中国人UGT1A1*28的基因多态性以及与伊立替康毒性和疗效的关系

 【目的】研究中国肿瘤患者UGT1A1*28的基因多态性与伊立替康的化学治疗在进展期消化道肿瘤患者不良反应的发生率和严重程度的关系。【方法】采用PCR法扩增目的基因片段,直接测序法分析UGT1A基因多态性的方法,检测2010年3月至2011年3月在我院住院治疗的317例肿瘤患者UGT1A1基因多态性的分布情况,并对其中44例采用含伊立替康方案化疗的进展期胃肠肿瘤患者,观察并记录化疗中出现的不良反应情况,比较不同基因型患者使用伊立替康后Ⅲ度以上不良反应发生率的差异。【结果】317例恶性肿瘤患者中UGT1A1基因启动子区TA序列6次重复的纯合野生型TA6/6有250例(78.9%);基因型为TA序列6次和7次重复的杂合型TA6/7有59例(18.6%);基因型TA序列7次重复的纯合突变型TA7/7有8例(2.5%)。在44例采用含伊立替康方案化疗的进展期胃肠肿瘤患者中,TA6/6、TA6/7和TA7/7各基因型发生Ⅲ度以上中性粒细胞减少者分别为8.6%、12.5%和100%;发生Ⅲ度以上腹泻者分别为14.3%、12.5%和100%。【结论】中国患者UGT1A1*28多态性频率低, TA7/7纯合变异型患者应用伊立替康化疗发生Ⅲ度以上中性粒细胞减少和腹泻的风险增加,而TA6/7杂合子与TA6/6野生型相似,并不增加患者发生Ⅲ度以上中性粒细胞减少和腹泻的风险,对野生型TA6/6能否通过筛查,选择合适患者适当增加伊立替康剂量以提高疗效,值得临床进一步深入研究。     

UGT1A1基因多态性与伊立替康不良反应的相关性

目的:观察临床应用含伊立替康方案化疗的恶性肿瘤患者不良反应与UGT1A1*28及UGT1A1*6基因多态性的相关性。方法:收集107例以伊立替康为基础化疗的恶性肿瘤患者,抽取患者外周血并提取基因组DNA,进行UGT1A1*6和UGT1A1*28多态性分型,分析比较不同基因型之间严重不良反应的发生差异。结果:UGT1A1*28突变者3/4级血小板减少(P=0.09)和腹泻(P=0.041)发生率明显增加,3/4级中性粒细胞及血红蛋白减少未见明显差异(P>0.05)。UGT1A1*6多态性与3/4级血液学总毒性(P=0.036)及中性粒细胞减少(P=0.034)相关,但对血红蛋白及血小板无明显影响(P>0.05),并不增加严重腹泻的发生风险(P=0.848)。UGT1A1*6/*28、*28/*28或*6/*6者无论血液学毒性还是迟发型腹泻的风险均明显增加。结论:UGT1A1多态性与伊立替康化疗后3/4级血液学毒性及迟发性腹泻的发生相关。     

UGT1A1*6基因多态性与伊立替康毒性关系的meta分析

目的：通过整合相关文献进行meta分析以得出UGT1A1*6基因多态性与伊立替康毒性的关系,指导临床治疗。方法通过PubMed数据库及手工搜索相关文献,制定文章纳入排除标准,纳入文章进行质量评价,提取数据后,应用STATA12.0软件进行分析。结果共纳入12篇文章进行分析,UGT1A1*6突变型较野生型发生粒细胞缺乏的风险率显著提高（OR=2.37,95%CI 1.58~3.55,P=0.001）,其中纯合突变型和杂合突变型较野生型粒细胞缺乏发生风险率高,纯合突变型（OR=5.09,95%CI 2.74~9.45,P<0.001）较杂合突变型（OR=2.07,95%CI 1.37~3.13,P=0.001）风险率更高;而在腹泻方面,UGT1A1*6突变型较野生型发生腹泻的风险率高（OR=1.48,95%CI 0.86~2.55,P=0.153）,但无统计学差异,而其中纯合突变型腹泻发生风险率显著增高（OR=3.51,95%CI 1.33~9.25,P=0.011）,杂合突变型（OR=1.22,95%CI 0.68~2.22,P=0.503）腹泻发生风险率增高,但结果无统计学差异。结论 UGT1A1*6基因多态性可以预测伊立替康的毒性,尤其是粒细胞缺乏的发生率。     

UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌的疗效与安全性的关系

【】目的：研究UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌的疗效和安全性的关系。方法：随机选择2012年8月至2016年9月期间我院收治的采用伊立替康治疗结直肠癌的72例患者作为研究对象,抽取各患者外周血并提取基因组DNA,采用Sanger测序法检测患者UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性的分布情况,并分析UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌的疗效和不良反应之间的关系。结果：72例患者中52例UGT1A1*6基因为野生型G/G,占比72.22%;17例UGT1A1*6基因为杂合突变型G/A,占比23.61%;3例UGT1A1*6基因为纯合突变型A/A,占比4.17%。57例UGT1A1*28基因为野生型TA6/6,占比79.17%;14例UGT1A1*28基因为杂合突变型TA6/7,占比19.44%;1例UGT1A1*28基因为纯合突变型TA7/7,占比1.39%。72例接受伊立替康化疗的结直肠癌患者中各UGT1A1基因型疗效和肿瘤进展时间之间的差异没有统计学意义(P＞0.05)。UGT1A1*6突变明显增加3级以上腹泻(χ₂=11.71;P=0.00)和中性粒细胞减少的风险(χ₂=8.66;P=0.01),而UGT1A1*28突变能够显著提高患者3级以上血小板减少的风险(χ₂=16.26;P=0.00)。结论：UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌的疗效并没有相关性,但是UGT1A1*6突变明显增加3级以上腹泻和中性粒细胞减少的风险,而UGT1A1*28突变能够显著提高患者3级以上血小板减少的风险,进行UGT1A1基因多态性检测能够为临床用药提供一定的指导。     

UGT1 A1基因多态性与伊立替康治疗晚期非小细胞肺癌毒性和疗效的关系

目的：探讨UGT1 A1*28／*6基因多态性与伊立替康治疗晚期非小细胞肺癌（ NSCLC ）的毒性和疗效的关系。方法选取2012年9月至2014年9月在皖南医学院附属弋矶山医院治疗的晚期非小细胞肺癌患者86例,对其进行UGT1A1*28／*6基因检测,随访记录患者行伊立替康化疗后的不良反应和近期疗效,比较不同基因型患者之间的差异。结果 UGT1A1*28基因型患者中3～4级中性粒细胞减少发生率有统计学差异（Fisher＇s exact test,P＝0．013）,3～4级迟发性腹泻未见明显统计学差异。联合UGT1A1*28／*6两位点分析,野生型、单点变异型和双点变异型3～4级中性粒细胞减少发生率有统计学差异,且呈逐渐升高趋势,趋势有统计学差异（2．27％、17．65％、62．5％,趋势检验 P ＝0．001）。UGT1A1*28和*6基因型对治疗有效率RR和疾病控制率DCR均无显著影响。联合UGT1A1*28／*6两位点分析,野生型、单点变异型和双点变异型患者RR、DCR均有统计学差异（ RR：P＝0．007,DCR：P＝0．016）,且呈逐渐降低趋势,趋势有统计学意义（RR：38．64％、8．82％、12．5％,趋势检验P＝0．005。 DCR：90．91％、79．41％、50．00％,趋势检验P＝0．006）。结论联合检测患者UGT1A1*28／*6基因多态性对于伊立替康个体化治疗晚期非小细胞肺癌具有一定的临床意义。     

