药品杂质控制与评价研究进展

杂质作为影响药品安全有效性的关键因素,一直是药品质量研究、安全性评价的重点。本文围绕药品杂质控制与杂质的安全性评价2个方面,对杂质谱研究、杂质毒理学评价、杂质对照品制备等热点领域的研究现状进行了综述。     

关于对地塞米松磷酸钠对照品的建议

该篇文章对地塞米松磷酸钠对照品所提出的问题,是对皮质激素类药品进行含量测定时遇到的共性问题。该类药品的其他一些品种的対照品也存在干燥后杂质峰增多的现象。而这些品种易吸水,很难在发放对照品时标出水分值。因此,我们建议在测定这些品种含量时,应先对一份对照品进行干燥,测出含水量,再用未经干燥的对照品进样,计算时除去水分即可,并建议,对类似品种的对照品说明书应标明上述使用要求。     

原料药有机杂质分析与研究流程

药物杂质与药物的临床使用安全性、药品的稳定性密切相关。对药物的杂质进行充分的研究和控制是确保药品安全性的必要环节,在药品杂质中有机杂质一直是研究的重点和难点。本文描述了仿制原料药的分析研究流程,为原料药生产企业进行仿制药有机杂质研究和控制提供了明确有效的途径。     

中国药品标准物质的研制和建立

药品标准品、对照品、标准试剂和制剂是药品标准的重要组成部分,对检定药品的质量控制和质量保证起着重要作用。我国的药品标准物质是指按照我国药典、部颁标准的要求,在药品检定时,为求得鉴定、含量测定、杂质和有关物质检查等项结呆的准确,一致,用以与被测样品对比,判定其质量的实物标准。     

药品检验中对照品使用的常见问题探析

随着仪器分析法的广泛应用,对照品在药品检验中占据了十分重要的地位。根据《中国药典》及药品检验实践,对照品是指用来检测中药有效成分以及化学合成药物的标准物质,包括了杂质对照品,但不包括色谱法中用到的内标准品。目前,对照品使用中主要存在不同检验目的下对照品的混淆、使用说明书未仔细阅读、称重不精确、正确保存与使用对照品以及对照品的有效期等问题。     

化学药物复方制剂杂质研究的特点及基本思路

化学药物复方制剂在药品注册申请中已占有相当比例。复方制剂含有1种以上药物，涉及的杂质来源及种类复杂多样，其杂质研究亦较单方制剂要复杂得多。复方制剂杂质研究工作的评价也是其质量控制方面技术审评的重点和难点，同时也是经常需以补充资料的形式完善药物质量研究的问题之一。     

关于尽快建立我国药品标准中“有关杂质”命名规范的建议

随着药物分析手段的进步以及对药物中"有关杂质"的日益重视,在药品标准中一般要收载"有关物质"的检查项,特别是新药质量标准中更是如此.采用的测定方法主要是各种色谱方法,使用最多的是HPLC和TLC法.在测定方法中除了采用自身对照法检查有关杂质外,越来越多的采用已知结构的化学杂质对照品,或用于系统适用性试验,或用于外标法测定该杂质的含量.     

药物中杂质对照品的标定项目与纯度测定方法研究进展

药物中的杂质是否能被全面准确地控制,直接关系到药品的质量可控与安全性。《中国药典》多采用主成分自身对照法规定有关物质的限度,而国外药典中多用到杂质对照品进行检测,这也就要求杂质对照品符合一定的质量标准后方可使用。对照品的标定中常涉及的项目包括纯度测定、结构确证、含量测定等,考虑到杂质对照品的微量性,标定时选择合适的分析方法十分重要,如进行纯度测定可使用高效液相色谱法、差示扫描量热法等试样用量少的分析仪器。     

药品标准中替代对照品研究技术要求探讨

近年来,以标准物质为对照而建立的各种色谱技术在中药和天然药物分析方面有广泛的应用,但是对照物质的缺乏严重妨碍了中药及天然药物质量控制工作的顺利开展。研究并寻找适当的替代品是解决以上问题的有效途径之一。为了统一并规范药品标准中替代对照品的研究,本文对对照品替代法的应用情况及相关技术要求进行了探讨,以供开展此项研究工作参考。     

浅谈中药质量标准的修订工作

药品是一种特殊商品，不同予一般的商品，是人类同疾病作斗争的重要武器。药品标准是国家为了控制药品质量，保证人们用药安全有效而颁布的法典，也是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定技术标准。药品标准中规定的各种检测方法是否可控、标准是否完善，直接关系到药物疗效是否可靠与安全。所以药品标准的制定工作很重要．特别是中药标准的制定，由于中药品种繁多、成分复杂，加之受现代分析技术、检测仪器及对照品等的影响，因此中药标准的制定与修订工作是个循序渐进、与时俱进的发展过程。     

