乙型肝炎病毒S区基因突变与肝细胞癌相关性的研究进展

乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行程度差异很大，HBV感染已经成为世界范围内严重的公共卫生问题。HBV属嗜肝DNA病毒科，基因组长约3．2kb，为部分双链环状DNA。     

HBV基因型及A1762T/G1764A双位点变异在肝癌患者中的临床意义

目的:研究肝细胞癌(HCC)患者乙型肝炎病毒(HBV)基因型与基本核心启动子(BCP)基因区A1762T/G1764A双位点变异(BCP区双突变)之间的关系,探讨HCC的发病机制。方法:选择40例HCC患者作为研究组,40例慢性乙型肝炎(CHB)患者作为对照组,采用多对型特异性引物PCR扩增法进行基因分型及HBV基因多态性芯片检测BCP区A1762T/G1764A双位点变异。结果:40例HCC患者中有30例HBV DNA定量阳性,平均对数值为(6·53±1·31)copy/ml,将30例HBV DNA定量阳性的HCC及40例CHB患者的血清进行HBV基因分型及基因变异检测,结果显示30例HCC中HBV B基因型5例(16·7%),C基因型25例(83·3%);BCP区双突变共有20例(67·7%),其中B基因型1例,C基因型19例,BCP双突变率在B基因型和C基因型中分别为20%(1/5)和76%(19/25);40例CHB患者中B基因型32例(80%),C基因型8例(20%);BCP区双突变共有13例,其中B基因型8例,C基因型5例,BCP双突率在B基因型和C基因型中分别是25%(8/32)和62·5%(5/8)。结论:肝细胞癌的发生与BCP区A1762T/G1764A双位点变异有关,多发生在HBV C基因型的患者。     

乙型肝炎病毒Ⅱ型与肝细胞癌

调查了237例肝细胞癌(HCC)患者血清中感染乙型肝炎病毒(HBV)的状态,其中152例(64.14%)HBs Ag阳性,并揭示HCC患者血清中存在HBV_2感染的血清学模式,即HBsAg阳性而抗-HBc阴性,占HBsAg阳性HCC患者的10.53%(16/152)。占所有HCC患者的6.75%(16/237)。应重视对HBV_2感染的防治。     

肝细胞癌复发或转移与HBV DNA水平及其基本核心启动子区1762/1764双突变的关系

目的 探讨肝细胞癌(HCC)复发或转移与HBV DNA水平及其基本核心启动子(BCP)区1762/1764双突变的关系. 方法 选择163例HCC患者进行120周的随访,收集患者一般资料、生物化学指标、瘤体资料、HBV病毒学指标等,用实时定量PCR检测HBV DNA水平,基因测序法检测BCP区1762/1764双突变情况,并用logistic回归分析HCC复发或转移的发生率与这些资料的关系.两均数比较采用两独立样本t检验;多个样本均数比较采用方差分析;计数资料采用x2检验;筛选影响因素采用二分类logistic回归分析. 结果 共有157例患者进入最终的有效追踪.110例在手术后或肝动脉栓塞化疗术(TACE)后2年内出现肿瘤的复发或转移,其发生率随着时间的推移而逐渐上升,在12、24、48、72、96周和120周分别为2.55％(4例)、8.92％ (14例)、17.83％ (28例)、40.76％ (64例)、58.60％ (92例)和70.06％(110例).对基线资料的单因素分析显示血清高水平Y-谷氨酰转移酶、无包膜瘤体、门静脉栓塞、较大肝癌、BCP变异、HBV DNA水平与HCC的高复发或转移率有关.多因素分析显示HBV DNA水平和BCP区1762/1764双突变与HBV相关性HCC复发和转移高度相关.复发或转移率随着HBV DNA水平的上升而增加,在基线HBV DNA水平＜3log10拷贝/ml的HCC患者中,肿瘤的复发或转移率为42.1％ (8/19);在基线HBV DNA水平≥5log10拷贝/ml的HCC患者中,肿瘤的复发或转移率升为87.0％ (67/77,x 2=22.308,P＜0.01).在157例HCC患者中,BCP区1762/1764双突变阴性43例,有22例(51.2％)发生肿瘤的复发或转移;BCP区1762/1764双突变阳性114例中有88例(77.2％)发生肿瘤的复发或转移(x2=6.022,P＜0.05).通过logistic回归分析,显示BCP区1762/1764双突变阳性患者较双突变阴性患者有更高的HCC复发或转移率(OR=5.264,95％可信区间为1.436～ 12.574).结论 HBV BCP区1762/1764双突变和基线HBV DNA水平与HBV相关性HCC复发和转移相关.     

