肠促胰素及其分泌机制

肠促胰素是指人体内的一类肠源性激素,在进食后,该类激素可促进胰岛素分泌,发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。肠促胰素主要由胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）组成。GLP-1和GIP的生理作用不仅仅局限于肠道,还包括在维持血糖的稳定、     

中药对肠促胰岛素影响的研究进展

肠促胰岛素包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1),二者均能促进β细胞增殖、刺激胰岛素分泌、调节食欲,从而发挥降糖作用。随着对肠促胰岛素的不断认识,中药对肠促胰岛素影响的临床研究越来越多。笔者从中药有效成份、单味药、中药复方对肠促胰岛素的影响等方面进行综述,以期为筛选疗效更好的糖尿病中药提供参考。     

肠抑胃肽和胰高血糖素样肽1的研究进展

 目的 综述比较两种肠促胰岛素肠抑胃肽(GIP)和胰高血糖素样肽1(GLP-1)的研究进展。方法 通过查阅国内外最新文献,对肠抑胃肽和胰高血糖素样肽1在其分泌代谢、刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌及在很多表达有其受体的组织和器官中（胰腺、脂肪、骨骼、大脑、胃）参与的重要的生物学过程的研究现状和最新进展进行总结、分析和比较。结果 两种肠促胰岛素肠抑胃肽和胰高血糖素样肽1虽然在胰腺、大脑组织中具有部分相似的作用,均能促进β细胞增殖、刺激胰岛素分泌、调节食欲,但是在对胰腺中的胰高血糖素、脂肪组织、骨骼及胃的调节中表现出不同甚至相反的作用。结论 利用肠促胰岛素治疗2型糖尿病已成为今后糖尿病药物研究中重要的发展方向,科学地应用肠抑胃肽和胰高血糖素样肽1的生理特性及积极寻找新型的、长效的类似物成为治疗或缓解2型糖尿病的关键。     

从“阳化气,阴成形”角度阐释肠促胰素在糖脂代谢中的作用

糖脂代谢是人体生命活动中重要的物质代谢过程,其合成代谢与分解代谢的相互协调确保正常的生理功能。阴阳学说中“阳化气”“阴成形”的理论是对机体生命规律及物质与能量关系的生动描述。抑胃肽(GIP)和胰高血糖素样肽1(GLP-1)作为2种主要的肠促胰素,由肠道内分泌细胞产生,作用于胰腺、脑、肝脏等组织,合成与分解饮食中的糖类与脂质,为机体提供能量并存储能量。其中,GIP刺激白色脂肪,促进脂质储存,具有类似于“阴成形”的作用,GLP-1刺激棕色脂肪,增加产热,具有类似于“阳化气”的作用,二者之间还有对立制约、互根互用、消长平衡的阴阳关系。GIP与GLP-1的关系与机体糖脂代谢的生理、病理学密切相关。糖脂代谢紊乱早期均以瘀滞状态为主,糖尿病以阳盛阴病为主,而肥胖症以阴盛阳病为主。调整阴阳可改善糖脂代谢紊乱状态,现代医学研究表明,共同激动GIP与GLP-1,会产生更好地控制血糖、体质量的效果。本文借助中医阴阳理论,以肠促胰素为切入点,浅析GIP与GLP-1在糖脂代谢中的作用关系,以丰富中医药对糖尿病、肥胖症等代谢疾病的研究思路。     

基于调节胰高血糖素样肽-1机制论中医药从脾胃论治糖尿病的研究进展

目前我国糖尿病(DM)发病率已超过10%,其防治工作对于社会经济发展而言意义深远。近年来一种由肠道L细胞分泌的多肽类激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)成为降糖药研发领域的新热点。GLP-1是一种肠促胰素,GLP-1受体(GLP-1R)广泛分布于肠胃及心、肺、肾等部位,二者结合后可呈葡萄糖依赖性地促进胰岛素(INS)分泌、抑制胰高血糖素(GC)分泌,保护胰岛β细胞,延缓胃肠排空、抑制食欲[1]。     

