Wnt信号通路的生物学效应及其与肺部疾病的关系

Wnt信号转导通路(Wnt通路)是一条在进化上保守的信号途径,它主要由经典Wnt/β-catenin信号途径和非经典的Wnt信号途径(Wnt/平面细胞的极性途径和Wnt/Ca2+途径)组成。其生物学效应广泛,可调控细胞的黏附、迁移、增生和凋亡等。作为一条与多种疾病密切关系的信号转导通路,其在肺部疾病发生、发展中所起的重要作用也逐渐被揭示。     

Wnt/β-catenin信号通路在糖尿病肾病中的发病机制研究进展

Wnt蛋白家族属于一类具有高度保守半胱氨酸残基的分泌性脂质修饰糖蛋白,其通路是一组高度保守的信号转导通路,能够介导多种生理和病理过程,如参与调控细胞增殖、分化、凋亡、免疫与应激、炎症和纤维化。目前认为Wnt信号通路包括三个分支：经典Wnt信号通路,即Wnt/β-Catenin信号通路;Wnt/PCP通路;Wnt/Ca²⁺通路。Wnt/β-catenin信号途径在心、肝、肺、肾等器官纤维化等病理生理过程中均发挥了重要作用。越来越多的证据表明,Wnt/β-catenin信号通路在糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)的进展中意义重大。本文就Wnt/β-catenin在系膜细胞凋亡、上皮间充质转变(epithelial mesenchymal transition, EMT)、DN条件下足细胞功能障碍、小管EMT和肾纤维化中的作用进行综述。此外,还介绍了这一过程所涉及的分子机制。这一信息为Wnt/β-catenin保护肾脏损伤和延缓DN进展提供了一个新的分子靶点。     

在Sox2阳性细胞敲除β-catenin对小鼠内耳发育和极性的影响

 目的 探究经典Wnt/β-catenin信号通路的核心蛋白β-catenin敲除对小鼠内耳发育和极性的影响。方法 在胚胎小鼠内耳感觉上皮的前体细胞(Sox2阳性细胞)条件敲除β-catenin,观察内耳大体结构改变情况。对基底膜和椭圆囊斑、球囊斑行免疫荧光染色,观察毛细胞数量、排列和极性的变化情况。结果 与对照组比较,β-catenin条件敲除后,听泡体积变小,耳蜗和前庭器变小,前庭感觉上皮毛细胞减少(P<0.01)。耳蜗静纤毛方向紊乱,动纤毛在位置和数量上发生变化,前庭毛细胞方向也产生散在性紊乱。结论 β-catenin调控小鼠内耳发育和毛细胞极性,经典Wnt/β-catenin信号通路可能与非经典Wnt/PCP通路共同调控耳蜗伸展和内耳平面细胞极性。     

FRAT1与肿瘤的相关性研究进展

众所周知,癌基因、抑癌基因以及信号转导通路在细胞癌变中起重要作用。Wnt/β-catenin信号转导通路是一个十分保守的信号通路,其靶基因c-myc、cylinD1等与细胞增殖、凋亡调控有关。研究发现,原癌基因FRAT1是Wnt/β-catenin信号通路的正向调节因子,其异常表达与人类多种疾病密切相关。目前研究证实FRAT1的表达与人类多种肿瘤的恶性程度、临床分期及预后相关,研究FRAT1与肿瘤的相关性有望为肿瘤的早期诊断及治疗提供新的潜在靶点。     

SOX7与Wnt/β-catenin通路在肿瘤中的研究进展

SOX7是含高迁移率族蛋白（HMG）结构域的SOX基因家族SOXF亚族的成员之一.近年来的研究表明,SOX7在肿瘤的发生及抑制中发挥重要作用.经典的Wnt信号通路（Wnt/β-catenin通路）对细胞维持自我更新、抑制分化、增殖、迁徙、极性和凋亡起到重要作用,经典途径与肿瘤的发生发展关系密切.本文就SOX7与Wnt/β-catenin通路在肿瘤中的具体作用及相关机制的研究进展做一综述.     

中医药防治阿尔茨海默病与Wnt/β-catenin信号通路作用研究述评

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种中枢神经系统退行性疾病,以记忆力减退和认知障碍为主要表现。经典Wnt信号通路是重要的信号转导通路之一,调节多种靶基因的转录、翻译,参与中枢神经系统发育的过程。Wnt/β-catenin信号通路参与多种神经系统发育过程的调节,包括突触发生及功能形态变化,神经细胞的增值分化等。Wnt/β-catenin信号通路在AD发生机制中起到非常重要的作用。近年来研究发现,中医药对Wnt/β-catenin信号通路具有调节作用,中医药具有多成分、多靶点的优势,多种中药及复方、单体具有保护神经血管单元的作用,主要是通过调节Wnt/β-catenin信号通路中的关键信号分子Wnt3a、Axin2、GSK-3β、Wnt7b、β-catenin、TCF4、Fiz9等蛋白的表达发挥作用。这对探讨AD的发病机制及中医药防治的作用机制提供理论基础。     

