免疫检查点抑制剂在前列腺癌治疗中的研究进展北大核心

肿瘤诱导的免疫抑制状态在包括前列腺癌(PC)在内的癌症的发病机制中起着至关重要的作用。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性死亡受体-1(PD-1)及其配体PD-L1是近年来研究比较透彻的免疫检查点分子。通过阻断免疫检查点(主要针对CTLA-4和PD-1/PD-L1通路)来增强细胞介导的抗肿瘤免疫成为研究热点。本文主要综述了免疫检查点抑制剂及其用于晚期前列腺癌的理论基础和前列腺癌治疗中的进展。     

免疫检查点抑制剂治疗相关超进展的研究现状

在多种恶性肿瘤中,免疫检查点抑制剂(ICIs)因临床应用见效显著、治疗应答时间长而成为最有前景的免疫治疗手段之一。与此同时,临床研究发现接受ICIs治疗的患者往往在治疗应答中表现出异质性。越来越多的研究表明,在接受免疫治疗后,部分患者不仅未达到临床获益,反而出现肿瘤进程加速演进,即超进展性疾病(HPD)。HPD已成为患者接受ICIs治疗后进展的新模式。迄今为止,尚未发现可靠的生物学标记物来预测肿瘤在ICIs治疗过程中的加速生长。本文旨在总结目前HPD的定义、相关风险因素、潜在病理生理机制、候选生物学标志物和后续治疗策略。     

免疫检查点抑制剂相关肺炎研究进展

随着癌症生物学和发病机制研究的不断深入,免疫检查点抑制剂（ICIs）得以问世,为晚期肿瘤患者带来了新的生存希望,从而开启了癌症免疫治疗的新时代,但随着免疫治疗在临床上的广泛应用,免疫相关不良事件（irAEs）也逐渐显现出来,并广泛为一线临床医师所熟知。免疫检查点抑制剂可激活T细胞攻击体内的正常组织和器官,并导致多种不良反应。而免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）是irAEs中较为罕见且预后较差的并发症之一。本文参考目前国内外相关文献,就部分ICIs的治疗机制及CIP的发病率、危险因素、发生机制、临床表现、影像学表现与CIP的分级及治疗管理作一综述。     

免疫检查点抑制剂在肝细胞癌治疗中的研究进展

肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡的最常见原因之一,大多数HCC患者在癌症晚期被诊断出来。2017年以前,治疗晚期HCC的药物主要是酪氨酸激酶抑制剂,随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现,免疫治疗逐渐给此类患者带来新希望。目前,ICIs与其他全身或局部治疗的联合方案已成为治疗晚期HCC最有潜力的策略,其中一些药物已进行大规模临床试验。晚期HCC免疫治疗的主要挑战包括预测性生物标志物的探索、免疫相关不良事件（irAEs）的管理以及发掘更有效的联合方案等。本文旨在对肝细胞癌ICIs单药或联合用药以及其他免疫治疗的最新进展进行综述,并讨论目前研究与临床应用的限制和未来发展方向。     

放疗联合免疫检查点抑制剂在食管癌中的应用

摘 要：近年来以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗作为一种新兴的治疗方法,使食管癌的治疗步入了新的阶段。既往研究表明免疫治疗可以提高晚期转移性食管癌患者的生存率,且免疫检查点抑制剂与放射治疗相结合可更好地发挥局部治疗作用,放疗联合免疫检查点抑制剂应用于围手术期、局部晚期和晚期食管癌的各项临床研究取得了可观的成效。全文对近年来放疗联合免疫检查点抑制剂在食管癌中的应用进行综述。     