胰高糖素样肽-1与2型糖尿病及中药干预的研究进展

 目的综述胰高糖素样肽-1(GLP-1)与2型糖尿病的关系及中药干预作用的研究进展。方法依据近年来国内外研究文献为基础,对文献资料进行分析和总结。结果与结论GLP-1具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌作用,同时还可以保护胰岛β细胞功能,在2型糖尿病的发病及治疗中占有重要地位。许多中药可以通过调节GLP-1水平而改善糖代谢,达到治疗糖尿病的目的。     

刺五加叶皂甙对GLP-1分泌影响的实验研究

类胰升血糖素肽-1(GLP-1)是迄今为止作用最强的肠促胰岛素，亦是最安全的降血糖物质，其作为极具潜力的治疗糖尿病的手段已为世人所承认。本研究利用高度特异性单克隆GLP-1(7-36)酰胺抗体通过放射免疫学方法对正常及Ⅱ型糖尿病大鼠模型在给予刺五加叶皂甙(ASS)后其空腹及口服葡萄糖后的血内GLP-1水平变化进行了测定，结果证实ASS可促进Ⅱ型糖尿病大鼠模型GLP-1的分泌，而对正常大鼠没有作用。     

GLP-1调控胰岛细胞增殖、凋亡的信号分子机制及中西药的研究

胰高血糖样肽-1(GLP-1)由胰高血糖素原基因表达,为肠黏膜的L细胞合成、分泌的一种肠促胰素,以血糖依赖性降糖作用为特点。近年研究表明GLP-1通过信号转导可诱导胰岛β细胞增殖、抑制胰岛β细胞凋亡,从而使β细胞数量增加,促进胰岛素分泌,改善β细胞功能,是目前糖尿病研究的热点。近年来,研制GLP-1类似药物已成为治疗糖尿病的新药物热点,虽然已有很多成果,但仍然存在不少问题有待解决。作者就GLP-1调控胰岛细胞增殖、凋亡的信号分子机制及中西药的研究作以下综述。     

肉桂对糖尿病大鼠肠促胰素效应的调节作用

目的 探讨通过建立链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病（DM）大鼠模型,观察肉桂对DM大鼠肠促胰素效应的药效学作用,并基于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、二肽基肽酶-4（DPP-4）蛋白探讨其作用机制。方法 40只SD大鼠随机分为空白组、模型组、西格列汀组（0.1 g·kg^-1）、肉桂低、高剂量组（0.45、0.9 g·kg^-1）,除空白组外采用高脂饲料喂养联合腹腔注射STZ（40 mg·kg^-1）建立DM大鼠模型。给药干预时间为8周,观察大鼠状态、体质量、饮水量、摄食量、空腹血糖（FBG）等情况,采用苏木素-伊红（HE）染色观察大鼠胰腺病理变化,采用免疫组化法检测DM大鼠胰腺中胰高血糖素蛋白表达,生化法检测大鼠血清脂代谢指标总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）水平。酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测大鼠血清中糖化血红蛋白、胰岛素、胰高血糖素、GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）含量。采用蛋白免疫印迹法（Western blot）检测DM大鼠胰腺中GLP-1、DPP-4的蛋白表达。结果 各组干预8周后,与正常组比较,模型组大鼠体质量、空腹血糖、TC、TG、LDL、糖化血红蛋白、胰高血糖素、胰岛素、胰岛素抵抗指数显著升高（P<0.01）,HDL、GLP-1、GIP明显降低（P<0.05,P<0.01）;与模型组比较,肉桂各剂量组大鼠体质量、空腹血糖、TC、TG、LDL、糖化血红蛋白、胰高血糖素、胰岛素、胰岛素抵抗指数明显降低（P<0.05,P<0.01）,HDL、GLP-1、GIP明显升高（P<0.05,P<0.01）。HE染色结果显示,肉桂各剂量组胰岛细胞形态明显好转,未出现细胞核密集现象。免疫组化结果显示,与模型组比较,肉桂各剂量组胰高血糖素蛋白在胰岛细胞中央明显减少,含量下降。Western blot结果显示,与正常组比较,模型组大鼠DPP-4的蛋白表达水平显著升高（P<0.01）,GLP-1的蛋白表达水平显著降低（P<0.01）;与模型组比较,肉桂高剂量组DPP-4的蛋白表达水平明显降低（P<0.05）,GLP-1的蛋白表达水平表达明显升高（P<0.05）。结论 肉桂可有效降低DM大鼠血糖,改善肠促胰素效应,进而发挥降糖作用,作用机制可能是通过激活调控DPP-4和GLP-1蛋白来实现。     

