含 2-取代-1,3-二硫杂环戊烷席夫碱大环化合物的合成及其抑菌活性研究

目的 开发新型抗菌药物。方法 以不同的β-二酮、二硫化碳、1,2-二溴乙烷等为原料合成含2-取代-1,3-二硫杂环戊烷大环席夫碱化合物,并进行初步抑菌活性研究。结果 合成得到的中间体(Ⅰa~Ⅰc)及目标席夫碱大环化合物(Ⅱa~Ⅱc)经元素分析、红外光谱、1H-NMR、MS等手段进行了结构表征。合成的席夫碱大环化合物抑菌能力优越。结论 本试验合成了含2-取代-1,3-二硫杂环戊烷大环席夫碱化合物,其具有更加优越的抑菌能力。     

有机文摘

S38-1羰基化合物制备相应的1,3-氧硫杂环戊烷Chandrasekhar S等[Synth Commum,2005,35:3127]羰基化合物在硅胶负载的五氯化钽(2.5mol%)催化下,与2-巯基乙醇于二氯甲烷中常温反应1～4h得到相应的2-取代1,3-氧硫杂环戊烷,16例收率81%～96%。     

2R-羟甲基-5S-(5′-氟胞嘧啶-1′-)-1,3-氧硫杂环戊烷的合成

报道2R-羟甲基-5S-（5′-氟胞嘧啶-1′-）-1,3-氧硫杂环戊烷（FTC）及其关键中间体 5R-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸（1′R，2′S，5′R）-薄荷酯的合成，并对文献报道的路线进行了改进，特别是避免使用昂贵而敏感的三甲基碘硅烷，易于工业化生产。     

羰基化合物制鲁相应的1，3-氧硫杂环戊烷ChandrasekharS等

羰基化合物在硅胶负载的五氯化钽（2．5mol％）催化下，与2-巯基乙醇于二氯甲烷中常温反应1～4h得到相应的2-取代1，3-氧硫杂环戊烷，16例收率81％～96％。     

拉米夫定合成路线图解

拉米夫定(lamivudine,1),化学名为(2R-cis)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮,是由加拿大BiochemPharma公司研制的核苷类抗病毒药,由英国Glaxo Wellcome公司于1995年首次在美国上市,临床用于治疗慢性乙型肝炎[1].本品有两对光学异构体,其中以2R,5S(2R-cis)-型异构体疗效最好,其合成主要围绕合成含两手性中心的氧硫杂环戊烷展开.     

2-(3-吡啶)-5-{[(5-芳基-1,3,4-二唑-2-基)亚甲基]硫代}-1,3,4-(口恶)二唑的合成及抗菌活性

目的　研究多杂环化合物的合成方法和抗菌活性。方法　用 [(5 吡啶 3 基 1,3 ,4 二唑 2 基 )硫代 ]乙酸与相应的芳酰肼缩合 ,得到相应的目标化合物。用试管稀释法 ,研究目标化合物的体外抑菌活性。结果　合成了16个新化合物 ,其结构经MS ,IR ,1HNMR和元素分析确证。其中多数化合物在体外表现出较好的抑菌活性。结论含吡啶的双二唑杂环化合物有可能成为新型结构的抗菌药物     

4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺系列化合物的合成及体外抗血小板聚集活性的研究

目的为发现新的抗血小板聚集化合物,参照吡考他胺及其衍生物的构效关系,按照电子等排理论,设计新的4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物。方法以吡考他胺为先导化合物,通过对其1,3-位两个侧链进行结构改造,进行目标化合物结构设计。以苯甲醚为起始原料,与氯磺酸反应制得中间体4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯,与相应不同取代苯胺进行胺解反应得到目标化合物。目标化合物的结构经~1H-NMR、ESI-MS、IR和~(13)C-NMR谱确证。以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药,以ADP(二磷酸腺苷)为诱导剂,采用Born比浊法进行目标化合物的体外抗血小板聚集活性筛选。结果合成了9个未见报道的4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物(3a-3i)。在1.30μmol·L~(-1)浓度下,各化合物具有不同的抗血小板聚集活性,其中化合物3d的活性最高。结论侧链引入杂环取代基的化合物活性较高;苯基上连有强吸电子基的化合物的活性较高。     

1,4-双[(5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-)亚甲基]哌嗪的合成及其抗菌活性

目的研究多杂环化合物的合成方法和抗菌活性.方法将2-芳基-5-氯甲基-1,3,4-噁二唑(h～1n)与哌嗪缩合得相应的双取代哌嗪目标化合物(2a～2n).用试管稀释法,研究目标化合物的体外抑菌活性.结果合成了14个新化合物,其结构经MS、IR、1H-NMR和元素分析确证.多数化合物在体外表现出较好的抑菌活性.结论双噁二唑杂环取代的哌嗪化合物有可能成为新型结构的抗菌药物.     

