CYP3A5和MDR1基因多态性对中国肝移植患者他克莫司药动学的影响

目的探讨细胞色素P450酶3A5（CYP3A5）基因和多药耐药基因（MDR1）C1236T、G2677T／A、C3435T多态性对肝移植患者口服他克莫司（TAC）后体内药动学参数的影响。方法采集28例肝移植患者手术后第1周和第3周血标本,采用LC—MS／MS法检测TAC血药浓度,计算主要药动学参数。采用聚合酶链反应结合基因测序分析28例肝移植患者CYP3A5＊3和MDR1主要基因型。结果携带MDR1 3435T基因型的肝移植患者口服TAC后,药动学参数AUC0→1和ρmax明显高于3435CC型患者,而CYP3A5＊3、MDR1 C1236T和G2677T／A基因多态性对TAC的药动学参数无明显影响。结论携带MDR1 3435T基因型肝移植患者比3435CC型患者需要较高剂量才能达到目标浓度。     

MDR1 C1236T和G2677T/A基因多态性对肾移植受者他克莫司血药浓度影响的Meta分析

目的：系统评价多药耐药基因1（MDR1）C1236T和G2677T/A多态性对肾移植受者他克莫司（FK506）血药浓度的影响,为临床个体化应用FK506提供循证参考。方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI数据库和万方数据库,检索时限均为建库起至2020年11月。收集MDR1（C1236T,G2677T/A）基因多态性对肾移植受者FK506血药浓度影响的研究,用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入12篇（中文5篇,英文7篇）相关研究,共计1 083例患者。其中,涉及C1236T的研究为9项,涉及G2677T/A的研究为10项。Meta分析结果显示：MDR1 C1236T基因型方面：MDR1 C1236T基因中CC型患者与CT型比较,FK506血药浓度/校正剂量值差异无统计学意义[SMD＝2.18,95% CI （-2.84,7.19）,P=0.40];MDR1 C1236T基因中CC型患者与TT型比较,FK506血药浓度/校正剂量值差异无统计学意义[SMD＝6.02,95% CI （-4.12,16.17）,P=0.24];MDR1 C1236T基因中CT型患者与TT型比较,FK506血药浓度/校正剂量值差异无统计学意义[SMD＝-0.13,95% CI （-7.71,7.44）,P=0.97]。MDR1 G2677T/A基因型方面：MDR1 G2677T/A基因中GG型患者FK506血药浓度/校正剂量值显著低于GA+GT型[SMD＝-6.91,95% CI （-12.39,-1.42）,P=0.01],亚组分析结果显示：术后12月[SMD＝-18.62,95% CI （-23.41,-13.82）,P<0.000 01],MDR1 G2677T/A基因中GG型患者FK506血药浓度/校正剂量值显著低于GA+GT型;MDR1 G2677T/A基因中GG型患者FK506血药浓度/校正剂量值显著低于TT+TA+AA[SMD＝-9.15,95% CI （-16.68,-1.61）,P=0.02],亚组分析结果显示：术后12月[SMD＝-19.81,95% CI （-39.29,-0.32）,P=0.05],MDR1 G2677T/A基因中GG型患者FK506血药浓度/校正剂量值显著低于TT+TA+AA;MDR1 G2677T/A基因中GA+GT型患者FK506血药浓度/校正剂量值与TT+TA+AA型比较,差异无统计学意义[SMD＝-4.56,95% CI （-9.32,0.19）,P=0.06]。结论：MDR1G2677T/A基因多态性与FK506血药浓度/校正剂量值有一定的相关性,且GA+GT或者TT+TA+AA型>GG型,而MDR1 C1236T基因多态性与肾移植受者FK506血药浓度/校正剂量值无相关性。     