血清白蛋白水平可预测UGT1A1基因分型伊立替康化疗的不良反应

目的: 探讨按UGT1A1基因多态性分型指导伊立替康治疗肿瘤用药后部分患者的不良反应原因,寻找新的辅助性分子分型标志物。方法：收集本院收治的269例含伊立替康化疗方案治疗的恶性肿瘤患者。在治疗前采用PCR毛细管电泳法分析每例患者UGT1A1的基因多态性,用常规试剂盒检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血清肌酐及血清白蛋白等肝肾功能水平,按现有NCCN指南建议的基因分型标准确定伊立替康化疗方案,观察患者接受分型治疗后不良反应减轻程度,采用Wilcoxon秩和检验比较患者的不良反应与多个肝肾功能指标之间的可能关系。结果：根据UGT1A1*28基因型实施剂量差异化治疗后的269例中均获得预期效果,其中238例未观察到明显不良反应,但31例（11.5%）出现白细胞计数减少和腹泻等为特征的较严重的不良反应。发生严重的不良反应组治疗前血清白蛋白水平（34.9±3.0 g/L）显著低于无不良反应组（41.4±3.5） g/L （P <0.05）。ROC分析提示白蛋白水平具有良好的可预测伊立替康不良反应的能力（曲线下面积达到0.926 6）。两组之间AST水平差异虽具有统计学意义（OR=0.98, 95%CI：0.97~1.00,P<0.05）,但其ROC曲线下面积仅为0.679 7,预测价值一般。肿瘤的病理类型、性别、年龄、UGT1A1*28、UGT1A1*6基因型以及其他肝肾功能指标与不良反应的发生无明显统计学相关性（P>0.05）。结论：肿瘤患者治疗前的血清白蛋白水平较低与伊立替康导致的不良反应有密切关系,血清白蛋白水平可作为预测伊立替康产生不良反应的生物标志物。     

UGT1 A1基因多态性与伊立替康治疗晚期胃肠道肿瘤不良反应和疗效的相关性分析

目的:探讨尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A1(UGT1A1)基因多态性与伊立替康治疗晚期胃肠道肿瘤不良反应和疗效的关系.方法 :在62例含伊立替康方案化疗的晚期胃肠道肿瘤病人化疗前,使用PCR-HRM法获取研究对象的外周血并检测UGT1A1基因型,分析UGT1A1基因多态性与化疗不良反应、疗效的相关性.结果 :UGT1A1*28位点野生型(TA6/6)、杂合突变型(TA6/7)、纯合突变型(TA7/7)分布频率分别是77.4%、11.3%、11.3%;UGT1A1*6位点野生型(G/G)占79.1%,杂合突变型(G/A)占16.1%,纯合突变型(A/A)占4.8%.UGT1A1*28和UGT1A1*6突变型均较其野生型增加了病人发生3级以上腹泻和中性粒细胞减少的风险(P<0.05~P<0.01).UGT1A1各基因型之间的疗效差异均无统计学意义(P>0.05).结论 :在含伊立替康方案治疗的晚期胃肠道肿瘤中,UGT1A1*28和UGT1A1*6的突变可以作为伊立替康相关严重延迟性腹泻和中性粒细胞减少的预测指标.未发现UGT1A1基因多态性与疗效之间存在相关性.     

连接酶链反应结合荧光PCR法检测UGT1A1*28基因多态性

目的: 建立一种连接酶链反应结合荧光PCR的方法,检测结肠癌患者外周血UGT1A1*28基因多态性,并探讨其临床应用价值。方法: 设计连接酶荧光PCR引物和探针,首先通过连接酶反应,然后结合荧光PCR技术检测UGT1A1*28基因多态性,构建标准品评判该体系的特异性和敏感性,并检测50例结肠癌患者外周血标本,与DNA测序进行平行比较。结果： 此方法能准确地区分UGT1A1*28基因TA6/6、TA7/7及TA6/7基因型,且最低可检测5 ng人基因组DNA, 50例结肠癌患者外周血标本的检测结果与测序结果一致。 结论： 连接酶链反应结合荧光PCR可准确检测出UGT1A1*28基因多态性。     