Wnt信号转导通路与肺癌的研究近况

Wnt信号转导通路(简称Wnt通路)是一条在进化上保守的信号途径,在胚胎发育和中枢神经系统形成中起关键作用,可调控细胞的生长、迁移和分化。它主要由经典Wnt/β-连环蛋白信号途径和非经典的Wnt信号途径(Wnt/平面细胞的极性途径和Wnt/Ca2+途径)组成。近年来的研究发现,它是一条与肿瘤有密切关系的信号转导通路,其在肺癌发生、发展中所起的重要作用也逐渐被揭示。     

中医药防治阿尔茨海默病与Wnt/β-catenin信号通路作用研究述评

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种中枢神经系统退行性疾病,以记忆力减退和认知障碍为主要表现。经典Wnt信号通路是重要的信号转导通路之一,调节多种靶基因的转录、翻译,参与中枢神经系统发育的过程。Wnt/β-catenin信号通路参与多种神经系统发育过程的调节,包括突触发生及功能形态变化,神经细胞的增值分化等。Wnt/β-catenin信号通路在AD发生机制中起到非常重要的作用。近年来研究发现,中医药对Wnt/β-catenin信号通路具有调节作用,中医药具有多成分、多靶点的优势,多种中药及复方、单体具有保护神经血管单元的作用,主要是通过调节Wnt/β-catenin信号通路中的关键信号分子Wnt3a、Axin2、GSK-3β、Wnt7b、β-catenin、TCF4、Fiz9等蛋白的表达发挥作用。这对探讨AD的发病机制及中医药防治的作用机制提供理论基础。     

还原型谷胱甘肽上调β-catenin蛋白表达促进MC3T3-E1细胞成骨分化

目的:探讨还原型谷胱甘肽(GST)对小鼠成骨细胞MC3T3-E1成骨分化的影响,并从Wnt/β-catenin信号通路角度初步探讨其可能的机制。方法:通过碱性磷酸酶(ALP)染色以及细胞外钙化结节来检测成骨细胞MC3T3-E1的分化情况;GST干预MC3T3-E1成骨细胞株7 d、14 d和21 d后,利用Real-time PCR检测成骨相关因子RUNX2、OSX、COLⅠ、OCN基因及Wnt/β-catenin信号通路相关基因β-catenin、LRP5和GSK-3β的表达;通过Western blot检测β-catenin蛋白表达。结果:ALP染色观察到MC3T3-E1细胞外基质存在钙质沉积,且MC3T3-E1 ALP活性阳性。GST能明显提高MC3T3-E1细胞成骨相关基因以及Wnt/β-catenin信号通路相关基因的表达。Western blot结果提示GST可以明显促进β-catenin蛋白的表达。结论:MC3T3-E1细胞本身具有一定的成骨细胞特性,有效浓度的GST能促进小鼠MC3T3-E1细胞成骨分化,Wnt/β-catenin信号转导通路在成骨分化过程中起一定的调节作用。     

经典Wnt信号通路中β-catenin在细胞核内外分布的调控机制及潜在治疗靶点的研究进展

 经典Wnt信号通路在肿瘤细胞的增殖分化中发挥重要作用,该信号通路中的核心蛋白分子β-catenin介导信号从细胞质传递到细胞核,并在核内参与组成转录复合体,激活下游靶基因转录。β-catenin进入细胞核内是其激活下游转录因子的重要前提,其出入细胞核的方式尚未完全解析。β-catenin入核方式主要为利用经典入核途径关键蛋白直接入核及通过“分子伴侣”协助入核,而出核方式主要为依赖染色体维持区域1（chromosome maintenance region 1,CRM1）的出核途径。细胞膜上的钙黏蛋白、细胞质内的降解复合体相关蛋白及细胞核内的转录复合体相关蛋白等均可导致β-catenin滞留,从而影响其在细胞核内外的分布。在不改变细胞内β-catenin总量的情况下,通过减少β-catenin入核及核内滞留作用、增加其出核及核外滞留作用,从而阻断Wnt/β-catenin信号通路,也是治疗经典Wnt信号通路相关疾病的有效途径。本文总结近年来关于β-catenin在细胞核内外分布状态的调控机制,为进一步研究治疗经典Wnt信号通路相关疾病提供潜在靶点及新思路。     

Wnt/β-catenin信号通路拮抗剂与骨质疏松

Wnt/β-catenin信号通路是重要的细胞信号转导途径,在细胞的增殖、分化中发挥重要作用。目前的研究表明Wnt/β-catenin信号通路在骨代谢中发挥重要作用,该通路的异常与骨质疏松的发生有关。Wnt/β-catenin拮抗剂可以抑制Wnt/β-catenin信号通路,导致通路表达异常,进一步研究Wnt/β-catenin信号通路拮抗剂,设计出阻断该通路拮抗剂的物质,可为骨质疏松的治疗提供一种新的途径。     