肾移植中环孢素的血药浓度与多药耐药基因多态性的关系

目的 探讨肾移植术后患者的MDR1C3435T、G2677T/A和C1236T位点的基因多态性对环孢素(CsA)血药浓度的影响.方法 使用荧光偏振免疫分析法(AxsYM)测定65例肾移植患者在术后1 wk和1 mo时的CsA血药浓度(包括峰浓度ρ2和谷浓度ρ0),使用等位基因特异扩增法(ASA-PCR)对患者进行MDR1基因分型,比较不同基因型之间CsA浓度剂量比的差异.结果 在65例患者中,C3435T,CC型25例(38.5%),CT型35例(53.8%),TT型5例(7.7%);G2677T/A,GG型15例(23.1%),GT型21例(32.3%),TT型10例(15.4%),GA型12例(18.5%),AT型6例(9.2%),AA型1例(1.5%);C1236T,CC型10例(15.4%),CT型32例(49.2%),TT型23例(35.4%).C3435T的CT型患者的CsA浓度剂量比略大于CC型和TT型;G2677T/A的从型患者的CsA浓度剂量比略大于其他基因型;C1236T的TT型患者的谷浓度剂量比略大于CC型和CT型,CC型患者的峰浓度剂量比略大于CT型和TT型,但差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 在肾移植患者中,MDR1多态性与CsA血药浓度无明显相关性,有待进一步确认.     

等位基因特异扩增法检测移植患者多药耐药基因多态性

目的：建立等位基因特异扩增法（Allele-Specific Amplification，ASA-PCR）研究移植患者多药耐药基因（multi-drugre—sistancegene，MDR1）多态性。方法：用ASA．PCR对177位肝、肾移植患者的MDR1第26外显子C3435T、第21外显子G2677T／A位点和第12外显子C1236T位点进行基因分型。结果：ASA—PCR测定结果与聚合酶链式反应一限制性片断长度多态性方法（Polymerase chain reaction-Restriction Fragment Analysis，PCR-RFLP）的测定结果一致。177例移植患者DNA标本中，C3435T：CC型69例（39.0％），CT型92例（52．0％），TT．型16例（9．0％）；G2677T／A：GG型39例（22．0％），GT型48例（27、1％），TT．型32例（18．1％），GA型30例（16．9％），AT型24例（13．6％），AA型4例（2.3％）；C1236T：CC型23例（13.0％），CT型88例（49．7％），TT型66例（37．3％）。结论：采用ASA—PCR检测移植患者MDR1多态性准确、方便，可为临床个体化用药提供理论依据。     

C1236T、 G2677T/A 和C3435T 基因多态性与乳腺癌分子分型的关系及意义

摘要： 目的 观察多药耐药基因 1 （MDR1） 第 12、 21 及 26 外显子 C1236T、 G2677T/A 和 C3435T 基因多态性在乳腺癌患者外周血中的分布, 分析其与分子分型的关系。方法 应用高分辨熔解曲线 （HRM） 技术检测 400 例乳腺癌患者 C1236T、 G2677T/A 及 C3435T 基因多态性。采用 Hardy-Weinberg 遗传平衡检验进行基因型分布遗传平衡吻合度检验。参照 2013 年 St.Gallen 国际专家乳腺癌分子分型共识。分析乳腺癌患者中 C1236T、 G2677T/A 和 C3435T 基因型分布特点, 并探讨其与分子分型的关系。结果 （1）400 例乳腺癌患者中 C1236T、 G2677T/A 和 C3435T 中分别有 2 例、 3 例和 2 例标本未得出基因分型结果, C1236T 位点 CC、 CT 和 TT 基因型分别占 16.08% （64/398）、 44.22% （176/398） 和 39.70% （158/398）; G2677T/A 位点 GG、 GT、 GA、 TT 和 AT 基因型分别占 16.62% （66/397）、 44.33% （176/ 397）、 7.05% （28/397）、 27.46% （109/397） 和 4.54% （18/397）; C3435T 位点 CC、 CT 和 TT 基因型分别占 21.11% （84/ 398）、 56.03% （223/398） 和 22.86% （91/398）。经 Hardy-Weinberg 遗传平衡检验, 认为 C1236T、 G2677T/A 和 C3435T 基因多态性具有群体代表性 （P > 0.05）。（2） 分子分型显示, 11例人类表皮生长因子受体2 （HER-2, 2+） 患者未行荧光原位杂交 （FISH） 检测予以剔除, 其中Luminal A型占41.90% （163/389）, Luminal B型占32.65% （127/389）, HER-2过表达型占13.62% （53/389）, 三阴型占11.83% （46/389）。（3） C3435T位点CT/TT基因型在Luminal A型患者中的频率高于其在HER-2过表达型和三阴型患者中的频率 （χ2 =12.011, P=0.001; χ2 =13.976, P < 0.001）, C1236T和G2677T/A基因多态性在不同分子分型中的分布差异无统计学意义 （P > 0.05）。结论 MDR1基因C3435T位点多态性可以为乳腺癌异质性提供更合理的补充, 不同乳腺癌分子分型患者中CT/TT基因表型可能对药物治疗更敏感。     

