微卫星高度不稳定或错配修复缺陷结直肠癌新辅助免疫治疗的探讨和展望

微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high,MSI-H）或错配修复缺陷（mismatch repair-deficient,dMMR）结直肠癌对传统新辅助治疗方案的敏感性较低，免疫治疗的出现改变了MSI-H/dMMR结直肠癌的治疗格局。从晚期疾病的后线治疗到一线治疗，甚至在早期结直肠癌的新辅助治疗，免疫治疗均展现出优异的疗效。全文探讨了结直肠癌新辅助免疫治疗的最新研究进展、目前存在的问题以及未来的发展方向，以期在临床实践过程中为MSI-H/d MMR结直肠癌患者制定个体化治疗方案提供参考。     

微卫星稳定型直肠癌新辅助放化疗联合免疫治疗的研究进展

2015年首次发现高度微卫星不稳定（microsatellite instable-high,MSI-H）/错配修复缺陷（mismatch repair deficiency,dMMR）型结直肠癌对免疫治疗敏感,开启了结直肠癌的免疫治疗时代。然而,微卫星稳定（microsatellite stable,MSS）型结直肠癌对免疫治疗并不敏感。术前新辅助放化疗是目前局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer,LARC）的标准治疗方式,其临床完全缓解率为20%～30%、病理完全缓解率为5%～44%。为了提高术前新辅助同步放化疗的缓解率,提出通过联合免疫治疗以提高缓解率。2020年在2023年美国临床肿瘤学会年会上,首次展示了新辅助放化疗联合免疫治疗用于治疗MSS型直肠癌的成果。本文旨在回顾近年来MSS型局部进展期直肠癌新辅助放化疗联合免疫治疗的研究进展,并对前景进行展望。     

MSI-H结直肠癌患者的围手术期免疫治疗进展

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其中DNA错配修复缺陷（mismatch repair-deficient,dMMR）或微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high,MSI-H）的结直肠癌患者约占总数的10%～15%。目前，免疫检查点抑制剂（后文简称免疫治疗）已广泛应用于MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌患者，但在可切除的局部进展期患者的新辅助治疗以及在Ⅲ期MSI-H/dMMR患者的辅助治疗中的应用尚处于临床研究阶段。本文概述目前免疫治疗在MSI-H/dMMR结直肠癌患者的新辅助治疗及辅助治疗中的相关研究进展，并展望免疫治疗在这类患者中的未来趋势。     

结直肠癌中微卫星不稳定性与PD-L1表达的关系及临床意义

  目的  研究PD-L1在结直肠癌(colorectal cancer, CRC)中的表达及临床意义.  方法  选取2015年1月至2016年1月在郑州大学附属肿瘤医院接受CRC根治性手术的患者210例,分为微卫星高度不稳定（high-frequency microsatellite instability,MSI-H）、微卫星低度不稳定（low-frequency microsatellite instability,MSI-L）、微卫星稳定（microsatellite stable,MSS）3个组,采用免疫组织化学法检测各组织标本中细胞程序性死亡配体1（Programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1）的表达,分析PD-L1在各型CRC中的表达特点。  结果  PD-L1在低分化CRC中的表达高于中、高分化CRC（P＜0.05）,PD-L1在MSI-H的CRC中阳性率为75.8%,在MSIL/MSS中的阳性率为9.3%,两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。  结论  PD-L1在部分CRC癌组织中阳性表达,尤其是在MSIH的CRC阳性率显著高于MSI-L及MSS的CRC。PD-L1阻断剂对MSI-H的CRC患者疗效可能更好。      

PD-1/PD-L1抑制剂在晚期结直肠癌联合治疗中的研究进展

结直肠癌（colorectal cancer,CRC）是全球最常见的消化系统恶性肿瘤,因早期诊断率低,多数患者初诊时已处于进展期,预后极差。单用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）仅有部分高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high,MSI-H）的晚期CRC患者能获益,大部分患者对免疫治疗存在抵抗,抵抗机制可能与肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）中的CD8+T淋巴细胞缺乏相关。联合治疗可通过诱导CD8+T淋巴细胞富集与活化,上调PD-1/PD-L1的表达,降低Treg细胞比例等方式消除肿瘤的免疫逃逸。为了进一步拓宽免疫治疗的获益人群,找到能获益的早期CRC患者,评价免疫治疗疗效及预后,需要研究新的预测标志物,如肿瘤突变负荷（tumor mutational burden,TMB）、免疫评分等。本文就ICIs与化疗、放疗、靶向治疗以及溶瘤病毒的联合作用机制及在晚期CRC中的最新进展进行综述。      

