新生儿胆红素中毒性脑病发病机制的研究进展

胆红素中毒性脑病是由于未结合胆红素(unconjuga-red bilirubin CUB)在脑细胞的沉积引 起的一种病变，过去称之为黄疸。本病严重威胁新生儿生命和健康，死亡率很高，约50%-70 %患儿死于急性期，幸存者约75%-90%留有严重的神经系统后遗症，是人类听力障碍，视觉异 常、 智能发育迟缓的重要原因。早在1904年，Schmol首先命名这一病为核黄疸以来， 关于胆红素中毒性脑病的发生机制及防治进行了多方面的研究。近年来，随着分子细胞化学 技术的发展，对胆红素中毒性脑病的发生机制有了进一步认识，这将有助于新生儿黄疸合理 防治，防治胆红素中毒性脑病损伤及其后遗症发生有极其重要的意义。 1　胆红素对神经细胞的毒性 　　胆红素对神经细胞有毒性作用。Dodd在离体实验中发现胆红素能抑制神经细胞膜生物 功能，降低细胞内核酸与核蛋白合成，并影响线粒体氧化活力及能量代谢。近年来，许多学 者研究胆红素对神经毒性作用的焦点是对神经无突触膜传递功能的影响。已发现其毒性作用 可分为3个步骤：①聚集：首先B-与突角膜的阳离子极性基因(神经节苷脂、神经鞘磷脂) 形成静电复合物(此过程仅需15秒)；接着突触膜的静息电位与动作电位下降，神经传导兴奋 性随之下降(此过程＜12小时)。同时，突触递质的磷酸化作用受抑制，酪氨酸吸收减少，多 巴胺合成量也随之减少；②结合：B-不断聚集，进而被包埋入突触膜的疏水核心，并继续 与神经节苷脂、神经鞘脂磷结合，使神经递质的合成、神经传导、线粒体功能均进一步受损 。胆红素与这两种脂质的结合力是与其它脂质结合力的5-25倍。③沉积：当 突触膜被B-聚集，结合达到饱和状态后，神经元细胞体逆生吸收胆红素，使其沉积于线粒 体等受损部位，神经元细胞发生肿胀、变形、固缩、崩解及被吞噬，神经胶质增生。上述3 个步骤是渐次发生的，在聚集与结合步骤，神经元损伤均可逆，临床可不表现症状，需依靠 脑干感觉诱发电位检测才能发现，可不表现症状，需依靠脑干感觉诱发电位检测才能发现， 故可称为“新生儿亚临床型胆红素神经中毒症”或“新生儿胆红素脑病”。至 沉积步骤，病变转为不可逆，临床表现典型神经系统功能异常症状(如抽搐)，即为核黄疸， 多留有后遗症。另外损害是否可逆除与胆红素的浓度有关外，尚与神经细胞暴露于胆红素的 时间长短有关。暴露时间短其毒性作用能被等量克分子白蛋白纠正，但暴露时间长，则其抑制作用即难以逆转。     

胆红素诱导大鼠小脑颗粒神经元凋亡的研究

目的从细胞与分子水平探讨胆红素神经毒性的机制。方法采用原代培养的大鼠小脑颗粒和大脑皮质神经元,观察胆红素对其毒性的影响。并用ＤＮＡ染色及琼脂糖凝胶电泳法确定胆红素诱导神经元死亡时的形态学及生物化学改变的特征。结果胆红素在０～１７μｍｏｌ／Ｌ的浓度下,选择性地、剂量与时间依赖性地诱导小脑颗粒神经元死亡,呈现凋亡的特征为：核染色质浓缩与ＤＮＡ双链断裂成小片段;在凝胶电泳图上呈“梯形”样改变;用ＲＮＡ和蛋白质合成抑制剂预处理神经元,可阻断其死亡。说明胆红素诱导小脑神经元死亡的过程需要蛋白质的合成。而此浓度的胆红素对大脑皮质神经元的毒性明显低于小脑神经元。结论胆红素可以选择性地诱导小脑颗粒神经元凋亡。     

细胞色素P450及其与脑内胆红素的氧化代谢的研究进展

细胞色素P450(CYP)是混合功能氧化酶超家族中含有血红素的膜蛋白,可对各种外源性物质包括药物、致癌物和其他化合物及内源性底物(如类固醇、脂肪酸、前列腺素和胆红素等)进行生物转化。非结合胆红素能通过血脑屏障,当脑内胆红素水平过高,就会产生神经毒性。正常情况下,胆红素在肝内代谢,CYP是主要代谢酶之一。CYP在脑内同样存在,并且能够代谢胆红素,减轻胆红素引起的神经元的损伤。     

胆红素的神经毒性

胆红素的神经毒性主要与血清中游离胆红素的浓度有关.游离胆红素在脑脊液和中枢神经系统的蓄积,与血脑屏障上的转运蛋白以及机体内环境等诸多因素的影响有关.并且游离胆红素不仅对星形胶质细胞和神经元有毒性作用,还会干扰神经突触之间的神经递质的传递,同时还会损坏线粒体,导致细胞能量代谢障碍以及细胞的凋亡.本文就胆红素的神经毒性作一综述.     