Wnt/β-catenin信号途径与食管腺癌发生

Wnt信号途径是通过Wnt蛋白与其受体结合活化靶细胞内各种级联放大信号系统介导信号传导,是由多种调节蛋白参与的复杂信号传导通路,分为Wnt/β-catenin介导的经典途径和非经典的细胞极性途径、Wnt/Ca2+途径,具有调控细胞增殖、分化及运动的重要功能,在胚胎发育、     

Wnt／β-连环蛋白在高糖诱导心肌成纤维细胞增殖中的作用

目的：探讨Wnt／β-连环蛋白（Wnt／[β-catenin）在高糖诱导的新生大鼠心肌成纤维细胞CFs增殖中的作用。方法：分离新生乳鼠CFs,构建高糖（25mmol／L）诱导CFs增殖细胞模型。采用Wnt／β-catenin抑制剂XAV939以及激动剂SKL2001调控Wnt／8-catenin信号通路。MTr法和细胞计数检测心肌细胞增殖,Westernblot法检测大鼠CFs中β-catenin的表达,实时荧光定量PCR（qPCR）检测增殖细胞核抗原（PCNA）的表达。结果：25mmol／L高糖刺激48h后CFs的细胞增殖显著增加,β-catenin表达显著升高（P〈0．01）,XAV939能抑制CFs增殖（P〈0．01）,降低高糖诱导β-catenin及PCNA的表达（P〈0．01）,SKL2001能对抗XAV939抑制高糖诱导CFs增殖的作用。结论：高糖诱导的CFs增殖可能与激活Wnt／β-catenin途径有关。     

TC-1在Wnt／β-catenin信号通路中的研究进展

肿瘤的发生是一个涉及多基因改变的多步骤的复杂过程,其发生与癌基因的活化与抑癌基因的失活有关。目前,备受关注的Wnt／β-catenin信号通路在调节细胞增殖、分化、运动、形态等方面起到了重要作用,该信号通路的异常激活与肿瘤的发生密切相关[1,2],pcatenin在Wnt／β-catenin信号通路的活化过程中起着枢纽的作用[3],TC-1作为该信号通路的新成员,可通过上调Wnt／β-catenin信号通路的目的基因,激活肿瘤相关靶基因,促进肿瘤的发生。甲状腺癌相关基因1（TC-1）是癌基因家族的重要一员,又名为C80rf4基因。TC-1作为一个正向调控因子参与了wnt／β-连环蛋白信号传导通路的调节[4],促进多种癌基因的表达上调,与多种肿瘤的恶性转化与进展有关。现就TC-1的发现、结构特点、生物学作用、作用机制以及TC-1与肿瘤的关系作一综述。     

Mir-15a和Mir-16-1通过作用于wnt通路参与COPD气道重构的致病机制

Wnt信号通路是一条在进化上保守的信号途径,在胚胎发育和中枢神经系统形成中起关键作用,可调控细胞的生长、迁移和分化.包括经典Wnt/β-catenin信号途径和非经典的Wnt信号途径.目前研究发现,Wnt/β-catenin通路主要调节间充质细胞增殖与分化,不仅参与正常肺发育调控,且在调控肺部疾病中异常活化.小分子RNA(miRNAs)是在后转录调控基因表达的有机组成部分.在数以百计的miRNA的鉴定之后,现在的挑战是要了解其具体的生物学功能.由于具有急剧剂量敏感的性质,信号通路是研究由miRNA介导调控机制的理想对象.     

Wnt/β-catenin信号通路调控人神经干细胞衰老过程的研究

目的 探讨Wnt/β-catenin信号通路对人神经干细胞（neural stem cells, NSCs）衰老的调控作用。方法将人胚胎干细胞分化为NSCs,经MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）处理后,检测细胞的衰老表型和Wnt/β-catenin相关蛋白表达变化。分别应用AR-A014418、DKK1蛋白激活、抑制Wnt/β-catenin通路后,检测Wnt/β-catenin信号通路改变对细胞衰老表型的影响。检测各实验组和对照组中促炎因子CCL3、CXCL10、CXCL11、TNF-α的表达变化。结果经MPTP处理后,NSCs显示衰老表型,表现为SA-β-gal阳性细胞明显增多,胞内ROS水平明显升高、细胞增殖活性受到抑制（P<0.01）。同时,Wnt1、β-catenin蛋白表达降低,磷酸化GSK3β表达升高。AR-A014418激活了Wnt/β-catenin通路,缓解了细胞的衰老表型;DKK1蛋白抑制了Wnt/β-catenin通路,加重了细胞的衰老表型。Wnt/β-catenin通路能调控NSCs衰老过程中促炎因子的表达。结论Wnt/β-catenin信号通路能够调控MPTP诱导的NSCs衰老过程。     

