遗传性非息肉性结直肠癌诊疗进展

遗传性结直肠癌在所有结直肠癌患者中大约占5％～10％,其中遗传性非息肉性结直肠癌（heredi-tary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC）也称Lynch综合征,是最常见的一种遗传性结直肠癌综合征,约占全部结直肠癌的1％～5％。HNPCC在我国并未引起足够的重视,常常漏诊。随着科学技术的进步以及分子遗传学的快速发展,我国的结直肠癌专家们也开始注意到HNPCC,正确认识HNPCC的发病特点、遗传学特征以及临床治疗方法对有效防治结直肠癌有十分重要的意义。     

遗传性非息肉病性结直肠癌患者的临床特点及hMSH2与hMLHl种系突变的筛查

目的 分析我国遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)患者的临床特点，报告hMSH2和hMLHl基因突变筛查结果。方法 共收集了28个家系，其中15个家系符合阿姆斯特丹Ⅰ标准，13个家系符合日本临床诊断标准。记录的数据包括患者性别，结直肠癌发生的部位，诊断年龄，是否具有同时和／或异时结直肠癌及结肠外癌，肿瘤的组织病理特点等。通过PCR及变性高效液相色谱分析(DHPLC)筛查hMSH2和hMLHl基因的突变，然后对DHPLC图形异常的样本进行测序。结果 126例患者共诊断170例次恶性肿瘤(23例患有多原发癌)。98例(77．8％)的患者患有结直肠癌，且发病年龄早(平均45。9岁)，右侧癌多见。共在12个家系中发现8种hMSH2或hMLHl基因序列改变，其中hMSH2基因的第3个外显子的无义突变即G204X是发现的首例我国蒙古族家系错配修复(MMR)基因突变。结论 HNPCC患者是恶性肿瘤(尤其是结直肠癌)的高发人群。DHPLC是一种非常有效的筛选hMSH2和hMLHl基因突变的方法。在我国hMLHl基因尤其是其前九个外显子的突变较hMSH2基因的突变更常见。     

瑞典遗传性非家族性腺瘤性息肉病和非遗传性非息肉病性结肠直肠癌家系的基因组连锁分析

背景与目的：已知的结肠直肠癌综合征，例如家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉病性结肠直肠癌，在有家族史的病例中所占比例很小。为了确定新的致病基因位点，作者收集了瑞典Karolinska医院临床遗传学科室18个结肠直肠癌家系，并进行基因连锁分析。方法：利用两套标准，严格性和非严格性标准进行多极参数和非参数连锁分析。根据基因座同质性和异质性的不同假设分析变量。结果：利用非严格性标准进行初步筛查发现了11号染色体的“兴趣区”（D11S1314标记：HLOD评分1．96，NPL评分1．28；D11S908标记：HLOD评分2．10，NPL评分2．16）和14号染色体的“兴趣区”（D14S258标记：HLOD评分2．61，NPL评分2．88）。利用严格性标准在参数分析中发现22号染色体的一个基因位点（D22S315标记：HLOD评分1．26）。通过对11号染色体和14号染色体进行基因图谱对照后，HLOD和NPL评分均有所降低但仍在提示的连锁范围内。     

修订Bethseda标准筛选遗传性非息肉病性结直肠癌患者的队列研究

目的研究修订Bethseda标准筛选遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）的价值及在结直肠癌中的构成比。方法对2004年8月至2005年12月进行手术治疗的连续110例患者建立队列、多重荧光聚合酶链反应方法检测肿瘤的微卫星不稳定（MSI）状态,对于MSI结直肠癌患者检测hMSH2、hMLH1和hMSH6基因种系突变。结果110例患者中共检出MSI结直肠癌患者23例（20．9％）。在23例MSI结直肠癌患者中,共发现病理性突变7个（30．4％）,占所有结直肠癌6．4％;其中hMSH6基因种系突变3个,hMSH2基因突变3个,hMLH1基因突变1个。结论以修订Bethesda标准,MSI结直肠癌检出率为20．9％,HNPCC检出率6．4％;在中国人错配修复基因种系突变中hMSH2和hMSH6错义突变比较多见。     

