免疫检查点抑制剂相关肺炎研究进展

随着癌症生物学和发病机制研究的不断深入,免疫检查点抑制剂（ICIs）得以问世,为晚期肿瘤患者带来了新的生存希望,从而开启了癌症免疫治疗的新时代,但随着免疫治疗在临床上的广泛应用,免疫相关不良事件（irAEs）也逐渐显现出来,并广泛为一线临床医师所熟知。免疫检查点抑制剂可激活T细胞攻击体内的正常组织和器官,并导致多种不良反应。而免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）是irAEs中较为罕见且预后较差的并发症之一。本文参考目前国内外相关文献,就部分ICIs的治疗机制及CIP的发病率、危险因素、发生机制、临床表现、影像学表现与CIP的分级及治疗管理作一综述。     

中国肺癌患者真实世界免疫检查点抑制剂相关性肺炎的流行病学分析

背景和目的:临床研究中免疫检查点抑制剂相关性肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumonitis,CIP在程序性死亡[蛋白]-1(programmed cell death-1,PD-1)和程序性死亡[蛋白]配体-1(programmed cell deathligand-1,PD-L1)抑制剂引起的免疫相关不良反应(immune-related adverse event,irAE)致死原因中排第一位,而真实世界CIP的流行病学情况缺乏大宗人群研究报道。本研究旨在了解中国真实世界中肺癌免疫治疗的CIP发病率,并进一步总结其特征、治疗现状和转归。方法:回顾并收集2019年1月—2021年9月在广州医科大学附属第一医院和同济大学附属上海市肺科医院首诊肺癌且接受了免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)治疗的患者基本临床信息,以及CIP患者肺炎的发生时间、等级、治疗方案和转归。总结CIP在研究队列以及各亚组CIP的发病率、发病特点、危险因素以及CIP患者接受免疫抑制治疗的临床现状以及转归。结果:共纳入2031例免疫...     

免疫治疗导致的心脏毒性相关研究进展

免疫治疗在多种实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗中均表现出了显著的疗效,其应用日益广泛。然而,随着临床实践的不断深入,发现免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inbibitors,ICIs）在激活免疫系统的同时,还会引起广泛的不良反应,称为免疫相关不良事件（immune related adverse events,irAEs）。免疫检查点抑制剂治疗可诱导多种严重的irAEs,其中,心脏毒性与高死亡率相关[1],但其潜在的病理机制尚不明确。ICIs相关心脏毒性有多种表现形式,包括心肌炎、心包炎、心律失常、传导障碍和心室功能损害等。虽然这些毒性几乎可以影响任何器官,但最致命的是心肌炎。本文阐述了ICIs相关心脏毒性的作用机制及ICIs基础研究模型的种类和特点。此外,我们还对心肌、心包、心血管系统和传导系统的免疫相关不良事件的发病时间、症状、诊断和治疗进行了探讨。     

免疫检查点抑制剂相关心肌炎的研究进展

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是一种负性调节因子抗体,激活T细胞发挥免疫治疗抗肿瘤作用的同时,也可引起免疫相关的不良应答,从而诱导出一系列免疫相关不良反应(immune related adverse events,irAEs).在这些irAEs中,ICIs相关心...     

恶性肿瘤患者免疫检查点抑制剂导致肝损伤的临床处理2例

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）作为一种新的抗肿瘤药物,目前在临床的使用日益广泛。然而,ICIs过度激活的免疫系统会攻击人体正常器官,引起相关的免疫不良反应,这种免疫损伤可以累及身体的各个部位,引起相应的症状,被称之为ICIs相关不良反应（immunocheckpoint inhibitors related adverse effects,irAEs）。肝损伤作为irAEs其中一种,临床治疗是以糖皮质激素为主,但是对于≥3级以上肝损伤的治疗以及出现激素耐药后的解救治疗仍会让临床医生感到棘手。本研究分析2例经免疫治疗后出现肝损伤的案例,包括激素敏感型1例,激素耐药型1例,后经免疫球蛋白解救治疗成功。      

