和获得性耐药性,很大一部分患者无法从中受益。本文总结了针对程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)的免疫检查点抑制剂在NSCLC治疗中产生耐药性的关键机制最新研究,原发性耐药机制包括PD-L1表达异常及突变、T细胞本身的异常免疫和RAS、BRAF等信号通路因素导致免疫进化等,获得性耐药机制包括TIM-3、B7-H7、VISTA、LAG-3、CTLA-4、Siglec-15、TIGIT、BTLA等代偿性免疫检查点上调,以及记忆T细胞分化失败和肿瘤的免疫编辑等。我们还讨论了对PD-1/PD-L1阻断有效的条件及PD-1/PD-L1免疫治疗的抗肿瘤活性增强的策略,为提高免疫检查点抑制剂的临床疗效提供参考。     

以PD-1和PD-L1为靶点的肿瘤免疫治疗研究进展

近年来,肿瘤免疫治疗取得了显著的进展,对肿瘤患者有良好的疗效,成为继手术、放疗和化疗后治疗恶性肿瘤的新模式。目前,程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)为靶点的免疫治疗是当前肿瘤免疫治疗的研究热点。PD-1是一种抑制T细胞炎性活动的细胞表面受体,属于B7-CD28受体家族成员,常在患者的T细胞中表达;PD-L1是B7家族中的共刺激信号分子,在多种肿瘤细胞和肿瘤组织中均有表达,PD-1/PD-L1通路在诱导效应T细胞凋亡、抑制T细胞活化、抑制机体抗肿瘤免疫反应和肿瘤免疫逃逸过程中发挥重要作用。目前以PD-1和PD-L1为靶点的肿瘤免疫治疗主要分为如下五类:小分子抑制剂、单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物以及细胞免疫治疗。本研究针对这五类治疗的最新进展进行综述。     

免疫检查点抑制剂在前列腺癌治疗中的研究进展北大核心

肿瘤诱导的免疫抑制状态在包括前列腺癌(PC)在内的癌症的发病机制中起着至关重要的作用。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性死亡受体-1(PD-1)及其配体PD-L1是近年来研究比较透彻的免疫检查点分子。通过阻断免疫检查点(主要针对CTLA-4和PD-1/PD-L1通路)来增强细胞介导的抗肿瘤免疫成为研究热点。本文主要综述了免疫检查点抑制剂及其用于晚期前列腺癌的理论基础和前列腺癌治疗中的进展。     

PD-1/PD-L1抑制剂治疗淋巴瘤的研究进展

免疫检查点抑制剂已被批准用于多种难治性实体肿瘤的治疗,如恶性黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、肾癌等。其在复发/难治性淋巴瘤的治疗方面也展现出广阔的应用前景。程序性死亡受体-1及其配体(PD-1/PD-L1)通路是免疫检查点抑制治疗(checkpoint blockade therapy,CBT)的关键性通路之一。肿瘤细胞可通过PD-1/PD-L1通路抑制T细胞活性,阻断免疫应答,从而实现免疫逃逸,最终促进肿瘤的发生、发展。新近研究发现PD-1/PD-L1通路在复发/难治性霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma,HL）和部分非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）中也发挥着重要作用。本文将简单介绍PD-1/PD-L1通路的生物学活性,总结针对该通路的免疫疗法在恶性淋巴瘤治疗中的研究进展。     

PD-1/PD-L1通路在髓系肿瘤中的研究进展

在免疫系统中,为防止免疫反应过度,细胞表面会有抑制免疫反应的检查点,其中程序性死亡受体-１(programmed death-1,PD-1)与其程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1）就是其中的一对免疫检查点,肿瘤细胞通过表达PD-L1与免疫细胞上的PD-1受体结合,使得肿瘤细胞可以逃避免疫细胞的攻击。研究表明,PD-1及PD-L1在多种实体肿瘤组织及免疫细胞中存在过表达现象,导致抗肿瘤细胞功能消失,并且与不良预后相关,但在髓系肿瘤中的研究较少。因此本文从PD-1/PD-L1的生物学特点,目前在髓系肿瘤中的表达情况,以及传统化疗药物对该通路的作用作一综述,旨在为髓系肿瘤的诊疗提供新的靶点。     