HBV基因突变与肝细胞癌发生关系研究进展

HBV感染是引起肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)发生的主要因素,我国HCC患者中的HBs Ag阳性率为60%~70%,因此HBV防治成为全球医疗热点问题。HBV包含4个开放阅读框(pre S/S、pre C/C、P、X),它们中的各种点突变、缺失、插入及截短突变与HCC发生相关。一些突变和乙型肝炎重症化有关,可作为预测HCC发生的生物学指标;一些突变产生的特定HBV抗原直接或间接调节细胞周期及细胞凋亡等相关蛋白分子,促进细胞增殖及染色体不稳定,增加HCC发生风险。     

234例慢性乙型肝炎患者HBV前C/BCP区突变分析

目的调查慢性乙型肝炎患者血清HBV前C/基本核心启动子（BCP）区的突变情况,分析各种突变对HBeAg表达的影响。方法抽提患者血清DNA,采用改进的巢式PCR技术,扩增HBV前C/BCP区基因,对PCR产物进行DNA测序。用NTI软件比对结果,根据文献报道,选取1753、1762、1764、1862、1896和1899共6个位点进行突变分析,并重点分析不同突变对患者血清HBeAg阳性率和病情的影响。结果在234例中6个位点均无突变者为74例（31.6%）,其血清HBeAg阳性率为74.3%（55/74）。在234例中6个位点检出至少1种突变的病例为160例（68.4%）,突变形式包括4种单一位点突变和21种组合形式的突变;检出G1896A突变73例（31.2%）,其中36例检出有共存未突变序列,37例仅检出突变序列,后者血清HBeAg的阳性率为18.9%（7/37）。检出G1896A以外其他形式突变的有87例,HBeAg阳性率为63.2%（55/87）;其中以A1762T＋G1764A最为常见,HBeAg阳性率为69.4%（34/49）。在1753、1862位点上检出4种特殊碱基突变,前C区有基因片段插入或缺失的有2例。结论多数慢性乙型肝炎患者在HBV前C/BCP区可检出突变,突变形式多样,其中G1896A突变样本血清HBeAg阳性率显著下降,而其他突变对其影响较小。应用DNA序列测定法分析HBV前C/BCP区基因突变,获得的信息全面,对临床评估病情进展和实施抗病毒治疗有参考价值。     

HBV 1762／1764联合突变的研究

目的探讨乙肝病毒C基因启动子区1 762/1764联合突变的临床意义.方法随机选择HBV DNA、HBeAg阳性和HBV DNA、HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者各50例.用实时荧光定量PCR法,对两组患者进行HBV 1 762/1764双变异及HBV DNA定量测定.结果HBV 1 762/1764变异阳性率在HBeAg阳性组为24.0%,在HBeAg阴性组为70.0%,两组比较差异有显著性意义(P＜0.01);HBV DNA含量,HBV 1 762/1764突变者显著高于HBV 1 762/1764未突变者(P＜0.01).结论HBV 1 762/1764联合突变可能抑制HBeAg表达和导致HBV复制增强.     

乙型肝炎病毒X蛋白在肝细胞癌发生中的作用机制

HBx蛋白（HBxAg）被认为是乙型肝炎病毒（HBV）致肝细胞癌（HCC）的病毒蛋白,能影响肝细胞的生长、转化、迁移和凋亡以及DNA的修复等过程,己成为近年来研究的热点之一。HBx是一种多功能的病毒蛋白,有转录调控作用,对肝细胞内许多癌基因和／或抑癌基因的表达有直接或间接的影响,在肝癌形成中起重要作用。通过对HBx在肝癌发生、发展中机制的深入研究,有望在HCC防治方面开辟新途径。     

HBeAg阳性慢性乙型肝炎初治患者BCP区A1762T/G1764A变异株定量检测结果分析

目的探讨HBeAg阳性慢性乙型肝炎初治患者BCP区A1762T/G1764A变异株定量检测的临床意义。方法通过单标记探针联合选择性阻断实时荧光定量PCR法精确定量检测97例HBV DNA阳性慢性乙型肝炎初治患者BCP区A1762T/G1764A变异株,并进行统计学分析。结果 97例HBeAg阳性患者变异株的含量会随着HBV DNA水平的升高而降低(P0.01)。变异株含量同时与HBeAg水平呈显著相关,随着HBeAg水平的升高,变异株含量降低(P0.01)。结论对HBV感染者的BCP区A1762T/G1764A变异株进行定量检测,可对患者病情的可能发展进行预测,从而可以采取有效的防治措施。     