亚洲人群MDR1 C3435T基因多态性与肾移植患者他克莫司血药浓度关系的Meta分析

目的:系统评价亚洲人群多药耐药基因1(MDR1)C3435T基因多态性与肾移植患者他克莫司(FK506)血药浓度的关系,以为临床治疗提供循证参考。方法:计算机检索Pub Med、ELSEVIER、Cochrane图书馆、EBSCO、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库,收集有关亚洲人群MDR1 C3435T基因多态性与肾移植患者FK506血药浓度关系的研究,提取资料并进行质量评价后,采用Rev Man 5.2统计软件进行Meta分析。结果:共纳入8篇文献,包含826例患者。Meta分析结果显示,MDR1 C3435T基因型中TT型携带者在肾移植术后6个月[MD=-26.49,95%CI(-31.26,-21.72),P<0.000]、12个月[MD=-8.70,95%CI(-13.81,-3.60),P<0.000]时FK506血药浓度/剂量值高于同期CT型携带者;CT型携带者在肾移植术后6个月[MD=-17.44,95%CI(-21.10,-13.77),P<0.000]、12个月[MD=-15.13,95%CI(-21.92,-8.33),P<0.000]时FK506血药浓度/剂量值高于同期CC型携带者。结论:亚洲人群肾移植术后FK506血药浓度/剂量值与MDR1 C3435T基因型相关,且TT型>CT型>CC型。由于纳入研究数量较少、样本量不大,该结论有待大样本、高质量的研究进一步证实。     

肾移植患者MDR1C3435T基因多态性对他克莫司血药浓度/剂量比及疗效的影响

目的研究肾移植术后患者MDR1C3435T基因多态性对他克莫司（FK506）血药浓度／剂量比（C／D）及急性排斥反应和不良反应的影响。方法采用聚合酶链反应（PCR）和限制性内切片段长度多态性（RFLP）的方法检测肾移植患者MDR1C3435T基因型,比较不同基因型患者之间FK506的C／D值以及急性排斥反应、不良反应的差异。结果MDR1C3435T各基因型组间FK506的C／D值及急性排斥反应、不良反应均无显著性差异。结论MDR1C3435T基因多态性与肾移植患者FK506的C／D值及急性排斥反应、不良反应间无显著相关性。     

江苏地区汉族儿童多药耐药基因3个单核苷酸多态性位点的单倍型研究

目的分析江苏汉族人群多药耐药基因-1（MDR1）的单核甘酸多态（12外显子1236C→T突变、21外显子2677G→T/A突变、26外显子3435C→T突变）及其构成的单倍型分布。方法通过多重单碱基延伸反应（SNaPshotSNP分型技术）对江苏地区170名健康儿童的MDR1C1236T、G2677T/A、C3435T的SNP位点进行基因分型,统计各基因型频率。UNPHASED软件对MDR1的SNPs（C1236T-G2677T/A-C3435T）进行单倍型分析。结果在170例儿童中,等位基因1236T、2677T、2677A、3435T频率分别为63.5%、37.4%、17.0%和35.0%。基因型频率分布符合Hardy-Weinberg平衡（HWE）,差异无统计学意义（P〉0.05）。MDR1的1236、2677、3435三个位点间（C1236T-G2677T/A-C3435T）存在连锁不平衡性,以TTT（31.8%）、TGC（25.3%）、CGC（17.7%）和CAC（16.2%）四种单倍型为主。结论江苏地区汉族人群MDR1的单核甘酸多态及单倍型分布具有自己的特点。在临床应用相关药物时,进行基因型及单倍型检测,将有助于指导临床个体化用药。     

