CAR-NK: 肿瘤免疫细胞治疗新策略

自然杀伤细胞（natural killer cell,NK cell）是先天免疫系统的重要组成部分,在肿瘤免疫中起着至关重要的作用。近年来对NK细胞免疫生物学的不断了解,为基于NK细胞的治疗策略奠定了基础。临床前研究结果显示,嵌合抗原受体-NK（chimeric antigen receptor-NK,CAR-NK）细胞在抗肿瘤特异性中表现出巨大的前景。NK细胞是人体固有免疫的一类重要细胞,不同于T细胞的非特异性识靶和杀伤机制,CAR-NK细胞在体外细胞模型和体内动物模型中均显示出良好的肿瘤杀伤作用。人原代NK细胞和NK-92 细胞系均可进行CAR修饰用于过继免疫治疗,其展现出细胞毒性强、经济、容易规模化制备等特点。本文总结了近年来CAR修饰的人原代NK细胞及NK-92 细胞系在临床前研究结果,并分别对第一批CAR-NK细胞治疗血液学恶性肿瘤和实体瘤的临床试验结果进行阐述。     

嵌合抗原受体T细胞治疗实体瘤的研究进展和挑战

随着嵌合抗原受体疗法在血液系统癌症中的惊人疗效,研究者们也在实体瘤方面展开探索。我们将回顾近年来嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗卵巢癌、肺癌、肝癌等实体瘤的研究进展;还将对CAR-T细胞治疗实体瘤的局限性,即抗原特异性问题、CAR-T细胞贩运问题以及肿瘤微环境问题结合相应对策进行综述。     

嵌合抗原受体T细胞治疗实体瘤的研究进展

临床使用嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗血液系统恶性肿瘤的效果良好。目前,两种基于CAR-T细胞治疗的Kymriah和Yescarta获得了美国食品药品管理局和欧洲药品管理局的批准。如何将CAR-T细胞在白血病和淋巴瘤治疗方面取得的良好效果在实体瘤上延续是目前亟须解决的难题。有效将CAR-T细胞应用于实体瘤的治疗中,还需要克服的障碍包括肿瘤抗原异质性、CAR-T细胞体内扩增迁移和肿瘤微环境的免疫抑制等。本文针对CAR-T细胞治疗实体瘤的研究进展进行综述,阐述目前存在的困难和可能的解决办法。     

CAR-NK的构建策略及在血液系统肿瘤中的研究进展北大核心

自然杀伤(natural killer cells,NK)细胞是先天免疫系统不可或缺的一部分,为抵御异常细胞攻击人体提供了第一道屏障。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)工程是近年来癌症免疫治疗领域的研讨热点,它改变了血液肿瘤的传统治疗方法,这种新颖的治疗方式已经在血液肿瘤中显示出了令人振奋的结果。然而,CAR-T的临床应用受到了高昂的制造成本和各种副作用的限制。NK细胞由于具有更好的安全性、“现成”生产的可行性和强大的细胞毒性激发了人们开发用于癌症治疗的CAR工程NK细胞(CAR-NK)的兴趣,CAR-NK有望取代CAR-T成为更有前景的抗癌方法。本文中我们描述了当前CAR-NK的构建策略和在血液系统肿瘤中的研究进展。     

巨噬细胞相关的实体瘤治疗新策略

巨噬细胞在实体瘤的发生发展中起着重要作用,基于巨噬细胞的实体瘤治疗也取得了阶段性的成果。与巨噬细胞相关的实体瘤治疗新策略主要包括：调节肿瘤相关巨噬细胞的数量和表型及构建嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）,前者通过抑制巨噬细胞募集、耗竭肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和重编程TAM等方式,减弱TAM对实体瘤的促进作用,增强TAM的抗肿瘤效应;后者基于CAR-T 的设计原理,使得巨噬细胞能够特异性识别肿瘤细胞表面抗原,并利用巨噬细胞较强的浸润能力,使得CAR-M能够进入实体瘤发挥抗肿瘤效应。目前,CAR-M疗法已在动物模型中获得了成功,相关临床研究正在进行,尚未获得明确的结论。TAM具有良好的组织浸润能力、吞噬活性和安全性,在实体瘤治疗中展现出广阔的前景,进一步研究TAM表型极化的机制、解决巨噬细胞来源问题、优化CAR-M的体外转染策略,将有效推动巨噬细胞在实体瘤治疗中的应用。     

CAR-T细胞治疗实体瘤的归巢障碍及解决方法

嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞治疗为一种新兴的免疫治疗,已在血液肿瘤治疗方面取得较大突破。但在实体瘤治疗方面却进展甚微,可能与CAR-T细胞在治疗实体瘤过程中难以有效归巢到肿瘤组织有关。实体瘤中复杂的肿瘤微环境以及肿瘤组织的屏障作用使CAR-T细胞无法和肿瘤细胞直接接触,从而无法发挥其抗肿瘤活性。本文就CAR-T细胞在治疗实体瘤中的归巢障碍及克服归巢障碍的方法进行综述。      