非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂相关性肺炎研究进展

摘 要：免疫检查点抑制剂主要包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抗体和程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及配体（PD-L1）单克隆抗体,在非小细胞肺癌治疗中表现出良好疗效。免疫检查点抑制剂相关性肺炎（checkpoint inhibitor-related pneumonitis,CIP）临床发生率低,但易造成免疫治疗延迟或终止,严重可导致死亡。接受免疫检查点抑制剂治疗后出现新发呼吸道症状的患者必须高度怀疑肺炎。该综述简要介绍了CIP的流行病学、机制和临床特点等,并讨论CIP的治疗策略。     

2例免疫检查点抑制剂联合化疗引发2型糖尿病个案报道

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已经成为肿瘤治疗的重要手段,其在临床中的应用越来越广泛.ICIs引起的不良反应逐渐被认识,其中免疫治疗相关性糖尿病是罕见的不良反应,最常见的是1型糖尿病.随着ICIs联合化疗在肺癌患者中广泛应用,治疗过程中出现2型糖尿病的患者逐渐被发...     

炎症小体在免疫检查点抑制剂抗肿瘤治疗中的研究进展

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)显著提高了肿瘤患者的生存率，但在不同类型的肿瘤中治疗效果不尽相同，如何提高免疫治疗抗肿瘤疗效和减轻免疫相关不良反应显得至关重要。固有免疫反应在ICIs抗肿瘤治疗中发挥重要作用。炎症通路既可以增强又可以减弱免疫治疗的疗效。本综述主要关注两个参与固有免疫和适应性免疫反应的关键因素，即炎症小体和免疫检查点，讨论炎症小体的激活如何影响ICIs的疗效及参与免疫相关不良反应的过程，从而寻找针对潜在靶点的治疗药物来增强抗肿瘤免疫治疗的疗效，并减轻不良反应。      

PD-1 抑制剂癌症治疗中的肝脏毒性

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）越来越广泛地应用于癌症治疗当中,其中程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death-1,PD-1）抑制剂疗效显著,能够延长肿瘤患者总生存期,是目前研究最多发展最快的免疫检查点抑制剂。然而,PD-1 抑制剂也会引起免疫相关性不良反应,肝脏毒性便是其中较为常见的一种。本文将对PD-1 抑制剂癌症治疗中肝脏毒性的特点、诊断及治疗原则、预后等方面进行综述,为临床的诊断和治疗提供依据。     

抗PD-1/PD-L1治疗恶性黑色素瘤的免疫相关不良反应的研究进展

免疫治疗的发展使恶性黑色素瘤的患者总体存活率显著改善,特别是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICIs)的出现推动了黑色素瘤免疫治疗的发展。ICIs主要针对细胞程序性死亡受体-1(programmed cell death receptor-1,PD-1)、程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4,CTLA-4)。随着ICIs在临床上的大规模应用,越来越多的不良反应也逐渐显现,本篇主要概述PD-1单抗或PD-L1单抗在治疗中出现的不良反应类型及特点。     

免疫检查点抑制剂相关性肺炎的临床观察及文献复习

目的:观察免疫检查点抑制剂相关性肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis,CIP）的发生率、症状及影像学表现，并探索其危险因素。方法:回顾性分析2018年03月至2020年12月在青岛市市立医院接受免疫治疗的60例患者的临床资料，总结CIP的发生率，观察其临床症状和影像学征象，并对CIP患病组和未患病组的临床资料进行统计学分析，探索影响CIP发生的危险因素。结果:60例患者中，5例发生CIP（3例G1，1例G2，1例G4），发生率8.3%，1例死亡，死亡率1.7%。CIP发生中位时间2.1个月（2~9个月）。临床症状主要包括呼吸困难、咳嗽、发热和胸痛。影像学表现各异，共同点是多个病例出现磨玻璃密度影、小叶间隔增厚，分布区域位于支气管血管束周围或胸膜下区。 合并肺部基础疾病可能为CIP发生的危险因素。结论:免疫检查点抑制剂相关性肺炎发生率较低，临床症状及影像学征象无特异性，无明确诊断标准。目前临床诊治经验少，严重者可危及生命，早发现、早诊断、早干预至关重要。     

Pneumonitis in Non–Small Cell Lung Cancer Patients Receiving Immune Checkpoint Immunotherapy: Incidence and Risk Factors