Analytical control of process impurities in Pazopanib hydrochloride by impurity fate mapping

Understanding the origin and fate of organic impurities within the manufacturing process along with a good control strategy is an integral part of the quality control of drug substance. Following the underlying principles of quality by design (QbD), a systematic approach to analytical control of process impurities by impurity fate mapping (IFM) has been developed and applied to the investigation and control of impurities in the manufacturing process of Pazopanib hydrochloride, an anticancer drug approved recently by the U.S. FDA. This approach requires an aggressive chemical and analytical search for potential impurities in the starting materials, intermediates and drug substance, and experimental studies to track their fate through the manufacturing process in order to understand the process capability for rejecting such impurities. Comprehensive IFM can provide elements of control strategies for impurities. This paper highlights the critical roles that analytical sciences play in the IFM process and impurity control. The application of various analytical techniques (HPLC, LC–MS, NMR, etc.) and development of sensitive and selective methods for impurity detection, identification, separation and quantification are highlighted with illustrative examples. As an essential part of the entire control strategy for Pazopanib hydrochloride, analytical control of impurities with ‘meaningful’ specifications and the ‘right’ analytical methods is addressed. In particular, IFM provides scientific justification that can allow for control of process impurities up-stream at the starting materials or intermediates whenever possible.     

我国药物研发中杂质研究面临的挑战与思考

目的：分析探讨化学药物杂质研究的基本思路与杂质限度确定的一般原则。方法：通过分析我国药物研发中杂质研究现状和国际上杂质研究发展趋势．阐述杂质研究的目的、内容及其一般过程,探讨其基本规律和相关要素。结果：杂质研究是药品研发中风险控制意识的重要体现．药品中的杂质是否能被全面准确地控制．直接关系到药品的质量可控与安全性。结论：通过选择合适的分析方法,准确分辨与定量杂质．综合药学、毒理学及临床研究的结果．确定杂质的合理限度．通过对起始原料．原料药辅料的源头控制、制备工艺的过程控制、包装材料的优选、贮藏条件及有效期的确立等终端控制措施,将杂质控制在安全合理的范围内．正是杂质研究的最终目的。     

磷酸氟达拉滨的有关物质研究

目的制备磷酸氟达拉滨的3个特定杂质,以加强磷酸氟达拉滨原料药和制剂产品的质量控制。方法首次以9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5'-磷酸酯(磷酸氟达拉滨)为起始原料,分别合成9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-羟基腺嘌呤-5'-磷酸酯(杂质A)和9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-乙氧基腺嘌呤-5'-磷酸酯(杂质F);以9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-氟腺嘌呤(氟达拉滨)为起始原料,经磷酰化、水解反应合成9-β-D阿拉伯呋喃糖-2-氟腺嘌呤-3',5'-二磷酸酯(杂质C)。采用制备色谱对以上3个杂质进行纯化。结果制备了磷酸氟达拉滨3个特定杂质,并通过高分辨质谱、核磁共振等方法进行了结构鉴定。结论制备的化合物可作为磷酸氟达拉滨原料药和制剂产品质量控制的杂质对照品,可对特定杂质进行准确的定性定量控制。     

基于合成路线分析的盐酸阿托莫西汀有关物质研究进展

结合盐酸阿托莫西汀原料药的合成路线以及可能存在的降解路径,对盐酸阿托莫西汀的有关物质进行了全面剖析。在此基础上,从杂质的结构入手,针对同分异构体难以分离难题,采用不同分析策略对盐酸阿托莫西汀有关物质国内外的研究进展进行了归纳,为盐酸阿托莫西汀原料药及其制剂的有关物质的质量控制提供全面可靠的技术支撑,提高儿童用药安全性。     

头孢妥仑匹酯有关物质的合成及其结构确证

目的 根据美国药典公布的头孢妥仑匹酯的杂质谱,合成 3 个杂质,并对其进行结构确证,为质量研究提供参考。 方法 通过化学法合成,运用 NMR、HRMS 进行结构解析。 结果 合成了目标化合物,并运用 HMR、HRMS 对 3 个杂质碳氢 信号进行了归属和详解。 结论 杂质的合成及其结构的详解为头孢妥仑匹酯的杂质研究和质量控制提供了参考。     