小檗碱诱导大鼠神经元毒性死亡的研究

目的：研究小檗碱（Ｂｅｒ）对原代培养的大鼠大脑皮质和小脑颗粒神经元的直接作用及Ｂｅｒ与间接胆红素的相互作用。方法：采用二乙酸荧光素（ＦＤＡ）和Ｈｏｅｃｈｓｔ３３２５８ＤＮＡ染色法，观察神经元的存活率及形态学特征；用琼脂糖凝胶电泳和流式细胞仪分析Ｂｅｒ诱导神经元死亡的生化学特征。结果：Ｂｅｒ呈剂量（０～２０μｍｏｌ／Ｌ）依赖性地诱导原代培养的大鼠大脑皮质和小脑颗粒神经元死亡。其死亡的机制呈现坏死的特征：包括神经元胞体肿大、无明显核染色质浓缩、ＤＮＡ随机断裂而在凝胶电泳图上呈弥散样改变、流式细胞仪分析未见凋亡峰。用蛋白质合成抑制剂预处理神经元，不能阻断Ｂｅｒ的神经毒性作用。无毒性剂量下的Ｂｅｒ（１μｍｏｌ／Ｌ）与无毒性剂量下的胆红素相加，可产生神经元的毒性。结论：Ｂｅｒ诱导原代培养的大鼠大脑皮质和小脑颗粒神经元坏死，并增强胆红素的神经毒性作用。     

铅对离体海马神经元代谢型谷氨酸受体基因表达的影响

铅具有很强的神经发育毒性，主要表现为铅对未成熟脑学习记忆的损害，围生期铅暴露可明显抑制海马长时程增强(LTP)的功能。铅对中枢神经细胞信号传递的影响已成为目前铅神经毒性机理研究的热点。胚胎大鼠海马神经元表达的NMDA受体是铅神经毒性作用的主要靶位点之一，代谢型     

新生儿高胆红素血症神经毒性作用的监测

新生儿高胆红素血症多以间接胆红素增加为主,间接胆红素增加到一定程度可出现神经毒性作用而引起脑损伤,因此早期发现新生儿高胆红素血症的毒性作用显得尤为重要.     

胆红素对新生儿神经系统影响的研究进展

新生儿高胆红素血症是新生儿期的常见症状之一。新生儿黄疸分为生理性黄疸和病理性黄疸。随着体内胆红素水平升高,可能会引起胆红素脑病。因此,通过新生儿胆红素的代谢特点能正确识别新生儿高胆红素血症。低水平胆红素是一种氧自由基清除剂,具有防止和保护细胞受超氧化合物损伤的抗氧化作用。但随着血中胆红素水平的升高,其穿过血脑屏障进入中枢神经系统可引起神经细胞损伤。此外,胆红素可对神经元细胞膜、线粒体及DNA产生毒性作用,同时也可损伤突触功能。故未来需进一步探究胆红素对神经系统的损伤机制,以更好地预防和治疗胆红素引起的脑损伤。     

甲基苯丙胺神经毒性作用及机制的研究进展

甲基苯丙胺（methamphetamine，METH）是一种严重威胁公共健康安全的兴奋性精神刺激药物。长期或高剂量滥用METH会引起明显的神经元损伤和神经毒性。METH诱导神经元损伤机制中，氧化应激、线粒体代谢损伤和神经炎症等神经毒性起重要作用。从METH神经毒性机制进行综述，重点描述反应性胶质细胞神经炎症作用，总结靶向METH诱导神经炎症药物，旨在进一步探讨METH诱导神经毒性的机制，为抑制METH神经毒性和药物研发提供新思路。     

神经元特异性烯醇化酶测定对新生儿高未结合胆红素血症的价值

神经元特异性烯醇化酶(NSE)主要存在于大脑神经元和神经内分泌细胞内，当神经元损伤或坏死后，NSE从细胞内溢出进入血液。高未结合胆红素血症在新生儿较常见，诊断和处理不及时可引起严重并发症或后遗症。正确评估高未结合胆红素血症新生儿是否造成脑细胞损伤，有助于患儿的合理、及时治疗。我们     

美国儿科学会最新新生儿黄疸诊疗指南

黄疸是新生儿期常见的临床症状,约60%新生儿可出现不同程度黄疸.大部分黄疸可自然消退,但由于胆红素的毒性,少数患儿可出现严重高胆红素血症甚至引起胆红素脑病,导致神经损害和功能残疾,对社会和家庭造成极大危害.对新生儿黄疸进行适时、有效、安全、经济的干预,避免胆红素脑病发生,减少不必要的治疗和医疗资源浪费,是国内外医学界多年来努力的方向.     