希美宁对T2DM模型大鼠血清中GLP-1、GIP含量及骨骼肌PI3KmRNA、AktmRNA表达的影响

目的:观察希美宁对2型糖尿病(T2DM)模型大鼠血清中胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)含量及骨骼肌中磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3KmRNA)、丝苏氨酸蛋白激酶(AktmRNA)表达的影响。方法:脂肪乳联合2次小剂量注射链脲佐菌素(STZ)复制2型糖尿病大鼠模型,将大鼠随机分为空白组、模型组、希美宁组、二甲双胍对照组,酶联免疫法(ELISA)检测各组大鼠血清中GLP-1、GIP的含量,RT-PCR法检测各组大鼠骨骼肌中PI3KmRNA、AktmRNA的表达水平。结果:与模型组相比,希美宁组、二甲双胍对照组可增加大鼠血清中GLP-1、GIP的含量(P0.05或P0.01),亦可显著上调骨骼肌中PI3KmRNA、AktmRNA的表达(P0.01)。结论:希美宁可通过促进GLP-1、GIP的分泌来调节机体代谢,亦可通过改变PI3KmRNA、AktmRNA的表达改善T2DM模型大鼠的胰岛素抵抗。     

GLP-1对2型糖尿病的治疗探讨

血糖平衡调节是一个复杂的生理过程,有多种激素参与,其中肠胰升血糖素样肽1(GLP-1)是目前备受关注的焦点.研究证明2型糖尿病患者餐后释放GLP-1的能力下降,GLP-1是由肠黏膜内分泌细胞受营养素刺激而分泌的多肽类激素,它通过增加胰岛素分泌和抑制胰升血糖素释放来调节血糖,调节营养素代谢和营养素清除,减少肠蠕动,引起饱感控制体重.最重要的是,GLP-1可促进胰岛B细胞增殖和抑制胰岛β细胞凋亡以提升胰岛β细胞的质量和功能.同时GLP-1受体广泛的表达于心脏,其本身及其类似物可以在一定范围内参与对心脏功能的调节起到保护作用.但GL P-1在我国上市时间过短所以对于糖尿病患者的代谢记忆的治疗意义尚无询证依据.     

高糖素样肽1用于糖尿病的研究进展

胰高糖素样肽1(GLP-1)是一种生理性肽类肠道激素,主要由回肠末端、结肠和直肠中的神经内分泌细胞L细胞分泌.GLP-1与胰岛β细胞上特异性受体结合后,具有刺激胰岛素分泌、提高β细胞对葡萄糖的敏感性、刺激β细胞中胰岛素基因的转录和翻译等作用.现就GLP-1的生物学功能及应用作一综述.     

补肾活血、解毒化浊法联合盐酸二甲双胍片治疗对肥胖型多囊卵巢综合征患者GLP-1、GLP-2、PYY的影响

目的:观察补肾活血、解毒化浊法对肥胖型多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)患者胰岛素抵抗的改善作用及其对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)、酪酪肽(PYY)的影响。方法:受试者为广西中医药大学第一附院医院门诊诊断为肥胖型PCOS患者80例,按随机数字表法分组,对照组40例采用盐酸二甲双胍片治疗;治疗组40例采用补肾活血、解毒化浊法联合盐酸二甲双胍片治疗。治疗前后空腹采血,测定血清FINS、FBG、T,FSH、LH、GLP-1、GLP-2、PYY水平,计算HOMA-IR值。结果:两组患者治疗后血清FINS、HOMA-IR、T、FSH,LH显著降低(P 0. 01),GLP-1、GLP-2、PYY显著升高(P 0. 01);与对照组比较;治疗组FINS、HOMA-IR、T、FSH、LH下降均更加明显(P 0. 05),而GLP-1、GLP-2、PYY升高更加明显(P 0. 05)。结论:补肾活血、解毒化浊法治疗可能通过升高肥胖型多囊卵巢综合征患者血清GLP-1、GLP-2、PYY水平,从而改善胰岛素抵抗和性激素水平。     