MSS型结直肠癌免疫联合治疗研究进展

近年来,免疫治疗在恶性肿瘤治疗方面取得了很大的进展,已经丰富了多种恶性肿瘤的治疗模式。结直肠癌是全球三大常见的恶性肿瘤之一,免疫检查点抑制剂治疗对DNA错配修复缺陷（dMMR）/高微卫星不稳定性（MSI-H）转移性结直肠癌（mCRC）患者有显著临床获益,但约95%mCRC患者是错配修复完整（pMMR）/微卫星稳定（MSS）型,这类患者对单药免疫治疗的反应差,如何提高该类患者的免疫治疗疗效一直备受关注。本文就MSS型mCRC的免疫联合治疗研究进展进行综述。     

POLE/POLD1突变在肿瘤免疫治疗预后中的价值

摘 要：免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）已在多种肿瘤中显示出持续的临床疗效。错配修复蛋白缺陷(mismatch repair deficient,dMMR）或微卫星高度不稳定性（microsatellite instability-high,MSI-H）的转移性结直肠癌患者已从免疫治疗中获益。然而,部分PD-L1阴性和微卫星稳定（microsatellite stability,MSS）型结直肠癌患者对免疫治疗也有持续的反应。因此,为了给患者制定最佳治疗方案,选择能够识别免疫检查点阻断疗效的可靠生物标志物,实现精准治疗是至关重要的。DNA聚合酶亚基的关键编码基因POLE/POLD1是除MSI?鄄H和肿瘤突变负荷（tumor mutation burden,TMB）外,最具潜力的免疫治疗预测指标。全文就POLE/POLD1的分子机制及其突变在免疫治疗中的研究进展进行综述。     

微卫星不稳定性检测在结直肠外科的应用及其临床意义

结直肠癌中约15%患者存在基因组微卫星高度不稳定(MSI-H),最新的美国国立综合癌症网络与中国临床肿瘤学会指南均推荐所有结直肠癌患者都要进行微卫星不稳定(MSI)检测以判断预后,并可以用于林奇综合征的诊断与筛查;早发性结直肠癌患者的MSI-H频率更高,且好发于近端结肠(右半结肠),所以临床上对于年轻的结直肠癌患者,尤其是右半结肠癌患者,更应该重视MSI的检测。MSI-H的结直肠癌患者预后更好,免疫治疗对于MSI-H的结直肠癌疗效显著,目前国内外指南均建议MSI-H的结直肠癌全线推荐免疫治疗,但是MSI-H的误诊可能导致免疫一线治疗患者疾病进展,所以结直肠外科医师需要积极探索新的错配修复基因通路蛋白、微卫星不稳定性的检测位点及新的检测方式,以提高诊断准确率。     

微卫星稳定型结直肠癌免疫治疗研究进展及热点

绝大多数结直肠癌属于微卫星稳定型,免疫微环境表现为"冷肿瘤",基本对以免疫检查点抑制剂为主的单一免疫治疗不敏感.目前临床研究方向和热点主要聚焦于两个方面:(1)将免疫治疗与传统化疗、靶向或局部治疗联合应用,以期调节微卫星稳定型结直肠癌的免疫微环境,尝试将"冷肿瘤"转变为"热肿瘤",从而提高对免疫治疗的有效性;(2)筛选...     

PD-1/PD-L1在dMMR/MSI-H结直肠癌患者临床试验中的研究进展

结直肠癌是目前常见的肿瘤之一,关于DNA错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高频不稳定（MSI-H）结直肠癌PD-1/PD-L1免疫疗法是目前关注的热点,多项临床试验已取得良好的疗效,2017年NCCN指南更新推荐纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)作为dMMR/MSI-H转移性结直肠癌二线或三线的药物选择。本文对当前dMMR/MSI-H结直肠癌特点、PD-1/PD-L1生物学功能、PD-1/PD-L1在结直肠癌中的治疗以及研究过程中出现的严重不良反应方面的研究进展作一综述。     