遗传性非息肉病性结直肠癌的分子生物学研究现状

遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)不同于散发的结直肠癌,其发病机制至今仍未研究透彻。它的发病基础主要是DNA错配修复基因系统的缺陷,如hMLH1、hMSH2等,不能把复制过程中出现的DNA序列的错误纠正过来,从而引起了肿瘤的发生。另外,它还与微卫星不稳定性有关,如CpG岛的甲基化。转化生长因子β/Smad、Wntβ/-catenin信息通路参与了HNPCC的侵袭和转移过程。     

遗传性非息肉病性结直肠癌的分子病理研究

目的研究遗传性非息肉病性结直肠癌的分子病理特征,评估该病在北京地区住院人群中的发病情况。方法 94例结直肠癌组织标本均采集自2012年3~9月于北京市中西医结合医院及解放军总医院住院接受手术治疗并经病理确诊为结直肠癌的患者。使用免疫组化方法对肿瘤组织内错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6及PMS2的蛋白表达情况进行检测。结果 94例结直肠癌患者中,至少有一种错配修复基因表达为阴性的共有13例,其中MLH1表达为阴性的有3例,MSH2表达为阴性的有11例,MSH6表达为阴性的有2例,PMS2表达为阴性的仅有1例,遗传性非息肉病性结直肠癌的发病率为13.83%,MSH2基因突变所占比例达84.62%,与遗传性非息肉病性结直肠癌国际合作组织提供的数据（40%）相比,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论北京地区住院的结直肠癌患者中,遗传性非息肉病性结直肠癌发病率高于世界每年新发病例的水平,且MSH2基因突变致病尤为突出。     

遗传性非息肉病性结直肠癌患者hMLH1和hMSH2基因的突变规律

目的 探讨中国人遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)患者hMLH1与hMSH2基因的突变特点.方法 对76个HNPCC家系先证者的DNA样本用PCR法扩增其hMLH1与hMSH2基因的35个外显子,再进行测序以确定突变类型.结果 (1)25个样本发现hMLH1或hMSH2基因突变,总突变率为33%(25/76);(2)检测到的22种突变中:hMLH1基因突变16个,hMSH2基因突变6个;(3)突变类型包括移码突变、无义突变、剪接区突变、错义突变,其中错义突变较多见(hMLH1基因错义突变11个、hMSH2基因5个).结论 中国人HNPCC家系hMLH1和hMSH2突变谱广泛,突变类型多样,hMLH1突变较hMSH2突变多见.     

错配修复与遗传性非息肉性结直肠癌相关性的研究进展

大肠癌(Colorectal Carcinoma)在我国是第五位导致肿瘤死亡的原因,在消化道肿瘤中占第三位导致死亡的原因,近年来呈上升趋势.     

中原地区遗传性非息肉病性大肠癌表型特征的临床研究

目的探讨中原地区遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)的表型特征,为制订适合我国国情的HNPCC遴选标准提供依据。方法对符合Am sterdam标准的8个家系37例患者的临床资料(A组),与随机抽调我院40例确切无家族史的大肠癌患者的临床资料(B组)进行对比分析。结果①发病年龄:A组平均46岁,B组62.6岁,平均提前16.6年;<50岁者:A组73%(27/37),B组30%(12/40),两组比较P<0.01;第1、2、3代平均发病年龄分别为69.2、46.9、34.6岁,逐代比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。②发病部位:右半结肠A组73.2%(30/41),B组39.0%(16/41),两组比较P<0.05。③同时、异时多发大肠癌:A组8.1%(3/37),B组2.5%(1/40)。④大肠外癌:A组17.1%(7/41),B组0,两组比较P<0.05。⑤合并腺瘤:A组0,B组22.5%(9/40),两组比较P<0.05。⑥组织学类型:低分化腺癌A组69.7%(23/33),B组40%(16/40),两组比较P<0.05。结论中原地区HNPCC有其独特的临床特征,国际遴选标准不能完全适用于中国人,制定适合我国国情的HNPCC遴选标准确有必要。     