从肠促胰岛素作用机制探讨益气健脾法治疗2型糖尿病

随着对糖尿病病机认识的深入,“脾虚”已成为关键病机,“从脾论治”成为核心治疗方法。肠促胰岛素的变化对糖脂代谢紊乱和能量平衡失调有重要影响,胰升糖素样肽-1（GLP-1）能有效降糖、减轻体质量和减少低血糖发生。肠促胰岛素对2型糖尿病的治疗方法研究显示,其与中医“益气健脾”治疗糖尿病相吻合,为从脾论治糖尿病提供更充分的理论与临床依据。     

运脾活血方对脾虚湿阻型肥胖型2型糖尿病脂肪激素及胃肠激素的调节研究

目的:观察运脾活血方对肥胖型2型糖尿病(脾虚湿阻型)患者在降糖、降脂、提高胰岛素敏感性、调节脂肪激素IL-6、TNF-α、脂联素和瘦素、胃肠激素胃抑素GIP和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)等方面的作用。方法:采用随机分组对照的临床研究方法,将90例脾虚湿阻型2型糖尿病患者分为中医治疗组,西医治疗组和中西医治疗组,每组各30例。3组均给予饮食控制,加强运动。中医治疗组每日口服运脾活血方一剂,西医治疗组服用二甲双胍肠溶片500mg,3次/d。中西医治疗组同时口服运脾活血方和二甲双胍肠溶片。3组疗程均为12周,观察患者治疗前后临床症状、血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、体质指数、血脂、Homa胰岛素抵抗指数(Homa-IR)、Homa胰岛素分泌指数(Homa-β)、脂肪激素白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、脂联素和瘦素以及胃肠激素GIP和GLP-1水平的变化。结果:中医治疗组的总有效率为83.3%,西医治疗组为66.7%,中西医治疗组为90.0%。中西医治疗组总有效率显著高于西医治疗组(P0.05)。3组在试验前后各指标均有显著性变化(P0.05)。中医治疗组经治疗后的空腹胰岛素、TG、HDL-C、Homa-IR、Homa-β与西医治疗组比较,差异有显著性意义。与西医治疗组相比,中医治疗组显著降低血清IL-6、TNF-α、瘦素水平,升高脂联素水平(P0.05)。中医治疗组比西医治疗组具有更高的餐后2 h血清GIP和GLP-1水平。结论:运脾活血方在改善糖尿病临床症状、降低血糖和BMI方面具有与二甲双胍相当的作用,但在降低血脂、逆转胰岛素抵抗、调控脂肪激素和胃肠激素方面比二甲双胍具有更强的作用。     

胰高血糖素样肽-2对小鼠小肠黏膜作用及其受体在体内的分布

目的观察胰高血糖素样肽-2(GLP-2)对小鼠小肠黏膜的作用效果;检测胰高血糖素样肽-2受体(GLP-2R)在小鼠不同脏器的分布和表达。方法选用5~6周龄的雄性健康BALB/C小鼠,体质量17~20 g。随机分为3组,腹腔注射组9只,脑内注射组9只,对照组8只,分别给予相应处理,3 d后处死小鼠,做组织切片进行HE染色,观察小鼠小肠黏膜的组织学变化,用免疫组化方法检测GLP-2R在不同脏器的表达和分布。结果①小鼠经腹腔注射GLP-2后,小肠不同肠段黏膜的绒毛高度较对照组明显增加(P均0.05);脑内注射组的肠黏膜无明显形态学变化。②GLP-2R在小鼠胃、空肠、结肠、气管等部位均有表达,而食管、肝、肺、肾与膀胱显阴性。③腹腔注射组的GLP-2R表达较对照组显著下调(P0.05),而脑内注射组的GLP-2R表达无变化。结论 GLP-2能刺激小肠黏膜上皮增厚,增加小肠不同肠段黏膜的绒毛高度;小鼠的胃、空肠、结肠、气管均有GLP-2R的表达,食管、肝、肺、肾与膀胱无GLP-2R的表达。     