UGT1A1与IP方案一线治疗广泛期SCLC疗效及不良反应研究

目的了解广泛期小细胞肺癌患者血中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）启动子的多态性分布,并研究其多态性和伊立替康化疗不良反应、疗效之间的关系。方法收集采用伊立替康加顺铂化疗患者全血标本,直接测序分析UGT1A1＊X-28TATA盒基因序列;并与化疗不良反应、疗效进行分析。结果36例患者进行UGT1A1＊28TATA基因启动子检测,UGTIA1＊28野生纯合型（TA6／6）27例,占75％;突变杂合型（TA6／7）7例,占19．4％;突变纯合型（TA7／7）2例,占5．6％。UGT1A1基因突变纯合型（TA7／7））患者发生Ⅲ度迟发型腹泻1倒,2例皆发生Ⅲ度粒细胞减少。UGT1A1基因突变杂合型（TA6／7）发生Ⅲ度迟发型腹泻1例,Ⅲ度粒细胞减少1例。UGTIA1基因野生纯合型（TA6／6）无Ⅲ度迟发型腹泻和Ⅲ度中性粒细胞减少发生,Ⅰ～Ⅱ度迟发型腹泻3例,I～Ⅱ度粒细胞减少5例。全部患者未发生Ⅲ度以上恶心、呕吐、食欲不振、乏力、腹泻等不良反应。UGT1A1基因突变纯合型（TA7／7）CR0例,PR1例;UGT1A1基因突变杂舍型（TA6／7）CR1例,PR3例;UGT1A1基因野生纯合型（TA6／6）CR3例,PR15例。结论UGT1A1＊28突变纯合型（TA7／7）可能增加伊立替康所致3度及以上延迟性腹泻和中性粒细胞减少。     

UGT1 A1基因多态性与小细胞肺癌伊立替康化疗毒性和疗效的研究

目的：探讨中国人小细胞肺癌患者尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A1（ uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1A1,UGT1A1）基因多态性分布与伊立替康（ irinotecan,CPT-11）化疗毒性和疗效的关系。方法接受CPT-11联合顺铂一线治疗的小细胞肺癌患者34例,外周血中提取DNA,PCR法扩增目的基因片段,直接测序法分析UGT1A1＊28基因多态性,并与不良反应及近期疗效进行分析。结果34例患者中UGT1A1＊28野生纯合型（ TA 6/6）最常见为26例（76.5%）,其次为突变杂合型（TA 6/7）6例（17.6%）;突变纯合型（TA 7/7）仅2例（5.9%）, UGT1A1＊28非野生型可增加患者发生Ⅲ度以上腹泻的风险（ p ＜0.05）。结论中国人小细胞肺癌患者 UGT 1A1＊28突变频率低,TA 6/7和TA 7/7基因型可增加应用CPT-11后III度以上腹泻的风险,但不影响疗效。     

新生儿高胆红素血症与UGT1A1基因相关性的研究进展

新生儿高胆红素血症(Neonatal Hyperbilirubinemia)是一种既普遍又复杂的新生儿疾病,绝大部分高胆红素血症的病因是有迹可循的,有一小部分是病因不明的。近年来,遗传因素在黄疸发病机制中的作用越来越受到重视,研究发现UGT1A1基因多态性与新生儿高胆红素血症的发生发展有着密切联系,UGT1A1基因多态性可导致UGT1A1酶生成减少或活性异常,最终导致高胆红素血症的发生。本文就新生儿高胆红素血症与UGT1A1基因的相关性作一综述。     

伊立替康与拓扑替康单药治疗老年小细胞肺癌临床分析

目的:探讨伊立替康(CPT-11)和拓扑替康(TPT)治疗老年小细胞肺癌的疗效及不良反应是否有差别。方法:回顾性分析156例经病理确诊的老年小细胞肺癌,其中CPT-11组88人,TPT组68人;比较两组的疗效及反应。结果:两组之间在近期疗效和远期疗效上均无统计学差异(P>0.05);TPT组白细胞减少高于CPT-11组,差异有统计学意义(P<0.05);而在延迟性腹泻中,CPT-11组高于TPT组,差异有统计学意义(P<0.05);在贫血、血小板减少、恶心呕吐及肝功能异常中,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:CPT-11组及TPT组化疗的近期、远期疗效相似,血液毒性反应中,CPT-11组优于TPT组;肠道反应中,TPT组优于CPT-11组。     