遗传性非息肉病性大肠癌诊治研究进展

遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)是一种由错配修复基因(MMR)突变造成的常染色体显性遗传病。MMR家族中以hMLH1和hMSH2突变为主。HNPCC在大肠癌体系中占有重要的比例,约占大肠癌的1%~5%。其与散发性大肠癌的一个显著不同之处在于HNPCC患者肠外肿瘤的发病风险亦较高。作者就HNPCC的诊断和治疗研究进展进行了综述。     

Clinical features and hMSH2/hMLH1 germ-line mutations in Chinese patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer

Background At least five mismatch repair （MMR） genes, including hMSH2, hMLH1, hPMS, hPMS2, and hMSH6/GTBP, are associated with hereditary nonpolyposis colorectal cancer （HNPCC）. More than 90% of families with HNPCC harbor the hMSH2and hMLH1 gene mutations. We have analyzed the clinical features of HNPCC among Chinese patients and report the results of screening for mutations in the hMSH2 and hMLH1 genes.
Methods The data concerning gender, site of colorectal cancer （CRC）, age at diagnosis, history of synchronous and/or metachronous colorectal cancer, instance of extracolonic cancers, and histopathology of tumors for 126 patients from 28 independent families with HNPCC were collected. Fifteen of the families met the Amsterdam I criteria, and 13 met the Japanese clinical criteria for diagnosis. Genomic DNA was extracted from the peripheral lymphocytes. Polymerase chain reaction （PCR） and denaturing high-performance liquid chromatography （DHPLC） were used to screen the coding region of the hMSH2 and hMLH1 genes. Samples showing abnormal DHPLC profiles were sequenced.
Results One hundred and seventy malignant neoplasms were found in the 126 patients, of whom 23 had multiple cancers. Ninety-eight of the patients （77.8%） had colorectal cancers, with an average age at onset of 45.9 years and a right-sided predominance. Eight hMSH2 or hMLH1 gene sequence variations were found in 12 families, and a germ-line G204X nonsense mutation in the third exon of hMSH2 was found, representing the first mutation in an MMR gene ever found in people of Chinese Mongolian ethnicity.
Conclusions HNPCC is a typical autosomally dominant hereditary disease, characterized by early onset, a predominance of proximal colorectal cancer, and multiple synchronous and metachronous colorectal cancers. DHPLC is a powerful tool for detecting mutations in the hMSH2 and hMLH1 genes, Mutations in the first nine exons of the hMLH1 gene were more common in Chinese patients.     

遗传性非息肉病性大肠癌30例临床病理特点与诊治分析

目的：探讨遗传性非息肉病性大肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC）的临床病理及分子病理特征,提高对该病的认识和诊疗水平。方法：回顾性分析中南大学湘雅医院普通外科诊治的30例HNPCC病人,以同期在该院治疗的散发性结直肠癌25例为对照组。比较其发病年龄、肿瘤部位、病理类型、治疗方法及预后。采用免疫组织化学检测两组病人错配修复基因（mismatch repair genes,MMR）MLH1和 MSH2 表达缺失率。结果：与对照组相比,HNPCC组的发病年龄早,近段大肠癌比例高,易于合并多发癌,肿瘤高分化类型所占比例高（P＜0.05）。MLH1和 MSH2 表达缺失率高于对照组（P＜0.05）。HNPCC组中1/3的病人接受了大肠次全切除术,预后与散发大肠癌相当（P＞0.05）。结论：HNPCC具有发病早,易合并多发癌的特点,结合MMR的检测可提高诊断的准确率。彻底手术和密切随访可取得好的效果。     

Clinical and genetic features of International Collaborative Group-hereditary nonpolyposis colorectal cancer families and suspected hereditary nonpolyposis colorectal cancer families