肠道菌群与免疫检查点抑制剂研究现状及进展

免疫检查点抑制剂在临床上的应用越来越多,有效地改善了肿瘤患者的预后。临床前研究显示肠道菌群与免疫检查点抑制剂之间存在明显的相互作用。但是,造成个体间免疫反应差异的机制尚不清楚。本文对新近研究肠道菌群与免疫系统和免疫检查点抑制剂(包括CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1抗体)之间关系的报告结果进行了探讨。许多研究显示了有趣的结果,但各研究中发现的与抗肿瘤疗效相关的微生物种群不尽相同。目前尚不清楚这些差异是否源于研究设计、试验方法或试验人群基线特征的不同。根据目前的研究进展,临床研究者对肠道菌群在调节免疫反应上的重要作用十分关注。通过前瞻性研究探索肠道菌群之间、肠道菌群与免疫系统之间相互作用的生物化学机制显得异常迫切,了解清楚该机制后,临床医师就可以通过准确调控肠道菌群来达到提高免疫治疗疗效的目的。     

炎症小体在免疫检查点抑制剂抗肿瘤治疗中的研究进展

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)显著提高了肿瘤患者的生存率,但在不同类型的肿瘤中治疗效果不尽相同,如何提高免疫治疗抗肿瘤疗效和减轻免疫相关不良反应显得至关重要。固有免疫反应在ICIs抗肿瘤治疗中发挥重要作用。炎症通路既可以增强又可以减弱免疫治疗的疗效。本综述主要关注两个参与固有免疫和适应性免疫反应的关键因素,即炎症小体和免疫检查点,讨论炎症小体的激活如何影响ICIs的疗效及参与免疫相关不良反应的过程,从而寻找针对潜在靶点的治疗药物来增强抗肿瘤免疫治疗的疗效,并减轻不良反应。      

NK细胞相关免疫检查点及其抑制剂的研究进展

自然杀伤(nature killer, NK)细胞为抵御病毒感染和细胞突变的第一道防线。NK细胞表面有多种激活受体和抑制受体,两者之间的动态平衡控制着NK细胞的杀伤或静止状态。其中,抑制受体作为免疫检查点发挥重要作用。肿瘤通过某些免疫检查点途径作为免疫抵抗的主要机制。在新兴的癌症免疫治疗领域探索了通过使用免疫检查点抑制剂来提高NK细胞抗肿瘤免疫的新方法,旨在使平衡向激活倾斜。近年来,针对免疫检查点的抑制剂疗法取得了巨大的成功。本文就NK细胞免疫检查点及其抑制剂的研究和应用现状进行综述。     

TNF-α抑制剂在免疫检查点治疗中的应用研究进展

免疫检查点抑制剂显著提高了晚期恶性肿瘤患者的预后,但同时也会出现由免疫系统激活引起的脱靶毒性,即免疫相关的不良事件(irAEs).严重的irAEs将导致免疫治疗暂时或永久性终止,极大影响了其在临床中的应用.目前临床上处理irAEs主要应用糖皮质激素,一方面严重的不良反应对患者身体造成严重的损害,另一方面大量应用糖皮质激...     

免疫检查点抑制剂在食管癌新辅助治疗中的应用进展

对于可切除食管癌患者,手术切除是最重要的治疗方式,但由于食管癌术后复发转移机率较高,因而根据个体情况选择围手术期治疗十分重要.随着人们对肿瘤免疫治疗方式的认可,免疫检查点抑制剂逐渐从后线、二线前移至一线乃至围手术期,其原理是通过抗体阻断免疫检查点,抵抗肿瘤免疫抑制,起到缩小肿瘤及防止复发的作用.抗PD-1/PD-L1抗...     

Revolutionizing the landscape of colorectal cancer treatment: The potential role of immune checkpoint inhibitors