伊立替康与拓扑替康单药治疗老年小细胞肺癌临床分析

目的:探讨伊立替康、拓扑替康对老年小细胞肺癌进行临床单药治疗的疗效以及不良反应差异性比较。方法:选取2011年2月至2013年2月期间收治的64例经临床病理进行确诊的老年小细胞肺癌患者作为本次的研究对象,针对患者意愿且按照入院就诊顺序随机均分为CPT组(选用伊立替康进行治疗)与TPT组(选用拓扑替康进行治疗)各32例,对两组患者的临床疗效以及不良反应进行对照比较。结果:两组患者的临床疗效比较差异无统计学意义(P0.05),TPT组患者的白细胞减少量与CPT组相比较高,差异具有统计学意义(P0.05)。不良反应方面,CPT的患者延迟性腹泻症状发生率高于TPT组,差异具有统计学意义(P0.05),其他不良反应两组比较差异无统计学意义(P0.05)。结论:两组患者疗效近似,但是用药后反应差异较为明显,可按照患者的临床症状进行对症用药。     

伊立替康联合替吉奥胶囊作为转移性结直肠癌二线化疗的疗效和不良反应分析

目的为验证口服化疗药物替吉奥胶囊联合伊立替康的化疗效果,我们进行了一项随机对照试验,对伊立替康联合替吉奥胶囊作为转移性结直肠癌晚期二线化疗的疗效进行了分析。方法从2009年6月1日~2011年5月31日,将来自我院的49例适合接受晚期二线化疗的晚期转移性结直肠癌患者被随机分配为两组,分别接受伊立替康联合替吉奥胶囊（25例）和FOLFIRI方案（24例）化疗。在FOLFIRI组,患者接受亚叶酸钙（200 mg/m2,D1）、伊立替康（150 mg/m2）、静脉输注氟尿嘧啶（400 mg/m2,D1）以及持续静脉输注氟尿嘧啶（2 400 mg/m2,46 h）,两周为一周期。在伊立替康联合替吉奥胶囊（IRIS）组,患者接受伊立替康（125 mg/m2,D1,15）、S-1（根据体表面积大小服用40~60 mg,bid,D1-14）,每4周为一疗程。将无进展生存期（PFS）作为首要终点,疾病控制率率（DCR）和Ⅲ/Ⅳ°毒副反应作为次要终点。结果所有患者的中位随访时间为12.7个月,FOLFIRI组患者的中位无进展时间为3.8个月（95%可信区间：1.9~5.7）,IRIS组中位无进展时间则为5.6个月（95%可信区间：3.8~7.3）,两组间有显著差异（P=0.043）。最主要的Ⅲ/Ⅳ°毒副反应包括中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、腹泻、乏力。在FOLFIRI组,13例（54.2%）发生Ⅲ/Ⅳ°中性粒细胞减少,而在IRIS组中,则有9例（36.0%）,无显著性差异（P=0.161）。在FOLFIRI组和IRIS组各有4例发生Ⅲ/Ⅳ°白细胞减少,分别占16.7%和16.0%（P=0.625）。另外,在FOLFIRI组和IRIS组中分别有1例（4.2%）和5例（20%）发生严重腹泻（P=0.104）。在FOLFIRI组和IRIS组,分别有4例（16.7%）和5例（20%）获得部分缓解,另外分别有12例（50%）和14例（56%）疗效评价为稳定。总的疾病控制率（DCR）在FOLFI-RI组为66.7%,在IRIS组则为76%（P=0.538）。结论本研究证实了IRIS方案在转移性结直肠癌的晚期化疗中的无进展生存期（PFS）优于FOLRIRI方案,且两种治疗方案的Ⅲ/Ⅳ°毒副作用无显著差异。我们的研究提示了伊立替康联合替吉奥可以作为转移性结直肠癌晚期二线化疗的又一个选择方案。     

