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近年来,嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)疗法在血液肿瘤治疗中取得了突破性进展。然而,由于实体瘤异于血液肿瘤的特性,CAR-T在实体瘤治疗中并未取得很好的疗效。限制CAR-T疗效的关键因素主要包括实体瘤细胞本身及其特殊的肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)两方面,在CAR-T向肿瘤组织部位浸润、CAR-T在TME中维持抗肿瘤活性以及CAR-T对肿瘤细胞的靶向性识别杀伤等多个过程中损害CAR-T功能。为了解决这些问题,越来越多的临床前研究提出了潜在有效的解决办法,相应的临床研究也相继开展。本文将对CAR-T细胞治疗实体瘤的现存挑战及相应的优化策略进行综述,以期为CAR-T疗法的未来探索提供参考。 相似文献
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临床使用嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗血液系统恶性肿瘤的效果良好。目前,两种基于CAR-T细胞治疗的Kymriah和Yescarta获得了美国食品药品管理局和欧洲药品管理局的批准。如何将CAR-T细胞在白血病和淋巴瘤治疗方面取得的良好效果在实体瘤上延续是目前亟须解决的难题。有效将CAR-T细胞应用于实体瘤的治疗中,还需要克服的障碍包括肿瘤抗原异质性、CAR-T细胞体内扩增迁移和肿瘤微环境的免疫抑制等。本文针对CAR-T细胞治疗实体瘤的研究进展进行综述,阐述目前存在的困难和可能的解决办法。 相似文献
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针对CD19靶点的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞在B细胞恶性血液系统肿瘤治疗中取得的成功,证实了抗原特异性靶向免疫细胞对肿瘤治疗的临床价值。同时这一发现也激发了CAR-T细胞技术的拓展应用性研究,多项CART细胞治疗实体瘤的临床前研究和临床研究正在开展。然而实体肿瘤和血液肿瘤本身特质上的差异决定了这种治疗模式必须重新斟酌细胞治疗本身的特点、作用规律等因素。本文讨论了CAR-T细胞治疗实体瘤相关的安全性管控措施、肿瘤靶点选择、预处理及联合治疗,并通过相关的实践经验展望该治疗方式的未来发展方向。 相似文献
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摘 要:嵌合抗原受体修饰T 细胞(CAR-T)治疗是一种通过基因编辑表达跨膜嵌合抗原受体并重新导向T细胞特异性的基因治疗方法。近年来不断累积的临床数据证实了CAR-T细胞在血液系统肿瘤治疗中的安全性与有效性。实体肿瘤的生物学特性更为复杂,高肿瘤异质性等特点使CAR-T细胞的靶点选择充满挑战。研究者们正在不断探索实体肿瘤恶性表型所必需的合适靶点、寻找最佳抗原组合和治疗方案,目前已有一些实体肿瘤靶点在临床试验中展示了良好的结果。全文根据目前CAR-T细胞治疗实体肿瘤的临床试验结果,就实体瘤靶点选择的临床进展作一综述。 相似文献
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结直肠癌(CRC)是最常见、致死率最高的肿瘤之一。嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗在CRC中未能重现其在血液肿瘤和部分实体瘤治疗中获得的成功,其原因除CAR-T细胞治疗本身的研发困境(肿瘤抗原的异质性、特异性抗原的缺少等)外,CRC肿瘤微环境(TME)中存在着多重物理和生化障碍限制了T细胞抗肿瘤作用:TME复杂的脉管系统、纤维性物理屏障影响T细胞的迁移、抑制性细胞如Treg细胞、髓源性抑制细胞(MDSC)抑制抗肿瘤免疫反应、富集的免疫抑制性细胞因子影响T细胞的激活、肿瘤细胞通过代谢重编程影响T细胞的存活和功能等。优化CAR结构设计、构建靶向TME中免疫抑制因素的CAR-T细胞和其他治疗手段联合治疗等策略是克服CAR-T细胞治疗应用于CRC解决低响应率的关键性思路,将为靶向TME的精准免疫治疗深入发展提供线索和方向。 相似文献
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[摘要] 嵌合型抗原受体修饰T(chimeric antigen receptor modified T,CAR-T)细胞治疗作为一种新的过继性免疫疗法在血液肿瘤中已取得了较好的疗效。在实体肿瘤中,肿瘤微环境中存在大量免疫抑制细胞、免疫抑制分子以及胞外基质,对迁移的CAR-T细胞的细胞毒性效应产生抑制作用,在实体肿瘤内严重抑制CAR-T细胞的抗肿瘤效力。同时,大多数实体肿瘤存在肿瘤异质性且缺乏相对特异性肿瘤抗原,CAR-T细胞在实体肿瘤部位的归巢能力差并伴随着脱靶效应,使其在实体瘤中的疗效欠佳。与血液肿瘤相比,实体瘤具有复杂的生物学特性,需要针对性的策略才能保证CAR-T细胞抗肿瘤长期有效。本文就CAR-T 细胞的发展、在实体瘤治疗中的困惑及治疗策略的研究进展作一阐述。 相似文献
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T细胞能够识别肿瘤抗原并特异性杀伤癌变细胞,是杀伤肿瘤的主要执行细胞,也是临床上研究最多的肿瘤治疗性免疫细胞。嵌合抗原受体基因修饰T(chimeric antigen receptor gene-modified T,CAR-T)细胞治疗能够绕过抗原提呈和MHC的限制,已在B急性淋巴细胞白血病(B-acute lymphoblastic leukemia,B-ALL)治疗中取得显著效果。近年来,越来越多的研究结果表明,CAR-T细胞同样可以用于实体瘤的治疗,如黑色素瘤、神经胶质瘤、卵巢癌、前列腺癌、肝细胞癌及其他常见实体瘤(转移性乳腺癌、胰腺癌)等。本文将对近年来CAR-T细胞免疫疗法在实体瘤临床转化的研究进展作一综述,主要从免疫抑制肿瘤微环境、脱靶毒性与细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)、肿瘤的异质性三个方面阐述CAR- T细胞治疗实体瘤的瓶颈,并对未来的发展加以展望。 相似文献