Colorectal cancer (CRC) represents the third cause of cancer-related mortalities worldwide. The progression of CRC to the metastatic phase significantly compromises the overall survival rates. Despite the advances in the therapeutic protocols, CRC treatment is still challenging. Cancer immunotherapy joined the ranks of surgery, chemotherapy, radiotherapy and targeted therapy as the fifth pillar in the foundation of cancer therapeutics. Interruption of the immunosuppressive signals within the tumor microenvironment and reactivation of antitumor immunity via targeting the molecular immune checkpoints generated promising therapeutic outcomes in several types of hard-to-treat cancers. The year 2017 witnessed the first US Food and Drug Administration (FDA) approval of immune checkpoint inhibitor (ICI) immunotherapy for the management of CRC. The approval was granted to pembrolizumab (anti-PD-1) for the treatment of patients with advanced/metastatic solid malignancies with mismatch-repair deficiency including CRCs. Such natively immunogenic tumors constitute only a minor percentage of all CRCs. Therefore, it is imperative to utilize novel combinatorial regimens to enhance the response of a wider range of CRC tumors to cancer immunotherapy and help in extending the survival rates in patients with advanced/metastatic disease. This review highlights the novel approaches under clinical development to overcome the resistance of CRCs to immunotherapy and improve the therapeutic outcomes.     

免疫检查点抑制剂治疗晚期结直肠癌的疗效观察

目的:观察及评价免疫治疗在转移性结直肠癌中的疗效及不良反应。方法:对23例接受免疫联合化疗治疗的微卫星高度不稳定（MSI-H）的转移性结直肠癌患者进行临床观察。患者每3周接受一次帕博利珠单抗200 mg,持续1年,直至进展、不可接受的毒性或停药,联合化疗方案为FOLFIRI或FOLFOX4。影像学评估每9周进行一次,为期12个月。主要观察终点是客观缓解率,次要终点为无进展生存期（progression-free survival,PFS）、总生存期（overall survival,OS）、安全性和耐受性。结果:本组部分缓解5例,病情稳定13例,疾病进展5例,客观缓解率21.7%,疾病控制率78.3%。Ⅰ/Ⅱ级不良反应事件有7例疲劳,4例ALT升高,3例皮疹,2例内分泌异常,腹泻和肺炎各1例。Ⅲ级不良反应事件仅有内分泌异常1例,无Ⅳ级不良反应事件。结论:免疫检查点抑制剂治疗MSI-H转移性结直肠癌患者有一定的疗效,且安全性良好。     

免疫检查点抑制剂相关胆管型肝毒性发生机制及治疗策略

肿瘤免疫检查点抑制剂（ICI）治疗近年来因疗效显著而备受瞩目。ICI引起的免疫介导肝毒性（IMH）是一类较常见的免疫相关不良反应（irAE）,但IMH中的一种亚分型,胆管型IMH(BIMH),却是一种少见的、对其认知极不充分、缺乏诊疗规范的irAE,存在临床隐患。BIMH以胆管酶显著升高、高胆红素血症为临床特点,组织病理学表现为胆管炎症、胆管损伤和消失。胆汁淤积阶段的BIMH对于免疫抑制治疗反应不佳,预后差。提高对BIMH的认识,早期诊断和干预是提高BIMH预后的关键。对BIMH流行病学特征、临床特征、组织病理学特点和发生机制及BIMH全程管理中存在之问题等认识的不断提高,有助于提出针对BIMH的有效诊疗策略。     

Real-world cardiovascular toxicity of immune checkpoint inhibitors in cancer patients: a retrospective controlled cohort study

Over the past decade, immune checkpoint inhibitors (ICI) have dramatically improved the prognosis of many cancer patients, but many immune-related adverse cardiovascular events (ACEs) have been observed. We aimed to investigate the occurrence of ACEs in the real world after receiving ICI and provide clinical reference for how to evaluate it. The study retrospectively included 204 patients who received ICI from October 2019 to November 2020 and 205 patients who only received traditional chemotherapy. The mean duration of follow-up for ICI group was 4.88 months, and the control group was 4.79 months. Patients in the control group did not develop myocarditis, only 2 cases of new-onset pericardial effusion occurred. In contrast, among ICI group, there were 3 cases of ICI-associated myocarditis, accounting for 1.47% (3/204), 6 cases of pericardial effusion. The incidence of new-onset ECG abnormalities in the ICI group was significantly higher than that of the control group (38/180 VS 16/178, HR 2.71, 95% CI: 1.449-5.067, P=0.001). In the ICI group, after receiving ICI treatment, cardiac biomarkers including average cardiac troponin T and N terminal pro B type natriuretic peptide increased significantly, peak in about 1 month, and then gradually decreasing. After the third or fourth month, the cardiac biomarkers gradually increased again. In conclusion, ICI may lead to various ACEs, and its incidence is higher than that of patients who only receive traditional chemotherapy. The changing trend of cardiac biomarkers reflects that ICI may cause acute and chronic myocardial damage. Regularly performing ECG, echocardiogram and cardiac biomarker examinations are helpful for early detection of ACEs caused by ICI and providing timely treatment.     