重组人胰高血糖素样肽前药的表达、纯化及生物活性分析

 目的建立重组人胰高血糖素样肽前药(prodrug of recom binant human GLPs,Pro-rhGLPs)的表达、纯化方法,研究Pro-rhGLPs对体内血糖水平及血清胰岛素水平的影响。方法采用异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG,0.01mmol·L^-1)诱导原核表达系统E.coli BL21(DE3)/pET32a(+)-hGLPs表达Pro-rhGLPs,12%SDS-PAGE检测蛋白表达量,Ni-NTA亲和层析纯化Pro-rhGLPs,应用Westernblot在体外观察前体药物的活性分子释放过程。在C57BL/6小鼠上进行葡萄糖耐量实验检测其生物学活性,不同时间间隔取血测定血糖及血清胰岛素水平。在糖尿病db/db小鼠上观察其降糖作用。结果所构建的Pro-rhGLPs原核表达系统中,Pro-rhGLPs表达量约为细菌总蛋白的50%。纯化得到的蛋白纯度达到95.43%,并且可以在特异性酶作用下缓慢降解,释放出多个胰高血糖素样肽1(GLP-1)分子。纯化的Pro-rhGLPs呈剂量依赖性降低血糖浓度,同时升高血清胰岛素水平。等剂量Pro-rhGLPs的降糖作用较GLP-1作用更强。结论建立了Pro-rhGLPs高效表达、纯化方法,获得了高纯度Pro-rhGLPs,对糖尿病小鼠具有明显的降血糖作用。     

GLP-1受体激动剂与非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪肝病在组织学表现上主要是:在无过量饮酒因素,并排除继发性肝损伤所出现的肝内脂肪堆积过多,其发病机制与2型糖尿病的胰岛素抵抗(insulin resistance)有密切联系。胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1),是一种能改善胰岛功能,提高胰岛素敏感性的新型降糖药物。在最近的体内和体外研究中,发现GLP-1可通过增加脂肪酸氧化,改善肝脏的葡萄糖代谢,对非酒精性脂肪肝起到明显的改善作用。鉴于以上因素,本文作者就GLP-1减轻NAFLD的作用机制进行探讨,为NAFLD的临床治疗决策提供相应参考。     

健脾祛湿方联合盐酸二甲双胍片治疗肥胖型2型糖尿病临床观察

目的:观察健脾祛湿方联合盐酸二甲双胍片治疗肥胖型2型糖尿病(T2DM)的临床疗效,及对患者血脂、血糖、胰岛功能相关指标的影响。方法:将80例肥胖型T2DM患者随机分为对照组和治疗组各40例。对照组予口服盐酸二甲双胍片治疗,治疗组在对照组的用药基础上加服健脾祛湿方。观察2组治疗前后临床症状及血脂、血糖、胰岛功能相关指标的改善情况,比较2组临床疗效。结果:对照组总有效率62.5%,治疗组总有效率87.5%,2组比较,差异有统计学意义(P0.05)。治疗后,治疗组口渴喜饮、多食易饥、小便频多、倦怠乏力、气短懒言、头身困重、肢体麻木积分均较治疗前降低(P0.05);且均低于对照组同期(P0.05)。治疗后,2组总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平及体质量指数(BMI)均较治疗前降低(P0.05),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平均较治疗前升高(P0.05);治疗组TC、TG水平及BMI均低于对照组(P0.05),HDL-C水平高于对照组(P0.05)。治疗后,2组糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(P2hBG)、空腹胰岛素(FINS)水平及HOMA-IR值均较治疗前降低(P0.05);治疗组HbA1c、FBG、P2hBG、FINS水平及HOMA-IR值均低于对照组(P0.05)。治疗后,2组葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)和胰升糖素样多肽-1(GLP-1)水平均较治疗前升高(P0.05);治疗组GIP、GLP-1水平均高于对照组(P0.05)。结论:健脾祛湿方联合盐酸二甲双胍片能有效改善肥胖型T2DM患者的临床症状,降低血糖指标,改善血脂情况,促进肠促胰素GIP和GLP-1的生成。     

糖尿病前期GLP-1变化与“治未病”关系探讨

糖尿病高危期胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的变化对糖脂代谢紊乱和能量平衡失调有重要影响,GLP-1以长期与短期控制能量的整体模式来调节机体物质与能量平衡,并在糖尿病早期即发生变化,为中医"治未病"及防治"消渴病"提供理论依据。