伊立替康治疗晚期大肠癌临床研究进展

通过文献检索,综述了伊立替康治疗晚期大肠癌的使用背景、药物动力学和分子生物学研究进展、临床应用及疗效以及该药的毒副反应。伊立替康作为一线抗癌药物,对晚期转移性大肠癌的治疗发挥了很好的作用,其临床治疗效果较好,毒副作用较少,患者有较好的耐受性。     

重组抗EGFR人鼠嵌合单抗联合伊立替康治疗伊立替康难治性结肠癌1例

结肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,全世界每年有接近100万新发患者,同时至少50万患者死亡。重组抗EGFR人鼠嵌合单抗作朋于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）,与EGFR胞外区结合,     

抗肿瘤药伊立替康的研究进展

抗肿瘤药伊立替康是一种S期特异性的半合成可溶性喜树碱类衍生物,它通过抑制拓扑异构酶Ⅰ,干扰DNA复制和细胞分裂。无论是用于一线治疗,还是在氟尿嘧啶治疗失败后的二线治疗,伊立替康都显示了对于转移性结直肠癌的抗肿瘤活性。本文就伊立替康的作用机制、构效关系、药代动力学、毒副作用及临床试验等方面进行了综述。     

伊立替康单药与伊立替康联合顺铂二线治疗卵巢癌的疗效比较

目的:通过伊立替康单药与伊立替康联合顺铂二线治疗卵巢癌的临床疗效比较,寻找疗效好,不良反应小的治疗方法。方法:对本院53例一线治疗失败卵巢癌患者随机分两组,甲组用伊立替康单药化疗,乙组用伊立替康联合顺铂化疗。结果:甲组CR 1例,PR 11例,总有效率44.4%;乙组CR 1例,PR 12例,总有效率50.0%,两组有效率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗不良反应,甲组在骨髓抑制、胃肠道反应、乏力明显低于乙组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:伊立替康单药与伊立替康联合顺铂二线治疗卵巢癌疗效无显著差异,伊立替康单药化疗不良反应明显低于与顺铂联合用药。     

替吉奥联合伊立替康治疗晚期胃癌的临床观察

目的 化疗是晚期胃癌的主要治疗手段,晚期胃癌的化疗至今国际上没有公认的标准化疗方案。本研究旨在探讨替吉奥联合伊立替康治疗晚期胃癌的临床疗效和不良反应。 方法 收集2013年5月—2016年5月安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科收治的24例符合入组条件的晚期胃癌患者,给予伊立替康静脉滴注联合口服替吉奥方案化疗,每个患者至少完成2个周期化疗,预计46个周期的治疗,2个周期评价疗效,对疗效及不良反应进行观察。临床疗效采用新的实体瘤疗效评价标准(RECIST)进行评价,毒副反应按照WHO抗癌药物毒性反映分度标准评定分级。应用SPSS 13.0统计软件进行统计分析,药物疗效分析应用χ2检验。 结果 24例均可评价疗效,其中完全缓解1例,部分缓解7例,病变稳定7例。有效率为33.3%,疾病控制率62.5%。常见的不良反应有恶心、呕吐、乏力、骨髓抑制、转氨酶升高、迟发性腹泻等。不良反应多为Ⅰ/Ⅱ度,Ⅲ/Ⅳ度不良反应主要是白细胞减少(12.5%)、中性粒细胞减少(16.7%)、血小板减少(4.2%)、血红蛋白降低(4.2%)和迟发性腹泻(8.3%)。 结论 替吉奥联合伊立替康治疗晚期胃癌可有效提高近期有效率及疾病控制率,不良反应可耐受,给药方式亦比较方便,值得临床进一步应用。