干扰CXCR4基因抑制胰腺癌经典Wnt通路活化的体外实验研究

目的观察CXCR4 shRNA转染胰腺癌细胞后经典Wnt通路的活性变化.方法构建CXCR4 shRNA表达载体转染胰腺癌CXCR4高表达细胞Miapaca-2并应用G418筛选出稳定表达株,通过Realtime-PCR、WesternBlot实验观察RNAi对CXCR4基因的抑制效率;通过PGL3-OT/OF荧光素酶检测方法观察CXCR4基因沉默后对胰腺癌Wnt/β-catenin经典通路活性的影响,并通过Realtime-PCR、Western Blot实验观察CXCR4 shRNA对Wnt/β-catenin通路下游靶基因的影响.结果特异性CXCR4基因沉默能够在基因和蛋白水平稳定、高效、特异地抑制CXCR4的表达,抑制效率达70%以上,同时,特异性CXCR4干扰后能够显著抑制PGL3-OT转染后的荧光素活性（P〈0.05）以及Wnt/β-catenin下游靶基因的mRNA及蛋白的表达.结论CXCR4基因沉默能抑制Wnt/β-catenin经典通路在胰腺癌中的活性,阻遏Wnt/β-catenin通路下游靶基因表达,为CXCR4作为胰腺癌治疗的分子靶点提供依据.     

益肾通癃颗粒调控Wnt/β-catenin信号通路对人前列腺癌PC3细胞荷瘤裸鼠的干预作用

目的 观察益肾通癃颗粒对人前列腺癌PC3细胞荷瘤裸鼠Wnt/β-catenin信号通路的干预作用。方法 利用人前列腺癌骨转移细胞PC3建立前列腺癌荷瘤裸鼠模型,将其随机分为模型对照组、阳性药物组、益肾通癃颗粒低剂量组、益肾通癃颗粒中剂量组、益肾通癃颗粒高剂量组和联合用药组,给予相应的药物干预,连续4周。给药结束后处死动物获取皮下移植瘤瘤体组织样本,分别进行HE染色观察病理变化,免疫组化检测细胞增殖情况,TUNEL检测细胞凋亡情况,Western blot及免疫组织化学法检测Wnt信号通路相关基因蛋白的表达水平。结果 益肾通癃颗粒可以有效改善荷瘤裸鼠皮下移植瘤瘤体组织的病理改变,可以显著抑制肿瘤细胞的增殖,促进细胞凋亡的发生,药效呈浓度依赖性。益肾通癃颗粒还可以下调Wnt/β-catenin信号通路相关基因Wnt1、Wnt3a、β-catenin、APC蛋白的表达（P<0.01）,上调Wnt/β-catenin信号通路相关基因GSK-3β蛋白的表达（P<0.01）,降低p-GSK-3β蛋白的活性（P<0.01）,药效与剂量呈正相关性,与Wnt信号通路阻断剂ICG联合时效...     

WIF-1研究进展

WIF-1是Wnt信号通路上的拮抗物之一,可以阻断Wnt的经典通路和非经典通路。目前在人类多种肿瘤的研究发现WIF-1表达异常。WIF-1（Wnt inhibitory factor-1）,sFRP（Frizzled related protein）和CER（Cerberus）属于Wnt拮抗物家族,通过直接与Wnt蛋白相连从而阻止Wnt与受体蛋白复合物相连,使细胞质中的β-catenin由于磷酸化而不能积累,进而阻断了经典通路和非经典通路。WIF-1可能与中胚层的发生以及肿瘤细胞的生长分化有关。Wnt家族其他成员已经被证实与早期冠心病、Ⅱ型糖尿病、肥胖症、骨质疏松症等相关。因此了解WIF-1在通路上的更多信息,解释WIF-1调节Wnt信号通路的机理和过程,为疾病治疗和预防以及药物开发提供新的方法。     

Wnt5a与肿瘤的研究进展

Wnt信号通路参与成体细胞增殖、分化和凋亡过程。信号转导通路包括经典的Wnt通路和非经典Wnt/JNK通路及Wnt/Ca2＋通路等。信号转导通路出现异常导致肿瘤生成。Wnt基因最初是在小鼠的乳腺癌中发现的,目前在哺乳动物中已发现19个Wnt家族。其中Wnt5a主要介导非经典Wnt/Ca2＋通路,但也可以激活经典Wnt通路。Wnt5a的多种肿瘤中出现表达增高、降低或缺失。本文旨从Wnt5a的两面性、Wnt信号通路的调节和Wnt5a与肿瘤的关系三个方面进行综述。