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免疫治疗可通过提高患者自身免疫力以达到抗肿瘤目的,其中嵌合型抗原受体修饰T细胞(chimeric antigen receptor modified T cells,CAR-T)在血液系统肿瘤中已显现出良好疗效。实体肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中免疫抑制细胞及分子等可限制CAR-T细胞在肿瘤部位浸润及其在浸润部位产生细胞毒作用。因此CAR-T细胞治疗在血液系统肿瘤中的显著疗效未在实体肿瘤中呈现。本文就如何突破TME限制,提高CAR-T细胞归巢能力及细胞毒作用,从而提高其在实体瘤中的疗效做一综述。 相似文献
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Adoptive T-cell therapy (ACT) using tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) is a powerful immunotherapeutics approach against metastatic melanoma. The success of TIL therapy has led to novel strategies for redirecting normal T cells to recognize tumor-associated antigens (TAAs) by genetically engineering tumor antigen-specific T cell receptors (TCRs) or chimeric antigen receptor (CAR) genes. In this manner, large numbers of antigen-specific T cells can be rapidly generated compared with the longer term expansion of TILs. Great efforts have been made to improve these approaches. Initial clinical studies have demonstrated that genetically engineered T cells can mediate tumor regression in vivo. In this review, we discuss the development of TCR and CAR gene-engineered T cells and the safety concerns surrounding the use of these T cells in patients. We highlight the importance of judicious selection of TAAs for modified T cell therapy and propose solutions for potential “on-target, off-organ” toxicity. 相似文献
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嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法是一种前沿的、有效的、快速发展的过继细胞免疫疗法。CAR-T细胞可以独立识别肿瘤细胞的表面抗原,而不受主要组织相容性复合体的限制,从而减少了肿瘤细胞主要组织相容性复合体(MHC)相关抗原呈递缺失导致的免疫逃逸。尽管它已经被应用于血液系统恶性肿瘤并取得了令人瞩目的成果,但其在实体瘤的治疗应用上仍然受到一些不利因素的影响。其中一个因素是新陈代谢,这是一组基本的细胞过程,不仅维持细胞的生存和增殖,还作为细胞适应其局部环境的手段。肿瘤微环境内肿瘤细胞代谢会产生对碳水化合物和氨基酸等营养素的大量竞争,加上免疫抑制,会导致CAR-T细胞线粒体功能障碍、衰竭和随后的CAR-T细胞耗竭,进而导致CAR-T细胞疗法的失败。阐明抑制实体瘤中CAR-T细胞功能的细胞内在和外在因素将促进免疫治疗的发展,从而在患者体内建立更持久有效的反应。本文简要介绍了肿瘤代谢相关的免疫抑制因素在CAR-T细胞疗法中的应用,并且介绍了在体内外提高CAR-T细胞代谢适应性和抗肿瘤活性的最新进展和策略。 相似文献
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嵌合抗原受体基因修饰T(CAR-T)细胞免疫治疗被认为是最有前景的肿瘤治疗方法之一,效应CAR-T细胞的数量是 决定CAR-T细胞疗法治疗效果的关键因素。CAR-T细胞的体外扩增耗时耗力,回输体内后,CAR-T细胞大量耗竭且难以浸润实 体瘤,导致能有效抑制实体瘤的CAR-T细胞数量大幅下降。目前,CAR-T细胞的扩增方法在提高扩增特异性和治疗安全性等方 面均存在问题,为CAR-T细胞疗法的临床转化造成困难。近年来,新型免疫激动剂及其下游信号的发现为CAR-T细胞扩增方案 提供了更多选择,免疫激动剂给药方式的更新迭代进一步提高了其在体内扩增CAR-T细胞的安全性。本文分析了目前扩增CAR-T细 胞面临的挑战,系统阐述了近年来在体内外扩增CAR-T细胞的新策略,为CAR-T细胞疗法的疗效和产能优化提供了新思路。 相似文献
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[摘要] T 细胞受体工程化T 细胞(T cell receptor-engineered T cells, TCR-T)是目前肿瘤免疫治疗领域的研究热点之一,从2006 年首个临床试验成功至今已经取得了一系列令人鼓舞的成果,但快速发展的同时其在杀伤性、安全性、持久性这三方面仍面临着许多问题。改善肿瘤免疫微环境,增强TCR-T的趋化、浸润与活化将是提高其杀伤肿瘤作用的关键;新抗原具有高度的肿瘤特异性与免疫原性,是保障治疗安全有效和实现个体化肿瘤免疫治疗的基础;另外,回输低分化的T细胞亚群是产生持久免疫应答的可靠方法。本文将结合当前的研究进展,从以上三个角度阐述TCR-T抗肿瘤治疗的现状与挑战。 相似文献