CAR-NK抗肿瘤研究的现状与发展趋势

作为固有免疫中重要的效应细胞,NK细胞具有强大的抗肿瘤功能,在肿瘤免疫治疗方面具有良好的应用前景.随着嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)修饰的T细胞(CAR-T)技术的兴起,NK细胞的CAR修饰潜力也受到了关注.CAR-NK的研发既传承了经典CAR-T研发的思路,也实现了诸多基于NK细胞生物特点的创新和发展.外周血NK细胞、NK细胞系和干细胞来源的NK细胞各具生物学特色,在CAR-NK研发中被广泛使用.已有靶向多种血液肿瘤和实体瘤抗原的CAR-NK在体外实验和动物模型中取得显著效果.虽然在临床暂未有数据支持CAR-NK的疗效且仍存在一些瓶颈问题需要攻克,但是CAR-NK有望在治疗实体瘤、简化免疫治疗等方面实现新的突破.     

CAR-T细胞治疗实体瘤的现存挑战及优化策略

近年来,嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）疗法在血液肿瘤治疗中取得了突破性进展。然而,由于实体瘤异于血液肿瘤的特性,CAR-T在实体瘤治疗中并未取得很好的疗效。限制CAR-T疗效的关键因素主要包括实体瘤细胞本身及其特殊的肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）两方面,在CAR-T向肿瘤组织部位浸润、CAR-T在TME中维持抗肿瘤活性以及CAR-T对肿瘤细胞的靶向性识别杀伤等多个过程中损害CAR-T功能。为了解决这些问题,越来越多的临床前研究提出了潜在有效的解决办法,相应的临床研究也相继开展。本文将对CAR-T细胞治疗实体瘤的现存挑战及相应的优化策略进行综述,以期为CAR-T疗法的未来探索提供参考。      

肿瘤代谢在嵌合抗原受体T细胞治疗实体瘤中的应用

嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法是一种前沿的、有效的、快速发展的过继细胞免疫疗法。CAR-T细胞可以独立识别肿瘤细胞的表面抗原,而不受主要组织相容性复合体的限制,从而减少了肿瘤细胞主要组织相容性复合体(MHC)相关抗原呈递缺失导致的免疫逃逸。尽管它已经被应用于血液系统恶性肿瘤并取得了令人瞩目的成果,但其在实体瘤的治疗应用上仍然受到一些不利因素的影响。其中一个因素是新陈代谢,这是一组基本的细胞过程,不仅维持细胞的生存和增殖,还作为细胞适应其局部环境的手段。肿瘤微环境内肿瘤细胞代谢会产生对碳水化合物和氨基酸等营养素的大量竞争,加上免疫抑制,会导致CAR-T细胞线粒体功能障碍、衰竭和随后的CAR-T细胞耗竭,进而导致CAR-T细胞疗法的失败。阐明抑制实体瘤中CAR-T细胞功能的细胞内在和外在因素将促进免疫治疗的发展,从而在患者体内建立更持久有效的反应。本文简要介绍了肿瘤代谢相关的免疫抑制因素在CAR-T细胞疗法中的应用,并且介绍了在体内外提高CAR-T细胞代谢适应性和抗肿瘤活性的最新进展和策略。     

CAR-NK cell in cancer immunotherapy; A promising frontier

Chimeric antigen receptors (CARs) have a unique facet of synthetic biology and offer a paradigm shift in personalized medicine as they can use and redirect the patient's immune cells to attack cancer cells. CAR-natural killer (NK) cells combine the targeted specificity of antigens with the subsequent intracellular signaling ability of the receptors to increase their anti-cancer functions. Importantly, CAR-NK cells can be utilized as universal cell-based therapy without requiring human leukocyte antigen (HLA) matching or earlier contact with tumor-associated antigens (TAAs). Indeed, CAR-NK cells can be adapted to recognize various antigens, hold higher proliferation capacity, and in vivo persistence, show improved infiltration into the tumors, and the ability to overcome the resistant tumor microenvironment leading to sustained cytotoxicity against tumors. Accumulating evidence from recent in vivo studies rendering CAR-NK cell anti-cancer competencies renewed the attention in the context of cancer immunotherapy, as these redirected effector cells can be used in the development of the “off-the-shelf” anti-cancer immunotherapeutic products. In the current review, we focus on the therapeutic efficacy of CAR-NK cell therapies for treating various human malignancies, including hematological malignancies and solid tumors, and will discuss the recent findings in this regard, with a special focus on animal studies.     