血清乙型肝炎病毒载量与肝细胞癌发生的关系

根据WHO提供的数据,全球每年约有55万人死于肝细胞癌(HCC)。有资料表明,HCC的发病率与HBV的流行状态相关。在东南亚及非洲撒哈拉地区HBV感染率为5%~20%或更高,被称为高流行区,这些地区60%~90%HCC患者可检出HBV血清标志,也就是说有HBV感染背景。我国在HBV高流行地区,HBV感染者占     

HBV BCP区1762/1764位点变异对肝脏疾病进展及预后的影响

目的:探讨乙型肝炎病毒BCP区A1762T/G1764A变异与肝脏疾病进展的关系。方法:收集78例慢性乙型肝炎患者(CHB)和125例慢性重型乙型肝炎患者(CSHB)的血清及临床资料,并对所有入组患者进行随访,采用聚合酶链反应扩增HBV BCP区基因片段,产物纯化后直接测序,检测BCP区T1762/A1764位点变异。结果:CSHB组患者A1762T、G1764A及A1762T+G1764A的变异频率分别为64.0%(80/125)、60.0%(75/125)、60.0%(75/125),CHB患者3种变异的变异频率分别为30.8%(24/78)、28.2%(22/78)、25.6%(20/78),CSHB组3种变异的变异频率均明显高于CHB组,差异有统计学意义(P0.001)。125例CSHB患者随访48周,死亡组A1762T/G1764A位点变异频率明显高于存活组,差异有统计学意义(x~2=12.42,P0.001);A1762T/G1764A位点变异组的患者累积存活率明显低于未变异组(x~2=9.742,P0.01)。结论:HBV BCP区1762/1764位点变异可能会加重HBV感染后肝脏疾病病情,并且对慢性重型乙型肝炎的发病及预后可能起重要的作用。     

HBV前-C区和BCP区变异与肝细胞癌的相关性分析

目的探讨HBV前-C区G1896A和BCP区A1762T/G1764A变异与肝细胞癌(HCC)的关系及其可能的机制。方法选择于青岛市传染病医院住院的HBV DNA104拷贝/ml的慢性HBV感染者82例,其中慢性乙型肝炎(CHB)29例,乙型肝炎肝硬化(LC)27例,HBV相关肝细胞癌(HCC)26例,采用实时荧光PCR法检测其HBV前-C区1896位变异和BCP区1762/1764位变异,并采用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。结果 HCC组和LC组前-C区G1896A和BCP区A1762T/G1764A变异率、血清TNF-α水平均显著高于CHB组,但HCC组和LC组间无显著差异。前-C区G1896A和BCP区A1762T/G1764A变异者血清TNF-α水平均显著高于非变异组。结论 HBV前-C区G1896A和BCP区A1762T/G1764A变异与HCC形成有关,机制是否与HBV变异和TNF-α水平间的因果关系相关,有待进一步研究。     

乙型肝炎病毒基本核心启动子和前C区突变与肝硬化肝细胞癌和非肝硬化肝细胞癌发生的关系

目的 研究慢性HBV感染者抗病毒治疗前HBV基本核心启动子(BCP)和前C区突变与肝细胞癌发生的关系.方法 收集2003年1月至2010年12月浙江省上虞市人民医院感染疾病科门诊和住院收治的慢性HBV感染患者,其中慢性乙型肝炎166例(对照),肝硬化肝细胞癌患者158例和非肝硬化肝细胞癌患者57例,采用PCR扩增后直接测序法检测HBV BCP和前C区突变,同时确定基因型.数据采用x2检验及Logistic回归分析.结果 患者以HBV基因B型为主,其中慢性乙型肝炎有124例,肝硬化肝细胞癌有126例,非肝硬化肝细胞癌有50例.以慢性乙型肝炎患者作为对照组,在单变量分析中BCP V1753突变(x2=7.927,P=0.005)、BCP T1762/A1764双突变(x2=12.796,P＜0.01)、前C区A1896突变(x2=6.890,P=0.009)和前C区A1899突变(x2=11.850,P=0.001)与肝硬化肝细胞癌的发生有关;前C区A1896突变(x2 =27.310,P＜0.01)和前C区A1899突变(x2=7.575,P=0.006)与非肝硬化肝细胞癌的发生有关.多因素Logistic回归分析发现,在HBeAg阳性患者中,BCP T1762/A1764双突变(wald=6.180,P=0.016,OR=8.883)和前C区A1899突变(wald=10.279,P=0.001,OR=7.475)是肝硬化肝细胞癌发生的危险因素;前C区A1896突变(wald=4.324,P=0.038,OR=4.439)和前C区A1899突变(wald=4.850,P=0.028,OR=6.010)是非肝硬化肝细胞癌发生的危险因素.在HBeAg阴性患者中,仅前C区A1896突变(wald=15.448,P＜0.01,OR=12.128)是非肝硬化肝细胞癌发生的危险因素.结论 BCP T1762/A1764双突变与HBeAg阳性患者的肝硬化肝细胞癌发生有关,前C区A1896突变与HBeAg阳性和阴性患者的非肝硬化肝细胞癌发生有关,前C区A1899突变与HBeAg阳性患者的肝硬化肝细胞癌和非肝硬化肝细胞癌发生有关.     

