肿瘤相关基因过甲基化的研究进展

最近的研究资料提示DNA序列的改变和Epigenetics(表遗传学或拟遗传学）的机制部参与肿瘤的发生。表遗传学研究基因表达的变化,这种变化可通过减数分裂遗传,但不涉及有关基因DNA序列的改变。DNA甲基化是表遗传学上研究最深入的一种机制,是一种酶介导的化学修饰过程,在DNA的某些碱基上增加一个甲基。在人类和大多数哺乳动物,DNA甲基化仅影响DNA链上鸟嘌呤前的胞嘧啶（CpG)。在启动子区域的DNA甲基化是抑制基因活性的一种重要机制。既往认为抑癌基因失活有两条途径：基因内突变和染色体物质丢失（杂合性丢失LOH或等位基因丢失）。现已确切证明DNA甲基化是肿瘤抑制基因失活的第三种机制,而且在某些情况下是抑癌基因失活的唯一的机制。各种类型肿瘤具有特征性的DNA甲基化模式;同一肿瘤类型,不同病人的肿瘤其甲基化模式也可不一样;DNA甲基化可在细胞恶变之前,因此,检测基因启动子甲基化可用于鉴别肿瘤类型和亚型,有助于早期发现有癌变倾向的细胞;还可作为分子指标预测对化疗的反应和判断预后等。5－氮－2‘-脱氧胞苷等去甲基化药物作为抗肿瘤药物的效应,归因于两种机制：细胞毒性和诱导低甲基化。一些临床试验用去甲基化药物治疗实体肿瘤和恶性血液疾病,总体来说有效率不高。许多实验可评估基因的甲基化状态,其中MSP（Methylation-Specific PCR)非常敏感。利用DNA经亚硫酸氢钠处理后,甲基化和非甲基化DNA单链序列的差异来设计不同的PCR引物,这类PCR引物放大甲基化的DNA单链（MSP）或非甲基化的DNA单链。     

肿瘤基因组甲基化异常机制研究进展

DNA甲基化异常在肿瘤发生机制中起重要作用，可导致肿瘤细胞中基因无表达及基因组不稳定性增加。高甲基化异常引起基因表达异常存在多种途径，进一步探讨甲基化异常机制对肿瘤的早期诊断、提高疗效和预后判断具有重要意义。     

DNA甲基化与肿瘤

DNA的甲基化在本文中指甲基基团与基因组中 CpG二核苷酸的胞嘧啶环第 5碳原子以共价键的形式结合 , 形成 5- 甲基胞嘧啶 . 甲基化过程由 DNA甲基转移酶 (DNMT)催化 , 使用 S- 腺苷蛋氨酸作为甲基供体 . 甲基化虽然不改变核苷酸的序列 , 但和哺乳动物的基因表达调控密切相关 . 比如它能抑制转录 (详见后文 ), 并且在胚胎发育、 X- 染色体失活、基因印迹、抑制寄生 DNA序列的表达、 DNA损伤修复以及基因组稳定性等方面具有重要作用 .     

DNA甲基化和E-cadherin基因甲基化与胃癌关系研究进展

目的：总结DNA甲基化和E-cadherin基因甲基化与胃癌关系的研究现状。方法：应用PubMed及万方数据知识服务平台检索系统,以“胃癌、DNA甲基化、Eu钙黏蛋白基因和CpG岛”等为关键词,检索1979-01-2013-05的相关文献,共检索到英文文献2093篇,中文文献672篇。纳入标准：1）关键词包括胃癌及DNA甲基化;2）文中包括E-钙黏蛋白基因启动子区CpG岛甲基化。剔除标准：1）非E-钙黏蛋白基因启动子区CpG岛的甲基化;2）关键词有E-钙黏蛋白但文中无甲基化描述。符合纳入标准的中文文献56篇,英文文献43篇,根据剔除标准剔除中文文献46篇,英文文献23篇,最后纳入分析30篇文献。结果：DNA甲基化在基因表达、调控过程中发挥重要作用,其功能紊乱在恶性肿瘤形成过程中具有重要作用,与胃癌的发生密切相关。E-cadherin基因能抑制肿瘤细胞的浸润和转移,E-cadherin基因启动子区CpG岛甲基化是胃肠道肿瘤E-cadherin基因失活的主要原因,可引起E-cadherin表达下降或缺失,与胃癌的发生、浸润、转移和预后密切相关。结论：DNA甲基化和E-cadherin基因甲基化与胃癌的形成、浸润和转移等关系密切,但其要成为胃癌防治的靶点仍需进一步研究。     