AQPs在结直肠癌缺氧微环境中的表达及临床意义研究现状

结直肠癌（colorectal cancer,CRC）的发病率和死亡率逐年上升,水通道蛋白是一类存在于细胞膜上的膜转运蛋白,参与缺氧肿瘤微环境中肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移等过程,甚至与肿瘤耐药性相关。结直肠癌患者中存在多种水通道蛋白的表达失调,在肿瘤的发生和发展过程中发挥关键作用。随着精准治疗的开展,将水通道蛋白作为新靶点可能为结直肠癌的治疗提供新途径。本文就水通道蛋白(aquaporins,AQPs)在结直肠癌缺氧微环境中的表达及其临床意义作一综述。     

肿瘤相关巨噬细胞研究进展

巨噬细胞起源于骨髓造血干细胞和胚胎时期卵黄囊组织,根据其活化的状态、发挥的功能以及分泌因子的不同,将其分为经典活化的M1型巨噬细胞和选择性活化的M2型巨噬细胞。它们具有很强的可塑性,当局部微环境改变时,M1和M2之间可以发生相互转化。其中极化的M2型巨噬细胞被认为是肿瘤相关巨噬细胞(TAM),在肿瘤发生发展中起到重要作用,它通常由血液中单核祖细胞趋化至肿瘤组织,然后在肿瘤微环境的作用下诱导产生。而转录因子、细胞表面标记、分泌的细胞因子等标志物常被用来对其进行鉴定。近年来,TAM作为肿瘤研究中的热点,已经被证明在促进肿瘤生长、血管生成、肿瘤侵袭、抑制抗肿瘤免疫反应、耐药/耐放疗中发挥重要作用。     

肿瘤相关巨噬细胞在结直肠癌中的研究进展

肿瘤的进展和转移不仅与肿瘤自身的特性有关, 还与肿瘤所处的微环境密不可分。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)是肿瘤微环境中数量最多的肿瘤相关炎性细胞, 在不同的信号刺激下可分化成抗肿瘤的M1型巨噬细胞或促肿瘤的M2型巨噬细胞。在许多恶性肿瘤中, TAMs被证实参与了肿瘤的进展和转移, M2型巨噬细胞较多。然而在结直肠癌中, 大部分研究却得出了相反的结论, 认为TAMs促进了炎症的发展, 抑制了肿瘤的进展和转移。但一些体内和体外实验却发现TAMs促进了结肠癌的增殖和转移, M2型巨噬细胞居多。此外, 还有研究发现在结直肠癌中TAMs的功能随位置、肿瘤分期的不同而变化, 而且并不以单纯的M1或M2形式存在, 往往同时表现出M1和M2的一些特点。本文就TAMs在结直肠癌中的研究现状做一综述, 以期全面了解TAMs在结直肠癌中的作用, 为进一步深入研究二者的关系提供线索。      

Beta2-microglobulin mutations in microsatellite unstable colorectal tumors

Defects of DNA mismatch repair (MMR) cause the high level microsatellite instability (MSI-H) phenotype. MSI-H cancers may develop either sporadically or in the context of the hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) syndrome that is caused by germline mutations of MMR genes. In colorectal cancer (CRC), MSI-H is characterized by a dense lymphocytic infiltration, reflecting a high immunogenicity of these cancers. As a consequence of immunoselection, MSI-H CRCs frequently display a loss of human leukocyte antigen (HLA) class I antigen presentation caused by mutations of the beta2-microglobulin (beta2m) gene. To examine the implications of beta2m mutations during MSI-H colorectal tumor development, we analyzed the prevalence of beta2m mutations in MSI-H colorectal adenomas (n=38) and carcinomas (n=104) of different stages. Mutations were observed in 6/38 (15.8%) MSI-H adenomas and 29/104 (27.9%) MSI-H CRCs. A higher frequency of beta2m mutations was observed in MSI-H CRC patients with germline mutations of MMR genes MLH1 or MSH2 (36.4%) compared with patients without germline mutations (15.4%). The high frequency of beta2m mutations in HNPCC-associated MSI-H CRCs is in line with the hypothesis that immunoselection may be particularly pronounced in HNPCC patients with inherited predisposition to develop MSI-H cancers. beta2m mutations were positively related to stage in tumors without distant metastases (UICC I-III), suggesting that loss of beta2m expression may promote local progression of colorectal MSI-H tumors. However, no beta2m mutations were observed in metastasized CRCs (UICC stage IV, p=0.04). These results suggest that functional beta2m may be necessary for distant metastasis formation in CRC patients.     