Analytical control of genotoxic impurities in the pazopanib hydrochloride manufacturing process

Pharmaceutical regulatory agencies are increasingly concerned with trace-level genotoxic impurities in drug substances, requiring manufacturers to deliver innovative approaches for their analysis and control. The need to control most genotoxic impurities in the low ppm level relative to the active pharmaceutical ingredient (API), combined with the often reactive and labile nature of genotoxic impurities, poses significant analytical challenges. Therefore, sophisticated analytical methodologies are often developed to test and control genotoxic impurities in drug substances. From a quality-by-design perspective, product quality (genotoxic impurity levels in this case) should be built into the manufacturing process. This necessitates a practical analysis and control strategy derived on the premise of in-depth process understanding. General guidance on how to develop strategies for the analysis and control of genotoxic impurities is currently lacking in the pharmaceutical industry. In this work, we demonstrate practical examples for the analytical control of five genotoxic impurities in the manufacturing process of pazopanib hydrochloride, an anticancer drug currently in Phase III clinical development, which may serve as a model for the other products in development. Through detailed process understanding, we implemented an analysis and control strategy that enables the control of the five genotoxic impurities upstream in the manufacturing process at the starting materials or intermediates rather than at the final API. This allows the control limits to be set at percent levels rather than ppm levels, thereby simplifying the analytical testing and the analytical toolkits to be used in quality control laboratories.     

药品中亚硝胺类杂质监管与检验技术研究进展

遗传毒性物质亚硝胺类杂质是近年来化学药品质量控制重点关注和检验指标之一。对比分析中国、欧盟、美国等药品监管机构对亚硝胺杂质的监管策略,分析各药品监管部门的监管机构的亚硝胺杂质检验技术研究与应用进展,提出应加强亚硝胺杂质来源的监管科学研究、完善基于风险评估的监管策略、强化监管机构间监管策略和标准的协调、加快检验技术开发和利用好抽样检验监管手段保障药品供应链安全,为做好我国化学药品质量控制提供参考。     

罗红霉素原研制剂与自研制剂有关物质及降解机制研究

目的 对比研究自研制剂与原研制剂的杂质谱和杂质水平,初步探索罗红霉素的降解机理。方法 采用HPLC考察原研和自研制剂的有关物质,通过LC-MS定位EP系统适用性对照品的11种杂质,进而利用LC-MS对2种制剂的有关物质进行辅助结构确证。进行原研和自研制剂的强制降解实验,通过HPLC对比研究两者的主要降解途径,并利用LC-MS初步鉴定降解杂质的结构。结果 原研制剂检出的主要杂质为杂质F、杂质G、杂质H、杂质I,其中最大单杂为杂质G,含量为0.439%,自研制剂检测到杂质C、杂质D、杂质H、杂质I、杂质J,其中最大单杂为杂质C,含量为0.196%。原研制剂在碱、高温、光照条件下较稳定,强酸条件下主要产生杂质B、杂质D,强氧化条件下生成的杂质未能归属到EP系统适用性对照品的11种杂质中,已通过质谱确定分子量,推测可能为罗红霉素N氧化物。自研制剂主要降解途径及产生的杂质与原研制剂一致。2种制剂加速实验有关物质均无明显变化。结论 由于国产原料药和进口原料药的差异,自研制剂与原研制剂杂质谱不完全一致,自研制剂的杂质水平低于原研制剂。罗红霉素主要降解途径为水解、异构化和N的氧化,分别产生杂质B、D以及N氧化杂质（m/z=853.531 8）。     

国产酚磺乙胺的有关物质研究

目的建立测定酚磺乙胺中有关物质的HPLC方法,并对主要未知杂质进行定性研究。方法采用Agilent ZORBAX NH2(4.6 mm×250 mm,5μm)色谱柱,以甲醇-0.2%磷酸二氢钾溶液(10:90)为流动相,检测波长220 nm,流速1.0 mL·min-1;对已知杂质进行定性、定量分析;未知杂质用制备液相色谱纯化,再采集质谱和核磁共振谱的数据,用于结构确定。结果在选定的色谱条件下,酚磺乙胺与各杂质峰均能良好地分离,方法学考察符合分析检测要求。根据质谱和核磁共振谱数据,分离提纯的未知杂质的结构得到初步确认。结论建立的方法简便、灵敏,专属性好,可同时测定酚磺乙胺中的已知杂质及其他未知杂质;未知杂质结构的确定,为酚磺乙胺的质量控制提供了理论依据。