CAR-T细胞治疗实体瘤的挑战与思考

针对CD19靶点的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor,CAR）T细胞在B细胞恶性血液系统肿瘤治疗中取得的成功,证实了抗原特异性靶向免疫细胞对肿瘤治疗的临床价值。同时这一发现也激发了CAR-T细胞技术的拓展应用性研究,多项CART细胞治疗实体瘤的临床前研究和临床研究正在开展。然而实体肿瘤和血液肿瘤本身特质上的差异决定了这种治疗模式必须重新斟酌细胞治疗本身的特点、作用规律等因素。本文讨论了CAR-T细胞治疗实体瘤相关的安全性管控措施、肿瘤靶点选择、预处理及联合治疗,并通过相关的实践经验展望该治疗方式的未来发展方向。      

Paving the road to make chimeric antigen receptor‐T‐cell therapy effective against solid tumors

The three major standard therapies, that is, surgery, chemotherapy, and radiation therapy have conventionally been applied to the treatments for cancers and have saved many patients. In addition, for intractable, refractory, or advanced malignancies that cannot be cured by the three standard therapies, immunotherapy is an important subject of basic and clinical researches. Immune checkpoint inhibitor therapy (ICI) has shown significant therapeutic efficacies on some types of tumors in large‐scale randomized clinical trials, making a major impact on clinical oncology by scientifically proving and establishing the effectiveness of an immunotherapy. In 2018, ICI was awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine, and immunotherapy is now becoming the “fourth” standard therapy for cancers. Recently, adoptive cell therapies, in which genetically modified T cells with enhanced reactivity against tumors are infused into the patients, have been attracting considerable attention as a hopeful immunotherapy following ICI. Particularly, chimeric antigen receptor (CAR)‐T‐cell therapies demonstrate marked therapeutic efficacies against some hematologic malignancies, and have been approved in many countries. However, current CAR‐T‐cell therapy is considered to be little effective against solid tumors, which is one of the challenging issues to be overcome in CAR‐T‐cell therapy. In this review, we at first introduce CAR and CAR‐T cell, and then focus on the recent progress of CAR‐T‐cell therapy against solid tumors as well as the novel concept on a role of CAR‐T cells, aiming to further understandings of the novel cancer immunotherapies.     

CAR-T 细胞在肿瘤治疗中的研究进展

以嵌合型抗原受体（chimeric antigen receptor,CAR ）为基础的细胞免疫治疗是一种新的治疗恶性肿瘤的模式,为部分晚期实体瘤患者带来治愈的希望。选择合适的目标靶分子、应用安全的基因转导方法、防治CAR-T细胞治疗的不良反应、将使CAR-T细胞造福越来越多的晚期肿瘤患者。      

CAR-T细胞治疗实体肿瘤的新策略

[摘要] 嵌合型抗原受体修饰T(chimeric antigen receptor modified T,CAR-T)细胞治疗作为一种新的过继性免疫疗法在血液肿瘤中已取得了较好的疗效。在实体肿瘤中,肿瘤微环境中存在大量免疫抑制细胞、免疫抑制分子以及胞外基质,对迁移的CAR-T细胞的细胞毒性效应产生抑制作用,在实体肿瘤内严重抑制CAR-T细胞的抗肿瘤效力。同时,大多数实体肿瘤存在肿瘤异质性且缺乏相对特异性肿瘤抗原,CAR-T细胞在实体肿瘤部位的归巢能力差并伴随着脱靶效应,使其在实体瘤中的疗效欠佳。与血液肿瘤相比,实体瘤具有复杂的生物学特性,需要针对性的策略才能保证CAR-T细胞抗肿瘤长期有效。本文就CAR-T 细胞的发展、在实体瘤治疗中的困惑及治疗策略的研究进展作一阐述。     

成胶质细胞瘤CAR-T免疫治疗的研究进展

[摘 要] 成胶质细胞瘤是发病率高、侵袭性强、预后差的中枢神经系恶性肿瘤。自2005年FDA批准的替莫唑胺后,再无明显改 善疗效的新策略。随着多形性成胶质细胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM）分子生物学、肿瘤免疫学与免疫治疗技术的发展,以 及分子靶点的发现、中枢免疫“豁免”理论的突破和基因转导与细胞技术的进步,GBM治疗迎来了免疫治疗的新跨越。以嵌合抗 原受体修饰T细胞（chimeric antigen receptor-modified T cell, CAR-T）为代表的细胞免疫治疗,在靶向EGFRvⅢ、IL-13Rα2、HER2、 促红细胞生成素产生肝细胞受体A2 （erythropoietin-producing hepatocellular carcinoma A2,EphA2）的GBM体外实验、动物模型及 临床试验中都展示了良好的应用前景。然而,GBM的分子异质性、免疫抑制微环境、血脑屏障等为CAR-T进入一线治疗提出了 挑战。研究者们正在探索肿瘤恶性表型所必需的新靶点、防止免疫逃逸的最优靶抗原组合,致力于提高CAR-T血脑屏障穿越和 肿瘤组织侵润的能力,寻找最佳注射途径和治疗方案,同时逐步完善中枢神经肿瘤免疫治疗评估体系。相信CAR-T免疫治疗的 突破终将为GBM患者向往美好生活圆梦。