多发性骨髓瘤的新免疫治疗:程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)检查点阻断

多发性骨髓瘤是一种B淋巴细胞克隆性恶性肿瘤，近十年来，骨髓瘤的治疗模式发生了重大的演变，对疾病发病机制的认识不断深入，研发了不仅靶向肿瘤细胞而且靶向其微环境的治疗剂，使得多发性骨髓瘤的疗效和患者生存显著改善，但复发或难治性骨髓瘤患者的预后仍然很差，需要开发新的治疗方法。PD-1/PD-L1阻断可恢复多发性骨髓瘤效应细胞介导的抗肿瘤免疫应答。靶向作用于PD-1/PD-L1轴的免疫检测点抑制剂已经成为能控制抗肿瘤免疫应答有希望的药物。本文对近年PD-1/PD-L1检查点阻断在多发性骨髓瘤治疗中的进展做一综述。     

PD-1/PD-L1在急性髓系白血病中的研究进展和临床应用

急性髓系白血病（AML）的治疗是一个世界性范围的难题,尽管化学治疗和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）能够一定程度的提高患者的缓解率和治愈率,但是治疗相关并发症和复发仍严重影响治疗的效果。免疫检查点是近年来恶性肿瘤研究的热点之一,这种免疫学机制和临床疗法可能给予治疗AML新的希望。免疫疗法与传统化疗的不同之处在于,它作用于免疫细胞,而不是癌细胞本身。针对T细胞免疫检查点的单克隆抗体CTLA-4、PD-1和PD-L1以及免疫微环境细胞上的PD-L1现已被批准用于多种实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的临床治疗。本文综述了PD-1与PD-L1结合后在AML上造成的免疫逃逸机制及免疫检查点抑制剂运用于治疗AML中的临床试验结果。     

PD-L1和PD-1作为治疗结直肠癌的免疫检查新靶点的研究进展

免疫抗癌疗法是一种新的治疗实体肿瘤的方法。在这个新的领域，免疫系统里作为负向调节因子的免疫检查位点，在抗肿瘤免疫反应领域中起着重要的作用。因此，诸如抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白（PD-1）、程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1），现在已经研发出了针对前述这三者免疫检查位点的阻断因子，用于抗肿瘤的药物，在临床前期研究和临床研究中有着可喜的成果。本文综述关于在结直肠癌中免疫检查位点阻断剂的生物背景和临床研发最新进展。关于阻断PD-1和PD-L1的临床前期试验结果的前景令人充满希望，尤其是在带有微卫星不稳定性（MSI）的结直肠癌患者中更加明显。接下来进一步深入开展的临床试验将证实这些初步结果，并且评估这二者联合治疗方法的可行性和确认这两个生物标记物作为免疫检查位点阻断剂的效应在哪些人群中更有可能受益或更加抵抗。     

PD-1/PD-L1通路在乳腺癌治疗中的作用及意义

程序性死亡受体1（programmed death-1,PD-1,CD279）为共刺激受体CD28超家族成员,主要表达在活化T细胞、B细胞、单核细胞以及自然杀伤细胞表面。程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1,PD-L1,CD274）为PD-1的一个重要配体,广泛表达于肿瘤细胞以及抗原呈递细胞（APC）表面。以PD-1/PD-L1为靶点的肿瘤免疫治疗为肿瘤治疗开辟了新的道路。PD-1通过与PD-L1和(或)PD-L2结合,抑制T细胞活化,诱导T细胞凋亡,在肿瘤免疫逃逸中起着重要的作用。目前PD-1/PD-L1信号通路成为免疫靶向治疗的新靶点,相关研究在非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤等多种恶性肿瘤领域有重大进展,研究发现PD-L1 在多种肿瘤细胞包括乳腺癌中表达上调,提示 PD-1/PD-L1通路可能参与肿瘤的免疫逃逸。本文将针对PD-1/PD-L1通路在乳腺癌治疗中的作用及意义进行综述。