肝癌相关基因甲基化谱研究进展

研究发现肝细胞癌的发生发展涉及到多条分子途径的基因启动子区CpG岛甲基化改变，基因启动子区CpG岛甲基化异常可能是一个早期分子事件，其发生具有基因特异性和肿瘤特异性。由此为原发性肝癌的早期诊断和疾病监测找到了新的分子标志物。现对与肝细胞癌发生相关基因甲基化的研究现状作一综述。     

胃癌ERCC1基因甲基化与蛋白表达的关系及其意义

  目的  检测胃癌组织、相应癌旁组织及正常胃组织中ERCC1蛋白表达情况,探讨ERCC1基因启动子CpG岛甲基化与蛋白表达的关系及其意义。  方法  采用甲基化特异性PCR技术,检测30例胃癌组织、相应癌旁组织、10例正常胃组织中ERCC1基因启动子CpG岛甲基化状态。采用免疫组织化学SP法检测胃癌组织、相应癌旁组织及正常胃组织中ERCC1蛋白的表达情况。  结果  胃癌组织中ERCC1基因启动子CpG岛完全甲基化率为46.7%（14/30）,部分甲基化率为30.0%（9/30）,总甲基化率为76.7%（23/30）,显著高于相应癌旁组织中该基因的甲基化率13.3%（4/30）,差异有统计学意义（P < 0.05）。10例正常胃组织中未检测到该基因的甲基化（0/10）。30例胃癌组织中ERCC1蛋白阴性表达率为70.0%（21/30）,显著高于相应癌旁组织中蛋白阴性表达率33.3%（10/30）,差异有统计学意义。10例正常胃组织中ERCC1蛋白均阳性表达。胃癌组织中发生ERCC1基因启动子CpG岛甲基化其ERCC1蛋白表达率明显低于胃癌组织中未发生ERCC1基因启动子CpG岛甲基化其ERCC1蛋白表达率。  结论  ERCC1基因启动子CpG岛甲基化与其蛋白表达呈负相关,ERCC1基因启动子CpG岛甲基化可能是导致其蛋白表达下调的主要原因之一。      

肝癌相关基因甲基化谱研究进展

研究发现肝细胞癌的发生发展涉及到多条分子途径的基因启动子区CpG岛甲基化改变,基因启动子区CpG岛甲基化异常可能是一个早期分子事件,其发生具有基因特异性和肿瘤特异性.由此为原发性肝癌的早期诊断和疾病监测找到了新的分子标志物.现对与肝细胞癌发生相关基因甲基化的研究现状作一综述.     

基因甲基化研究概述

表观遗传学(epigenetics)反映的主要是基因型和表型的关系。研究范围包括:DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑、遗传印记、X染色体失活、RNA调控、转座元件、副突变、位置效应斑、等位反式互补等[1～5]。近年来研究较多的是胞嘧啶DNA甲基化、RNA干扰(RNAi)调控、组蛋白修饰3种,尤其是DNA甲基化。2003年欧洲HEC宣布实施人类表观基因组计划(HEP),以指导和系统地研究DNA基因甲基化在人类表观遗传、胚胎发育、基因印记、等位基因失活及肿瘤发生中的作用[6]。本文就现阶段对DNA甲基化研究的基本现状作一概述,以获得1个整体认识,从而在此基础上对其作进一步研究。1CpG岛DNA甲基化多发生于DNA链上胞嘧啶第5位碳原子,其与甲基共价结合,胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5mC),哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%～7%,70%～90%的5mC存在于CG二联核苷。CG在DNA中呈回文结构,通常称为CpG(p表示磷酸基),中文为磷酸胞苷酰[7]。哺乳动物中,CpG序列在基因组中出现的频率仅有1%,远低于基因组中的其它双核苷酸序列。但在基因组的某些区域中,CpG序列密度很高,可以达均值的5倍以上...     