抗血管生成治疗联合免疫检查点抑制剂在实体瘤治疗中的研究进展

免疫检查点抑制剂是近年来肿瘤治疗领域的热点,虽然在多种肿瘤中取得了显著的疗效,但仍存在原发耐药与继发耐药的问题.为了进一步提高免疫检查点抑制剂的疗效、克服耐药问题,目前基于免疫微环境调控机制的多项研究将抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂联合进行深入的探索.抗血管生成药物联合免疫治疗在多种实体瘤中表现出显著的疗效和生存获益...     

免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌产生免疫相关不良反应和肺炎的特点及其危险因素分析

目的：探讨免疫检查点抑制剂(ICI)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)产生的免疫相关不良反应(irAE)及ICI相关肺炎(ICI-P)的特点及其危险影响因素。方法：回顾性分析2019年1月到2021年12月间在山西白求恩医院胸部肿瘤科接受至少1次ICI治疗的114例NSCLC患者的一般性资料和临床特征的基线特征、治疗细节和发生irAE、ICI-P的数据,分析患者临床特征与irAE及ICI-P的关系,分析ICI-P发生的危险因素。观察ICI-P患者临床特点和治疗效果。结果：114例接受ICI治疗的NSCLC患者中有48例(42.11%)发生68次irAE,整体和严重irAE的发生率分别是59.65%、9.65%;从高到低排列发生率(仅列出前四位)：消化系统>呼吸系统>皮肤>内分泌系统;使用信迪利单抗>度伐利尤单抗>卡瑞利珠单抗=帕博利珠单抗;临床特征中的年龄与irAE发生有关联。15例患者发生ICI-P,整体发生率为13.16%,占irAE患者的31.25%,其中4例为重症,占irAE数的8.33%、ICI-P数的26.66%;发生于联合治疗的多于单药治疗(73...     

肿瘤免疫检查点抑制剂耐药机制的研究进展

免疫疗法改变了癌症治疗的格局,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICPis)的引入在提高晚期转移性癌症患者的总体生存率方面取得了巨大的成功.然而,只有较小比例的患者最初对这些抑制剂有反应,越来越多的临床证据表明,相当大比例的初始应答者最终在几个月或几年后因致命的抗药性而复发.因...     

放疗联合免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展

肺癌是世界范围发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占85％,其中30％～40％的患者确诊时为局部晚期,40％的患者为转移性肺癌.肺癌的治疗需要采用综合治疗手段,放疗作为传统治疗手段之一,在各期肺癌的治疗中发挥着重要作用.免疫检查点抑制剂(imm...     

免疫检查点抑制剂相关甲状腺毒性研究进展

免疫检查点抑制剂（ICIs）作为肿瘤免疫治疗的一种强效抗癌方式越来越多地应用到肿瘤治疗中。其通过解除肿瘤细胞对于机体免疫细胞的抑制作用达到杀伤肿瘤细胞的作用,但在作用过程中由于过度激活免疫细胞引发机体包括内分泌系统在内的多个系统出现自身免疫反应,即免疫相关不良事件（irAEs）。甲状腺毒性是比较常见的内分泌毒性,包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、甲状腺炎甚至甲状腺危象等。随着临床上ICIs的广泛应用,甲状腺毒性的发生势必越来越多,现就其流行病学、发病机制、临床表现及临床管理方面做如下综述,以提高临床医生的认识,改善癌症患者的生存质量。