Background Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPPC) is one of the most common genetic syndrome related with mutation of human mismatch repair genes. This study was to evaluate the clinical significance of suspected hereditary nonpolyposis colorectal cancer (sHNPCC) criteria I and the clinical and genetic features of International Collaborative Group-HNPCC (ICG-HNPCC) and sHNPCC families.
Methods Twenty-nine ICG-HNPCC families fulfilling the Amsterdam criteria and 34 sHNPCC families fulfilling the sHNPCC criteria I were collected. PCR-SSCP and DNA sequencing analysis were employed to screen the germline mutations of the hMLH1 and hMSH2 genes in these families.
Results The ICG group had more colorectal cancer (CRC) patients per family than did the suspected group (P<0.05). No statistical difference was observed in Lynch classification and familial tumor spectrum. In both groups of families, colorectal cancer was the most frequent malignancy, and carcinomas of the stomach, pancreas and uterus were the three most common extracolonic malignancies. Mutation screening showed that ICG-HNPCC and sHNPCC families had a similar mutation rate (31.0% vs 29.4%, P>0.05), mutation type, and mutation distribution. Comparison of the families with and without mutation showed no significant difference in CRC patients per family, Lynch classification, and tumor spectrum.
Conclusions ICG-HNPCC and sHNPCC families that have similar clinical manifestations and genetic basis indicate a similar nature for cancer development. The application of sHNPCC criteria I will facilitate clinical diagnosis and treatment of small families.
     

中国部分地区结直肠癌遗传易感性与遗传性非息肉病性结直肠癌流行状况分析

目的了解结直肠癌患者的遗传易感性与结直肠癌人群中遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）的流行状况。方法结直肠癌患者分为两部分：第一部分为作者连续调查的结直肠癌患者,第二部分来源于近年来公开发表的有关中国人HNPCC发病率的文献。采用阿姆斯特丹标准Ⅰ、Ⅱ和日本标准等诊断HNPCC。结果17．2％的患者具有恶性肿瘤遗传易感性,5．2％的患者具有结直肠癌遗传易感性;多原发恶性肿瘤、多原发结直肠癌等分别占13．1％、10．1％;多原发恶性肿瘤（P=0．001）、多原发结直肠癌（P=0．000）等的发生均与恶性肿瘤家族史相关;低龄结直肠癌（≤50岁）患者占21．4％,其发生与恶性肿瘤家族史（P=0．000）、结直肠癌家族史（P=0．000）等均呈密切相关;符合阿姆斯特丹标准Ⅰ、Ⅱ和日本标准等HNPCC的检出率分别为1．24％、2．15％和2．93％,南、北地区间的差异没有统计学意义（P〉0．05）。结论恶性肿瘤家族史、多原发恶性肿瘤和低龄结直肠癌（≤50岁）是3种恶性肿瘤及结直肠癌遗传易感性的临床标志。多原发恶性肿瘤、低龄结直肠癌等与恶性肿瘤家族史相关。我国HNPCC的流行率与西方国家相当。     

遗传性非息肉病性大肠癌临床表型分析

目的 探讨我国遗传性非息肉病性大肠癌（HNPCC）患者的临床表型,为临床辨认HNPCC家系提供依据。方法 选择符合阿姆期特丹Ⅱ和日本的HNPCC标准的34个HNPCC家系为研究对象。研究发病的一般规律：（1）确诊时的年龄和性别;（2）绘出家系图;（3）肿瘤发生的部位（包括肠外癌）;（4）同时多原发结肠癌;（5）异时多原发结肠癌;（6）临床表现。结果 （1）34个家系中,18岁以上的家族成员共612人,确诊HNPCC的患者140例,女性47例,男性93例。（2）34个家系均为常染色体显性遗传。（3）确诊时的中位年龄为45．3岁,50岁以前发病者占62．1％,60岁以前发病者占87．1％;（4）154个原发癌灶中,肠外癌灶31个（20．1％）,其中胃癌占肠外癌的41．9％（13／31）,大肠癌灶123个（79．9％）。116例大肠癌患者中,右半结肠癌占66．4％（77／116）,左半结肠癌占33．6％（39／116）。（5）同时多原发癌5例,其中2例为3次多原发癌,3例为2次多原发癌;异时多原发癌6例（含肠外癌）。结论 本组HNPCC的临床特点为（1）发病年龄比西方患者更年轻;（2）右半结肠癌的比例高;（3）大肠癌的垂直传递特征突出;（4）肠外癌以胃癌比例较大;（5）同时原发癌和异时原发癌较多。     