DNA甲基化与肿瘤的关系

DNA甲基化在基因组的稳定性和肿瘤发生中起着重要作用。肿瘤可发生许多基因的异常甲基化,尤其是抑癌基因的高甲基化对肿瘤发生有重要作用。由于DNA甲基化的可逆转特性,因此可以作为恶性肿瘤的治疗靶点。现对甲基化在肿瘤发生中的作用和临床意义作一综述。     

胃癌血清肿瘤相关基因超甲基化检测及其意义

目的：探讨检测胃癌患者血清中肿瘤相关基因超甲基化的可行性及其意义。肿瘤患者的血清中游离DNA存在质或量的变化，是可能的肿瘤标志物。DNA甲基化不改变DNA序列和遗传密码，具有可逆性，被认为是基因转录调控的表观遗传机制之一。抑癌基因启动子超甲基化通常导致基因的转录失活，其功能的丧失，参与肿瘤的发生。方法：通过甲基化特异性PCR（MSP）检测52例胃癌组织和配对血清的hMLHl、E—cadherin、GSTPI、P15和P16基因的启动子超甲基化。20例健康体检者血清作为对照。结果：在胃癌组织中检测到hMLH1、E—cadherin、GSTP1、D15和p16基因的启动子超甲基化率分别为28名％、76．9％、23．1％、59．6％和69.2％；在患者血清中检测到hMLH1、E—cadherin、GSTP1、P15和P16基因的启动子超甲基化率分别为13．5％、38．5％、15．4％、25．0％和30．8％。84．7％的患者血清可以检测到异常甲基化．所有血清中检测到异常甲基化的患者，其肿瘤组织也能检测到相应基因的异常甲基化。对照组血清未检测到任何异常甲基化。结论：MSP检测血清异常甲基化是一种具有较高灵敏度和特异性的方法，可以在大部分胃癌患者血清中同时检测到多个肿瘤相关基因的异常甲基化，可以将其作为胃癌诊断的辅助手段。     

肿瘤基因组甲基化异常机制研究进展

DNA甲基化异常在肿瘤发生机制中起重要作用,可导致肿瘤细胞中基因无表达及基因组不稳定性增加.高甲基化异常引起基因表达异常存在多种途径,进一步探讨甲基化异常机制对肿瘤的早期诊断、提高疗效和预后判断具有重要意义.     

前列腺癌与相关基因DNA甲基化

在美国，前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤，其死亡率居第2位，近年来我国前列腺癌发病率呈上升趋势。一般认为，从正常前列腺组织发展到癌这个过程经历了前列腺上皮内瘤(prostate intraepithelial neoplasia，PIN)、局部前列腺癌、侵袭性和转移性前列腺癌等几个阶段。前列腺癌发生发展的细胞遗传学机制目前尚不清楚，既可能涉及到某些癌基因的活化，也可能涉及到相关抑癌基因的失活。     

胃癌E-cadherin基因启动子CpG岛甲基化的研究

背景与目的:目前认为CpG岛甲基化导致转录抑制是恶性肿瘤发生的重要机制之一。E-cadherin能抑制肿瘤细胞的浸润和转移,被公认为是浸润、转移抑制基因。低分化胃癌常表现有E-cadherin基因失活。我们通过检测胃癌及癌旁组织中E-cadherin基因启动子CpG岛甲基化水平,初步探讨胃癌的发病机制。方法:采用特异性甲基化PCR(MSP)法检测51例胃癌组织及37例癌旁组织中的E-cadherin基因启动子CpG岛甲基化水平,采用免疫组织化学染色法检测E-cadherin表达。结果:健康对照组织中未检测到CpG岛甲基化,4例(10.8%)癌旁组织检测到CpG岛甲基化,32例(62.7%)胃癌组织中检测到CpG岛甲基化。低分化腺癌(72.2%,26/36)CpG岛甲基化显著高于高分化腺癌(33.3%,6/15)(P<0.01),T1/T2期(55.6%,10/18)与T3/T4期胃癌(66.7%,22/33)的CpG岛甲基化率无显著性差异(P>0.05)。32例CpG岛甲基化胃癌中27例(84.5%)E-cadherin表达下调,19例非甲基化胃癌中5例(26.3%)E-cadherin表达下调。未发现E-cadherin基因CpG岛甲基化与幽门螺杆菌感染有关。结论:胃癌、尤其是低分化腺癌广泛存在E-cadherin基因启动子CpG岛甲基化,启动子CpG岛甲基化可能参与胃癌的早期过程,E-cadherin基因CpG岛甲基化与幽门螺杆菌感染无相关关系。     