乙型肝炎病毒致肝细胞癌发生机制研究进展

肝细胞癌（HCC）的发生与乙型肝炎病毒（HBV）感染密切相关。HBV感染所致的炎症反应、HBV X基因及其产物X蛋白、核心启动子突变、前S2区突变、剪接特异性蛋白等均可能参与HCC的发生发展。     

原发性肝细胞癌乙型肝炎病毒X抗原表达的分析

我们前已报道了抗ＨＢＶＸ抗原（ＨＢｘＡｇ）三种不同肽段的抗体检出肝癌细胞中ＨＢｘＡｇ的存在，我们用ＰＣＲ技术扩增肝癌组织中，ｘ基因，用重组ＨＢｘＡｇ及其抗体中的抗ＨＢｘ和ＨＢｘＡｇ并用免疫组织化学的方法分析肝组织中ＨＢｘＡｇ的表达及其分布，我们发现ＨＢｘＡｇ在肝癌肝组织中阳性率高达９２．６％，而且分布广泛，主要表达在细胞浆，但细胞核内亦有见到，癌旁组织检出率也很高，而在小胆管上皮细胞内亦见有ＨＢｘ     

中老年肝细胞癌患者乙型肝炎病毒X基因检测与分析

目的检测慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染后肝细胞癌(HCC)患者血清HBVX基因,并与慢性乙型肝炎、肝硬化患者HBVX基因检出率对比分析。方法在微孔板上包被HBVX基因片段的捕获探针;PCR扩增被检标本中目的片段,其引物用Bio-Ⅱ-dUTP修饰,在微孔板上杂交后用链霉亲和素碱性磷酸酶系统显色。结果该方法检测HBVX基因灵敏,特异;乙型肝炎后HCC患者HBVX基因检出率明显高于慢性乙型肝炎组和肝硬化组。结论检测HBVX基因对HCC具有辅助诊断价值。     

乙型肝炎病毒在肝细胞中的整合与原发性肝细胞癌

越来越多的证据表明,乙型肝炎病毒DNA整合入人类肝细胞DNA与原发性肝细胞癌的发生密切相关。现就乙型肝炎病毒DNA的结构特点及其在宿主肝细胞中的常见整合位点和如何整合入宿主DNA及其促使原发性肝细胞癌发生发展的机制作一综述。     

肝细胞癌患者血清乙型肝炎病毒X区及前S/S区基因变异特点

H CC是常见的恶性肿瘤之一。众多流行病学资料显示，慢性HBV感染是HCC的主要病因。HBV感染致HCC的确切机制尚未彻底阐明，有学者认为HBV基因变异与肝癌发生发展密切相关!‘]。HBVC区变异与HBeAg血清转换及肝炎活动相关，与HCC发生关系不大121。而P基因区变异与抗病毒药物耐药有     

肝炎病毒与肝细胞癌

肝细胞癌(HCC)的发生是一个多步骤的分子生物学过程，是原癌基因受激活，抑癌基因失活的结果。它可能涉及肝细胞基因组DNA序列10种分子生物学或遗传学的改变。乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)，黄曲霉幕(AFB1)、酒精和吸烟均为致HCC的高危因子，前两种为独立的高危因子，后几种可分别与肝炎病毒起相互作用，加速其发生过程。男性HBV感染阳性的HCC发生率高于女性，睾酮升高也被认为是一危陵因子，但其作用环节尚不清楚。     

pre-S基因缺失突变与肝细胞癌发生相关

据好医生网12月27日报道（原载J Gastroenterol Hepatol 2007，22（7）：1098），慢性乙肝病毒（HBV）感染是引起肝细胞癌（HCC）最主要的原因之一，但其具体的分子机制尚未明确。既往研究表明，pre-S基因缺失突变可造成慢性HBV感染的不同病毒复制状态且与疾病进展有关。