(4R,5R)4,5-二氨甲基-2-异丙基-1,3-二氧杂环戊烷合成工艺的改进

目的改进(4R,5R)4,5-二氨甲基-2-异丙基-1,3-二氧杂环戊烷的合成工艺。方法用四氢锂铝还原酰胺的方法代替叠氮化物的氢化。结果与结论缩短了反应步骤,改善了反应条件,得到了高纯度的产品。     

4-甲基-香豆素及4-甲基喹啉-2(1H)-酮的7位羟基、巯基与炔丙基卤代物的不同反应性

目的合成具有抗HIV活性的三环杂环化合物的关键中间体.方法 7-羟基-4-甲基-香豆素、7-羟基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮、7-巯基-4-甲基-香豆素分别与3-氯-3-甲基-1-丁炔、3-溴丙炔反应得到相应产物,其结构经波谱确证.结果 4-甲基-香豆素的7位羟基发生正常的双分子亲核取代反应(SN2),得到炔丙基醚产物4、7和10,进一步热环合得到三环杂环化合物5、8和11;7-巯基-4-甲基-香豆素、7-巯基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮与3-氯-3-甲基-1-丁炔反应分别得丙二烯醚双分子亲核取代反应(SN2′)产物聚集双键硫醚化合物12和14,且不能进一步热环合成三环杂环.结论 4-甲基-香豆素及4-甲基喹啉-2(1H)-酮的7位羟基、巯基与炔丙基卤代物表现出不同的反应性.     

天然化合物6-羟基-2-甲基-2-(4-甲基-3-戊烯基)-2H-苯并吡喃的合成

６羟基２甲基２（４甲基３戊烯基）２Ｈ苯并吡喃是从ＰｈａｃｅｌｉａｉｘｏｄｅｓＫｅｌｏｇｇ．中分离出的具有抗脂质氧化作用的天然化合物．报道以１，４环己二酮为起始原料经３步合成此天然化合物的过程．     

2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸的合成

对头孢布烯的关键中间体2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸(1)的合成工艺进行了研究。选用国内易得的(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯(2)作为起始原料,经过氨基保护、M ichae l加成-消除和选择性酯化三步反应制得目标化合物1,反应总收率63.0%。该工艺操作简单,生产成本低,适合工业化生产。     

The production of skeletal muscle atrophy and mammary tumors in rats by feeding 2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide

Chronic toxicity and carcinogenicity of a food additive, 2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide (AF-2) was examined by its oral administration to Wistar rats for 18 months. Male rats given 0.4% AF-2 diet developed ataxia of the hind foot around 4 months of feeding, and severe atrophy of skeletal muscles of the whole body was seen in 31 of 43 rats after 12 months. In female rats, mammary tumors developed in 78% of the animals given 0.4% AF-2 diet. Multiple papillomas were observed in the forestomach.     

2-〔4(s)-4-酚胺基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃甲酸钠类化合物的合成

以L-丝氨酸和α-酮戊二酸为原料,采用三条合成路线,经6～8步反应,合成8个目标化合物。其部份中间体的结构经IR,PMR,MS及元素分析证实。产物的结构也经IR及PMR证实。体外抑菌试验表明,TM7和TM8显示较强的广谱抑菌活性,TM6则具有中等强度。TM2和TM3对金葡菌也有一定活性。     

2-羟基-3-氯甲基-5-甲基苯乙酮的合成

目的:探索黄酮醋酸类化合物中间体的合成方法。方法:通过酰基化、Fries重排、氯甲基化合成2-羟基-3-氯甲基-5-甲基苯乙酮,并应用(HCHO)n/HCI系统进行氯甲基化,获得了满意的收率(90.4%)。结果:采用新方法合成了未见文献报道的新化合物2-羟基-3-氯甲基-5-甲基苯乙酮。结论:该方法具有反应时间短、操作简便、收率好等优点。     