MDR1 C3435T基因多态性与肾移植患者他克莫司血药浓度关系的Meta分析

目的:系统评价多药耐药基因1(MDR1)C3435T基因多态性与肾移植患者他克莫司(FK506)血药浓度的关系,为器官移植术后免疫抑制剂的精准化治疗提供循证参考。方法:计算机检索数据库Embase、Science Direct、Pubmed、CNKI、Wan fang、Conchrane,Clinicaltrials.gov,检索年限为1990年1月至2016年10月,检索语种为中文和英文,收集有关MDR1C3435T基因多态性与肾移植患者FK506血药浓度关系的研究。对纳入的研究进行资料提取与质量评价。用Cochrane提供Revman 5.3软件进行Meta分析。结果:有8项研究纳入此次Meta分析,共827例患者。Meta分析结果显示,MDR1C3435T基因型中CT型患者在肾移植术后1周[MD=-16.93,95%CI(-27.67,-6.19),P=0.002]、1月[MD=-18.09,95%CI(-26.41,-9.78),P<0.0001]、6月[MD=-15.52,95%CI(-25.18,-5.85),P=0.002]时,血药浓度高于同期CC型患者;TT型患者在肾移植术后1周[MD=-30.76,95%CI(-53.04,-8.48),P=0.007]、1月[MD=-25.92,95%CI(-48.34,-3.51),P=0.02]、3月[MD=-33.77,95%CI(-48.74,-18.80),P <0.00001]、6月[MD=-22.25,95%CI(-32.97,-11.53),P<0.0001]、12月[MD=-22.74,95%CI(-42.76,-2.72),P=0.03]时,血药浓度高于同期CC型患者;TT型患者在肾移植术后3月[MD=-18.81,95%CI(-34.30,-3.33),P=0.002]时,血药浓度高于同期CT型患者。结论:MDR1C3435T基因多态性与FK506血药浓度/剂量存在相关性,且血药浓度的关系是携带者(CT型或者TT型)>非携带者(CC型)。在肾移植术后不同时期内,根据MDR1C3435T基因多态性与FK506血药浓度/剂量存在的相关性,做基因检测可以在短时间内达到有效血药浓度。由于纳入研究数量较少、样本量不大、该结论有待大样本、高质量研究进一步证实。     

多药耐药基因多态性和单倍体对肾移植患者他克莫司血药浓度的影响

目的 研究多药耐药基因(MDR1)单核苷酸多态性及单倍体对中国汉族肾脏移植人群术后稳定期与他克莫司(免疫抑制剂)血药浓度的关系.方法 用基质辅助激光吸收电离子化-飞行时间质谱技术,分析63例肾移植患者的MDR1 exon12 C1236T、exon 21 G2677T/A、exon 26 C3435T的基因型,结合其口服他克莫司12 h后血药浓度,判断两者是否存在关联.结果 MDR1 C3435T基因多态性与他克莫司血药浓度/(剂量×体表面积)具有相关性,比值由小到大顺序:野生型纯合子＜杂合子＜突变型纯合子,差异具有统计学意义(P＜0.05).MDR1 C1236T、G2677T/A及单倍体型各组之间比较均无明显差异.结论 中国汉族肾移植患者稳定期,MDR1 C3435T与他克莫司血药浓度的个体差异具有相关性.     

CYP3A4/5、ABCB1基因单倍型与中国肾移植患者他克莫司血药谷浓度相关性的研究

目的:探讨CYP3A4*18B、CYP3A5*3、ABCB1基因单倍型对中国肾移植患者术后一月内他克莫司谷浓度(C0/D)的影响。方法:采用限制性片段长度多态性技术分析46名肾移植患者CYP3A4*18B、CYP3A5*3、ABCB1(外显子C1236T、G2677A/T、C3435T)基因型,采用酶增强免疫测定技术测定患者C0值。结果:经分析患者CYP3A4*18B、CYP3A5*3、ABCB1(C1236T,G2677A/T,C3435T)等位基因频率分别为0.304、0.707、0.554、0.478和0.304,均符合HardyWeinberg平衡。CYP3A4-3A5、G2677A/T-C3435T及C1236T-C3435T间均表现为连锁不平衡。术后8~15、16~30天内CYP3A4*18B与患者FK506 C0/D值显著相关,野生型患者C0/D值分别为杂合及突变型患者的1.34和1.67倍。CYP3A5*3基因也与患者FK506 C0/D值显著相关。突变型患者C0/D值在术后1~7、8~15及16~30天时分别为野生及杂合型患者的1.56、1.98及1.99倍。单倍型分析发现CYP3A4/5单倍型GG型携带者C0/D值较非携带者在移植术后8~15、16~30天显著性增加1.43、1.77倍。未观察到ABCB1基因多态性及单倍型对FK506血药浓度的影响。结论:仅CYP3A4/5单倍型与他克莫司C0/D值显著相关,移植前对CYP3A4/5单倍型进行检测将有利于他克莫司给药剂量的调整。     