山楂叶总黄酮对大鼠艮l生脑缺血时星形胶质细胞GFAP表达的影响

中枢神经系统主要由神经元和神经胶质细胞组成,其中星形胶质细胞数量最多,约占胶质细胞总数的70％。它不仅对神经元起支持、保护和营养作用,更能促进神经元的生长,提高神经元兴奋活性。但当慢性脑缺血时,星形胶质细胞过度反应性增生,可产生多种细胞因子和炎性介质,并可通过释放细胞毒性物质和炎症介质发挥神经毒性作用,抑制神经的再生功能,加重神经元的损伤。     

胆红素对中枢神经系统的作用及其机制的研究进展

在2021年世界卫生组织发布的《世界听力报告》中,新生儿高胆红素血症被认定为感音神经性聋的主要风险因素之一,可导致包括听觉中枢在内的多系统神经损伤。胆红素是血红素的生理代谢产物,目前对胆红素基本生理代谢转运途径已有了充分认识。但新生儿高胆红素血症发病率仍处于较高水平,严重高胆红素血症会影响新生儿神经系统发育,甚至有致残风险。近20年来,上海交通大学医学院附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科神经电生理研究团队在国际上率先开展了胆红素对神经元兴奋性的研究,揭示了胆红素对一系列离子通道与受体的作用,阐述了胆红素所致中枢损害的兴奋毒性机制,探索了潜在的拮抗药物。该文结合文献回顾与上述团队的研究成果,阐述了胆红素对中枢神经系统的作用及其机制,探讨了胆红素与胶质细胞在内的神经网络交互以及胆红素的潜在益处。其中胆红素毒理作用机制复杂,包括高浓度胆红素对突触结构、离子通道及受体、脂质双分子层胞膜及能量代谢等广泛的调控作用。该综述为更好地认识与防治胆红素神经毒性提供了理论支撑。     

31例高胆红素血症新生儿行为神经测定

新生儿高胆红素血症为新生儿期常见病,近年发病率有上升趋势.胆红素对神经的毒性可分为可逆、治疗后可逆、不可逆三阶段,前两个阶段都属暂时性神经毒性.新生儿20项行为神经测定(NBNA)对早期发现新生儿脑功能异常效果好,预测预后的敏感性和特异性高[1].     

谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体与癫痫认知功能障碍

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是兴奋性谷氨酸受体的一种亚型,是学习记忆中的关键物质。在癫痫发作后可观察到NMDA受体的过度激活,引起细胞膜内外离子失衡,激活神经毒性信号转导途径,导致神经元损伤或死亡,从而造成一系列神经元功能的障碍,最终导致认知功能受损。通过对癫痫NMDA受体作用机制的研究,为防治癫痫认知障碍提供了新方向。     

小胶质细胞活化在锰诱导的中脑多巴胺能神经元损伤中的作用及可能机制

锰是一种必需微量元素，具有多种功能，可参与促进酶的合成，促进造血功能等。但是，锰的过量摄取也可以引起毒性损伤。然而，锰对胶质细胞的毒性作用及其机制目前仍未明确。在本研究中，我们发现锰可以诱导激活小胶质细胞并进一步引起多巴胺能神经元的损伤。在研究其内在机制时我们发现，     

小胶质细胞在酒精性脑损伤中的作用

饮酒对中枢神经系统有重大影响,小胶质细胞是脑内原位免疫效应细胞,它在乙醇引起的神经毒性中有重要作用,可导致神经元死亡与退行性变;小胶质细胞有利于维持稳态而不是导致神经退行性变,小胶质细胞活化是乙醇引起损害的结果而不是损害的原因。本文对乙醇引起的神经元死亡和退行性变中小胶质细胞的反应及相应机制作一综述。     

牛磺酸减轻兴奋性氨基酸对培养新生大鼠小脑皮层神经元的损害

取新生大鼠小脑皮层进体外神经培养，用兴奋性氨基酸建立离体的神经元损害模型，观察了不同浓度牛磺酸兴奋性氨基酸神经毒性的影响。结果表明：５００μｍｏｌ／Ｌ谷氨酸或使君子酸均能造成培养神经元大量死亡，培养液中乳酸脱氨酸含量同步明显增高，在培养液中加入牛磺酸能明显降低神经细胞死亡率，其中以２．０ｍｍｏｌ／Ｌ浓度效果最为明显。提示牛磺酸可拮抗兴奋性氨基酸神经毒性。     

新生儿高胆红素血症对机体免疫功能影响的研究进展

新生儿高胆红素血症是新生儿期常见病,胆红素过高可对器官、组织造成不同程度的损害.胆红素是一种潜在的免疫毒性物质,对机体免疫系统主要成分的功能都有一定影响,是功能强大的免疫介质,对免疫系统有损害,可导致机体多方面的免疫功能异常,造成黄疸患儿易并发感染性疾病.胆红素对免疫功能影响逐渐引起人们的重视.