肿瘤相关巨噬细胞在肺癌中的作用及研究进展

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境中重要的炎性细胞。在各种不同刺激因子的作用下，TAMs可分化为经典活化型（M1）和交替活化型（M2）。M1-TAMs具有抑制恶性肿瘤活性的作用，M2-TAMs具有促进恶性肿瘤发展的作用。研究表明，肿瘤组织中的TAMs主要为M2型，可分泌多种趋化因子和细胞因子，从而促进肿瘤的增殖、侵袭转移、血管生成和耐药，并降低机体对肿瘤的免疫作用。本文将对TAMs的表型及其在肺癌中作用机制的新进展进行综述。     

免疫检查点抑制剂治疗晚期结直肠癌的疗效观察

目的:观察及评价免疫治疗在转移性结直肠癌中的疗效及不良反应。方法:对23例接受免疫联合化疗治疗的微卫星高度不稳定（MSI-H）的转移性结直肠癌患者进行临床观察。患者每3周接受一次帕博利珠单抗200 mg,持续1年,直至进展、不可接受的毒性或停药,联合化疗方案为FOLFIRI或FOLFOX4。影像学评估每9周进行一次,为期12个月。主要观察终点是客观缓解率,次要终点为无进展生存期（progression-free survival,PFS）、总生存期（overall survival,OS）、安全性和耐受性。结果:本组部分缓解5例,病情稳定13例,疾病进展5例,客观缓解率21.7%,疾病控制率78.3%。Ⅰ/Ⅱ级不良反应事件有7例疲劳,4例ALT升高,3例皮疹,2例内分泌异常,腹泻和肺炎各1例。Ⅲ级不良反应事件仅有内分泌异常1例,无Ⅳ级不良反应事件。结论:免疫检查点抑制剂治疗MSI-H转移性结直肠癌患者有一定的疗效,且安全性良好。     

微卫星不稳定结直肠癌临床病理特征及生存预后

目的 国内外已有学者提出微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)状态可能是影响结直肠癌(colorectal cancer,CRC)患者预后的因素,同时提出微卫星不稳定结直肠癌患者存在较为特殊的临床病理特征,本研究旨在探讨微卫星不稳定CRC的临床病理特征及生存预后.方法 应用免疫组织化学方法检测2010-03-24-2015-12-24济南市第四人民医院60例CRC组织中人MutL蛋白同系物1(human mutl homologue 1,hMLH1)、人MutS蛋白同系物2(human muts homologue 2,hMSH2)及人MutS蛋白同系物6(human muts homologue 6,hMSH6)3种DNA错配修复蛋白表达缺失情况,判断肿瘤微卫星不稳定状态,并分析高度微卫星不稳定(microsatellite instability-high,MSI-H)和低度微卫星不稳定(microsatellite instability-low,MSI-L)/微卫星稳定(microsatellite stable,MSS)不同组别间的临床病理特征及生存预后情况;应用Cox风险比例模型对可能影响CRC患者预后的因素进行多因素分析.结果 60例CRC患者的肿瘤组织中MSI-H为40.0%(24/60),MSI-L为31.7%(19/60),MSS为28.3%(17/60).MSI-H的CRC患者,与MSS和MSI-L患者相比,好发于右半结肠(χ2=6.279,P=0.043),黏液腺癌多见(χ2=6.025,P=0.049);3组在性别、年龄、分期、肿瘤浸润深度、淋巴结转移和分化程度差异无统计学意义.MSI-H患者的中位无病生存期(disease-free survival,DFS)为21个月,明显长于MSS的11个月及MSI-L的13个月,χ2=7.994,P=0.018.多因素Cox分析结果显示,淋巴结转移(P=0.013)和MSI(P=0.018)为CRC患者DFS的独立预后因素.结论 MSI-H的CRC患者与MSI-L及MSS相比,具有独特的临床病理特征且预后相对较好.检测MSI状态对提高CRC治疗水平,及改善预后有重要的临床意义.     

肿瘤相关巨噬细胞的极化与肿瘤的发展

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤微环境中扮演重要角色,它包含了两种可以相互极化的亚型:M1型(经典活化巨噬细胞)和M2型（替代活化巨噬细胞）。M1型TAM发挥着抑制肿瘤生长的作用,而M2型TAM对肿瘤的发生发展起促进支持作用。在特定的肿瘤微环境中,M2型TAM占据主导地位,促进肿瘤的发展。基于肿瘤相关巨噬细胞两种亚型的功能特点,如何诱导M2型向M1型极化是目前的研究热点,也将是肿瘤治疗的一个重要靶点。