Checkpoint inhibitor pneumonitis (CIP) is an immune-related adverse event that can occur after initiation of anti–programmed death 1/programmed death ligand 1 immune checkpoint inhibitor (ICI) therapy for the treatment of multiple malignancies, including NSCLC. However, the incidence of CIP has not been previously examined in a population that included both trial-enrolled and non–trial-enrolled patients with advanced NSCLC. Furthermore, risk factors and other clinical characteristics associated with CIP severity are not known. In this study, we retrospectively examined clinical characteristics, incidence, and risk factors for CIP in a cohort of 205 patients with NSCLC, all of whom received anti–programmed death 1/programmed death ligand 1 ICIs. Our results demonstrate a higher incidence of CIP (19%) than previously reported in clinical trials (3%–5%). Our data also suggest that tumor histologic type may be a risk factor for CIP development. We observed a wide range of time to onset of CIP (median 82 days), with high morbidity and mortality associated with higher-grade CIP regardless of degree of immunosuppression. Our data provide new insight into the epidemiology and clinical characteristics of CIP. Further studies are needed to increase CIP pharmacovigilance, improve risk stratification, and refine diagnostic algorithms for the diagnosis and management of this potential life-threatening complication of ICI therapy.     

Impact of Checkpoint Inhibitor Pneumonitis on Survival in NSCLC Patients Receiving Immune Checkpoint Immunotherapy

With increasing use of immune checkpoint inhibitors (ICIs) for advanced NSCLC, there is increasing recognition of immune-related adverse events associated with ICI use. We recently reported increased incidence of checkpoint inhibitor pneumonitis (CIP) in ICI-treated NSCLC patients. Since development of immune-related adverse events in other organ systems has been associated with either no change or even improvement in tumor response/cancer outcomes, we sought to better understand the impact of CIP development on overall survival in ICI-treated NSCLC patients. Using baseline and follow-up data collected on a cohort of 205 ICI-treated NSCLC patients, we used a multi-state modeling approach to understand the effect of developing CIP on the risk of death. We observed time-dependent changes in risk of developing and recovery from CIP, with an increased risk of both developing and recovering from CIP in the first year after initiating ICI. We found that developing CIP independently increased the risk of transitioning to death in both adjusted and unadjusted models. In the multivariate model, we found that the increase in mortality associated with CIP was only seen in patients with adenocarcinoma tumor histology. Collectively, these findings suggest that in NSCLC, development of CIP worsens survival in patients receiving immunotherapy.     

免疫检查点抑制剂治疗实体瘤导致甲状腺irAE的真实世界的回顾性研究

目的:探讨真实世界中实体瘤患者应用免疫检查点抑制剂治疗后甲状腺irAE的发生情况及相关危险因素。方法:回顾性收集我院内科从2020年08月至2021年05月126例应用免疫检查点抑制剂治疗的患者的临床资料。结果:107例初始甲状腺功能正常的患者中有31例（29.0%）出现免疫检查点抑制剂导致的甲状腺irAE。62例患者定期检测甲状腺相关抗体，与无甲状腺irAE组相比，甲状腺irAE组初始时TPOAb/TgAb阳性率更高（23.8% vs 4.9%），TPOAb/TgAb/TRAb转阳率更高(42.9% vs 9.8%)，初始阶段TPOAb滴度更高(3.490 IU/mL vs 0.935 IU/mL)。二元Logistic 回归分析示，甲状腺抗体转阳是发生甲状腺irAE的危险因素（OR=7.878,95％CI:1.547～40.127,P=0.013）。19例初始甲状腺功能异常的患者在免疫检查点抑制剂治疗期间病情稳定，无Ⅲ级及以上的甲状腺irAE发生。结论:甲状腺抗体转阳是发生甲状腺irAE的独立危险因素。     

肿瘤免疫治疗引起的常见免疫不良事件及相关问题总结分析

免疫检查点抑制剂在某些恶性肿瘤治疗中带来令人瞩目的成果，为癌症的研究和治疗方案的发展开辟了一个新的时代。随着越来越多地使用这类药物，广泛的免疫相关不良事件随之产生，甚至部分患者被迫终止治疗，影响预后，这引起了研究者们的密切关注，由于免疫相关不良事件的发生机制尚不明确，所以现阶段暂无公认有效的控制途径。本文综述了免疫检查点抑制剂治疗中常见的相关不良事件，对重点问题总结分析，以期尽早做出诊断及处理，提高患者生存率。     