CpG岛甲基化表型及OPCML基因甲基化与肝细胞癌发生的关系

背景与目的：CpG岛甲基化表型（CpG island methylator phenotype,CIMP）涉及到多个基因启动子同时甲基化,具有肿瘤特异性,与多种肿瘤的发生或预后相关。但有关肝癌CPG岛甲基化表型的研究罕见报道。OPCML（opioid-binding protein／cell adhesion molecule—like）基因目前多为针对上皮性卵巢癌的研究．被认为是卵巢癌的候选抑癌基因。本研究旨在探讨CIMP及OPCML基因与肝癌的发生是否有关。方法：运用甲基化特异性PCR方法检测50例肝细胞癌组织及48例癌旁组织中OPCML、p15、SOCS-1、GST-P、RAR．b、p16、p73、p14、MGMT和hMLHl基因的甲基化状况。结果：肝癌组织甲基化率普遍比相应癌旁组织甲基化率高：OPCML（70．0％VS．64．6％）、p15（58．0％VS．50．0％）、SOCS-1（78．0％VS．50．0％）、GST—P（56．0％VS．27．1％）、RAR-b（30．0％vs．6．3％）、p16（26．0％vs．14．6％）、p73（16．0％vs．0％）、p14（36．0％vs．27．1％）、MGMT（16．0％vs．10．4％）和hMLH1（18．O％VS．4．2％）。SOCS-1,GST-p,RAR-b,p16和p73基因甲基化率在肝癌组与癌旁组差异有显著性（P〈0．05）,其它基因两组之间的甲基化率差异无显著性。CIMP阳性组（同时具有≥3个位点甲基化）复发时间较早,1年无瘤生存率为18．2％,而CIMP阴性组（具有〈3个位点甲基化）复发时间较晚,1年无瘤生存率为75．0％（P〈0．05）。结论：肝癌中存在着CpG岛甲基化表型（CIMP）。CIMP可作为肝癌患者预后判断的指标之一：OPCML基因甲基化可能在肝癌的发生中发挥重要的作用。     

胃癌组织中p16基因甲基化与其蛋白表达的相关性及临床意义

目的:探讨胃癌组织中p16基因甲基化与其蛋白表达的相关性及临床意义.方法:应用甲基化特异性PCR(methylation specific PCR,MSP)和免疫组织化学法分别检测28例胃癌和相应癌旁组织中p16基因启动子区CpG岛甲基化和p16蛋白的表达情况,并分析其与临床病理参数间的关系.结果:胃癌组织中p16基因甲基化率明显高于其相应的癌旁组织(P＜0.01),并与胃癌的分化程度、浸润深度及淋巴结转移有关(P＜0.05);p16蛋白在胃癌组织中的阳性表达率显著低于相应的癌旁组织(P＜0.01);胃癌组织中p16基因甲基化与p16蛋白的表达之间呈负相关(r=-0.544,P=0.003).结论:p16基因启动子区甲基化导致的基因沉默可能与胃癌的发生和发展密切相关.     

DNA甲基化与肺癌

DNA异常甲基化是人类肿瘤中常见的改变。发生在启动子区的CpG岛的异常甲基化是基因失活的最常见机制。某些基因甲基化与肺癌发生密切相关,且是肺癌发生中的早期事件。     

基因甲基化与胃癌前病变和胃癌的相关性

DNA甲基化是一种重要的表遗传学表达机制，也是基因表达调控的一种方式，与肿瘤的发生关系密切。胃癌的发生是多阶段、多因素异常累计的结果，其中基因的甲基化与胃癌及胃癌前病变关系密切。这为胃癌的早期诊断、治疗、预后提供了新的思路。本文就基因甲基化与胃癌前病变和胃癌的关系进行阐述。     

DNA甲基化与肿瘤

DNA甲基化类型改变是人类肿瘤中最常见的基因变化之一 ,癌基因的低甲基化与抑癌基因的高甲基化在肿瘤发生、发展中的基因表达调控、基因结构的稳定等方面发挥重要作用     

错配修复基因甲基化与消化道肿瘤的研究进展

DNA甲基化是基因表达调控的一种方式。近年来的研究表明人类错配修复基因除了结构突变以外,其启动子过度甲基化造成的基因沉默在肿瘤的发生,尤其是在消化道肿瘤的发生中有重要作用。启动子甲基化是肿瘤形成过程中的一个早期事件,关于这方面的研究将为消化道肿瘤的早期诊断和治疗提供有价值的信息.     

四种肿瘤细胞p16基因CpG岛甲基化的检测

目的:检测4种肿瘤细胞系中p16基因CpG岛甲基化的状况。方法:利用甲基化特异性PCR(MSP)检测了4种肿瘤细胞(SPC-A1、BIU-87、T24、Hep-G2)的甲基化状况。结果:除BIU-87外,其它3种肿瘤细胞p16基因都有不同程度的甲基化。结论:p16基因CpG岛的甲基化与肿瘤的发生、发展关系密切。