遗传性非息肉病性结直肠癌8个家系临床及病理分析

目的分析遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）家系临床及病理特点。方法收集符合Amsterdam标准Ⅱ的8例HNPCC家系资料,绘制家系图谱。结果HNPCC发病率为1.59%,8个HNPCC家系总发病人数为31例,其中结直肠癌患者为25例,肠外相关肿瘤6例,8例先证者中6例为女性,2例为男性,4例发病年龄小于40岁,发病部位位于右半结肠为2例,左半结肠3例,直肠3例,组织学分型以中至低分化腺癌为主;均未出现淋巴结及远处转移;8例先证者错配修复（MMR）蛋白表达异常的为5例。结论HNPCC先证者发病年龄轻,组织学分型较好,家系成员发病率高,对其家族成员进行定期检查和及时治疗将能有效地预防其发生并降低死亡率;MMR基因突变检测对提高HNPCC的诊断起重要作用。     

遗传性非息肉病性大肠癌临床病理特点和预后分析

目的：探讨遗传性非息肉病性大肠癌（HNPCC）的临床病理特点和预后。方法：选取1999年10月～2007年10月我院收治的遗传性非息肉病性大肠癌15家系60例患者组成HNPCC组,随机选取同期收治的散发性大肠癌58例组成散发组：回顾分析两组的临床病理和随访资料,比较两组的临床病理特点和预后差异。结果：HNPCC组和散发组在性别方面无显著差异,但在发病年龄、肿瘤部位、病理类型、肿瘤分期和预后方面差异显著。HNPCC具有发病年龄早、病理分化差、右半结肠多见、多原发癌多见的特点,但其5年生存率好于散发性大肠癌。结论：HNPCC的临床病理特点突出．其生物学行为与散发性大肠癌明显不同,预后比散发性大肠癌好。     

hMSH2蛋白表达缺失在筛选遗传性非息肉病性大肠癌中的意义

目的　探讨hMSH2蛋白表达缺失在筛选遗传性非息肉病性大肠癌中的作用及其意义。方法　对收集的166例石蜡包埋的疑似遗传性非息肉病性大肠癌组织进行hMSH2蛋白免疫组化染色。结果　hMSH2蛋白表达阴性 ( 0分 ) 3 5例 ,占 2 1 1% ,阳性 ( 1～ 4分 ) 12 6例 ,占 75 9%。在右半、左半结肠和直肠表达缺失率分别为 3 3 3 % ( 15 / 45 ) ,15 4% ( 6/ 3 9)和 18 2 % ( 14 / 77)。右半结肠癌的表达缺失明显高于左半结肠癌 (P <0 0 5 )和直肠癌 (P <0 0 5 )。结论　hMSH2蛋白免疫组化染色做为一个简单易行的方法在今后检测和确定遗传性非息肉病性大肠癌中将发挥重要作用。     

青年大肠癌微卫星不稳定和hMLH1/hMSH2表达缺失在遗传性非息肉病性大肠癌初筛中的应用

目的 探讨青年大肠癌中微卫星不稳定发生率和hMLH1/hMSH2表达缺失率及其在遗传性非息肉病性大肠癌初步筛查中的作用.方法 对73例中国南方青年大肠癌患者(年龄≤40岁)进行微卫星不稳定和hMLH1/hMSH2蛋白免疫组化检测.结果 微卫星不稳定性发生率为56.16%,hMLH1和/或hMSH2表达缺失率为49.32%,二者皆随患者发病年龄的降低而迅速增加;二者对阳性病例的检出率相似.结论 中国人青年大肠癌DNA错配修复基因缺陷为频发事件,运用微卫星不稳定分析和hMLH1/hMSH2蛋白免疫组化检测可在青年大肠癌有效地进行HNPCC患者及家系的初步筛查.