对氯苯氧异丁酸甲氧基苯丙烯酸酯对人肝癌细胞HepG2脂肪累积的干预作用

目的:研究对氯苯氧异丁酸甲氧基苯丙烯酸酯(AZ)对人肝癌细胞Hep G2脂肪累积的干预作用。方法:取对数生长期Hep G2细胞,用油酸诱导复制脂肪累积模型,分为模型组、阳性对照(辛伐他汀100μg/ml)组和15.63、31.25、62.5、125、250、500、1 000μg/ml AZ组,另设正常对照组。采用MTT法检测各组细胞的存活率;按试剂盒操作检测各组细胞中甘油三酯(TG)含量,计算TG清除率;油红O染色观察各组细胞内脂滴形态。结果:与正常对照组比较,模型组和15.63~125μg/ml AZ组细胞的存活率差异无明显变化,250~1 000μg/ml AZ组细胞存活率降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。与正常对照组比较,模型组细胞中TG含量增加;与模型组比较,阳性对照组和62.5、125μg/ml AZ组细胞中TG含量降低,TG清除率依次为(28.58±0.15)%、(14.51±0.09)%、(29.72±0.16)%,以上差异均具有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。与正常对照组比较,模型组细胞出现大量脂滴,AZ组随给药浓度的增加,脂滴逐渐变少、变小。结论:AZ对Hep G2细胞脂肪累积具有干预作用。     

2-(2-氨基-4-噻唑)-(Z)-2-羟亚胺基乙酸乙酯的合成

以乙酰乙酸乙酯为原料，经溴化、肟化、环合，制得２ （２ 氨基 ４ 噻唑） （Ｚ） ２ 羟亚胺基乙酸乙酯，各步反应中间体无需分离纯化，操作简单，总收率４５％．     

1-(5-硝基吲哚-2-羰基)-4-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪的制备

地拉韦定(delavirdine)是由美国Pharmacia&Upjohn公司研制的非核苷HIV-1逆转录酶抑制剂(NNRTIs),临床与其它抗HIV药联合使用,用于治疗获得性免疫缺陷综合征[1].1-(5-硝基吲哚-2-羰基)-4-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪(1)是其重要中间体.文献[2-4]以5-硝基吲哚-2-羧酸(2)和1-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪(3)为原料,在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)作用下缩合制得.EDC价昂,后处理用氯仿作提取溶剂,且需通过柱色谱纯化,不适于规模化生产.     

RP-HPLC法测定家兔血浆中甲苯喹哌浓度和药代动力学参数

本文建立了以紫外230nm波长检测的反相高效液相色谱法(RP-HPLC)测定家兔血浆中甲苯喹派浓度。填料使用LiChrosorb RP-C18,流动相为甲醇—水—三乙胺—磷酸(63:37:1:0.8 v/v),血样(或尿样)经碱化后用乙醚提取,再以0.2 mol/L硫酸回提,进样。方法回收率为99.84±3.10(SD)%;天内、天间精密度平均CV为4.12%及3.95%(n=5);最低检测限3ng.经提取的标准线性浓度在25～2000 ng/ml范围内,Y=0.002865X-0.01346,r=0.9999,内源性物质及可能的合并用药不干扰色谱测定。文内用质谱法鉴定血样中甲苯喹哌色谱峰纯度,并由尿样分析对其主要代谢物予以初步验证。本法可应用于药代动力学参数测定。家兔按8mg/kg静注后,药—时曲线符合二室模型T_(1/2)=4.8008±1.1522(SD)h。     

紫外分光光度法测定IL-2靶向5-FURP脂质体中IL-2的含量

目的:建立测定白细胞介素-2(IL-2)靶向5-氟尿苷棕榈酸酯前药(5-FURP)脂质体中IL-2含量的方法。方法:在样品溶液中加入考马斯亮蓝G-250溶液染色,以空白脂质体为空白,在595nm波长处照分光光度法测定IL-2的吸光度,并计算含量。结果:IL-2检测浓度的线性范围为1～100μg·mL-1(r=0.9997);平均回收率为99.26%,RSD=0.59%(n=5)。结论:本方法操作简便、快速、检测灵敏、重复性好,可用于该脂质体中IL-2的含量测定。