免疫检查点在头颈肿瘤中的研究进展

免疫检查点是指对于免疫系统进行负性调节的一组因子,与肿瘤的免疫逃逸机制密切相关,免疫检查点抑制剂已成为肿瘤免疫治疗的新策略。头颈肿瘤是当今世界第八大常见恶性肿瘤,约90%为鳞状细胞癌,致死率逐年递增,头颈鳞癌免疫检查点及其抑制剂受到广泛关注并开始被深入研究。近期免疫检查点PD1-PDL1抑制剂已被批准用于治疗晚期头颈鳞癌,同时其他免疫检查点的针对性研究也日益增多,如B7蛋白家族其他成员、CTLA-4、LAG-3等。针对这些免疫检查点的临床试验以及药物开发也在同时进行。这预示着免疫检查点靶向治疗已经成为临床上解决头颈部肿瘤的新趋势,然而当前缺乏对于头颈部肿瘤免疫检查点治疗的概括与总结,因此本文结合当前最新的文献与报道对于头颈部肿瘤的免疫检查点及其相关临床治疗进行了探讨与研究。     

免疫检查点抑制剂相关肺炎的诊治进展北大核心

过去的几年中,免疫治疗在肿瘤治疗领域取得了不可忽视的成绩,为肿瘤患者带来了新的希望,但免疫检查点抑制剂在阻断肿瘤细胞免疫逃逸的同时,也可能导致免疫耐受失衡,发生免疫相关不良反应。免疫检查点抑制剂相关肺炎是免疫检查点抑制剂应用过程中出现的免疫相关性不良反应之一,此类不良反应临床症状、影像学表现及病理表现均不典型,且有潜在的致死性,增加患者的死亡率。随着免疫检查抑制剂越来越多的投入临床,相关病例也逐渐增多,需要临床医生对高危患者密切观察,疑有免疫检查点抑制剂相关肺炎发生时及时识别、尽早做出相应的处理,并在此类肺炎痊愈后谨慎评估是否可以继续使用免疫治疗。本文就其临床表现、诊断及治疗等作一综述,以提高临床医生对此类药物治疗引起的免疫相关性肺炎的认识,为此类药物的临床应用提供参考。     

抗血管生成联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肾癌的理论基础及研究进展

近年来,抗血管生成联合免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤已经成为研究热点。这些研究的理论基础是免疫系统与血管生成系统相互作用可以增加抗肿瘤活性。例如:美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FAD)批准阿维单抗联合阿昔替尼用于晚期肾癌一线治疗。尽管抗血管生成联合免疫检查点抑制剂在晚期肾癌治疗方面取得了不错成果,但同时也加重了与治疗相关的不良反应。虽然大多数患者在免疫检查点抑制剂治疗间歇期出现了与免疫治疗相关的不良反应,但研究发现联合治疗并未加重与免疫治疗相关的不良反应,而是与抗血管生成药的毒性反应有关。因此,本文旨在总结抗血管生成联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肾癌的理论基础与研究进展进行如下综述。     

三种新兴的免疫检查点分子在肿瘤免疫治疗中的研究进展

免疫检查点作为体内的“刹车分子”,与肿瘤的增殖、侵袭、转移及患者预后评估紧密相关,是良好的肿瘤治疗靶点。现有的免疫检查点阻断剂在非小细胞肺癌、黑色素瘤等恶性肿瘤上表现出较好疗效,但随之而来的免疫治疗相关不良反应也很突出。因此,寻找新的免疫检查点分子成为近年的研究热点。B7族同源体3（B7 Homolog 3,B7-H3）、T细胞免疫球蛋白和ITIM域（T cell immunoglobulin and ITIM domain,TIGIT）、肿瘤坏死因子受体2（tumor necrosis factor receptor 2,TNFR2）作为新兴的免疫检查点分子在肿瘤免疫治疗领域备受瞩目,本文将对其分子特性及相关研究进展进行综述。