多药耐药基因单倍体对中国癫痫患者丙戊酸钠血药浓度的影响

目的：探讨多药耐药基因（MDR1）C1236T、C3435T、G26677T/A 3个SNP位点单倍型对中国汉族癫痫患者丙戊酸钠血药浓度的影响。方法：实验选择单药服用丙戊酸钠的汉族癫痫患者143例,根据临床资料分为耐药组（n=68）和控制组（n=75）,应用Pyrosequencing法测定MDR1基因C1236T、C3435T、G26677T/A多态性,同时应用荧光偏振免疫法（FPIA）测定耐药组和控制组患者丙戊酸钠的血药浓度。结果：耐药组C3435T位点CC型发生率（66.18%）高于控制组（26.03%）（P〈0.01）,而CT型发生率（19.12%）则低于控制组（60.27%）（P〈0.05）,耐药组C1236T CT型（23.53%）低于控制组（45.33%）（P〈0.05）;单倍体分析结果表明,丙戊酸钠耐药组单倍型CGC（18.38%）高于控制组（9.33%）（P〈0.05）;单倍型TTT（10.29%）低于控制组（17.33%）（P〈0.05）;血药浓度检测结果表明：CGC型的血药浓度高于控制组,两组资料间血药浓度均值的差别有统计学意义（P〈0.05）。结论：MDR1基因CGC单倍型影响癫痫患者丙戊酸钠血药浓度,可能是引起丙戊酸钠耐药的影响因素。     

Digoxin pharmacokinetics and MDR1 genetic polymorphisms

BACKGROUND: The effect of MDR1 C3435T single nucleotide polymorphism (SNP) in exon 26 on digoxin pharmacokinetics has recently been challenged. OBJECTIVE. To clarify the relationships between MDR1 genetic polymorphisms in exon 26 (C3435T) and 21 (G2677T/A) and digoxin pharmacokinetics. MATERIALS AND METHODS: MDR1 genotypes for C3435T and G2677T/A SNPs were determined in 32 healthy subjects whose single oral dose digoxin pharmacokinetics had been measured over 48 h. RESULTS: A significant relationship was observed between C3435T SNP and digoxin AUCs ( p<0,05). Homozygous TT subjects had 20% higher digoxin plasma concentrations than CT and CC subjects and a trend for higher 48 h digoxin urinary recoveries (TT>CT>CC). Similar results, although not statistically significant, were observed from the MDR1 G2677T/A SNP. CONCLUSIONS: Our results confirm that the MDR1 C3435T single nucleotide polymorphism (SNP) significantly affects digoxin disposition kinetics, with homozygous TT subjects presenting the highest plasma concentrations.     

Frequency of the C1236T, G2677T/A and C3435T MDR1 gene polymorphisms in the Serbian population

The multi-drug resistance 1 (MDR1) gene encodes for a P-glycoprotein (PGP), which acts as a gate-keeper against various kinds of xenobiotics. Several single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the MDR1 gene that may influence PGP level and function have been identified. The aim of this study was to simultaneously analyze the three most important MDR1 SNPs, C3435T, G2677T/A and C1236T, in the Serbian population and to compare the results with those published for other ethnic groups. A group of 158 unrelated, healthy subjects was included in the present study. For determination of MDR1 SNPs, a multiplexed mutagenically separated PCR was performed. The genotype frequency of the analyzed MDR1 SNPs was as follows: 3435 nt - 0.19 (CC), 0.54 (CT) and 0.27 (TT); 2677 nt - 0.26 (GG), 0.52 (GT), 0.15 (TT), 0.03 (GA) and 0.064 (TA), and 1236 nt - 0.23 (CC), 0.61 (CT) and 0.16 (TT). Our results for the Serbian population could be relevant for further investigation of drugs that are substrates of PGPand for studies of interethnic diversity in MDR1 polymorphism frequency.     

MDR1基因多态性和单倍体对肾移植术后稳定期患者他克莫司浓度/剂量比值的影响

目的 探讨MDR1 C1236T、G2677T/A和C3435T 基因多态性和单倍体对中国汉族肾移植术后稳定期患者他克莫司浓度/剂量比值的影响,为他克莫司个体化用药提供依据。方法 采用PCR-基因测序法检测104例肾移植术后稳定期患者MDR1 C1236T、G2677T/A和C3435T 的基因多态性,采用均相酶免疫测定方法(EMIT法)测定他克莫司的谷浓度,比较不同基因型患者之间他克莫司血药浓度/(剂量×体质量)(C/D)比值。结果 104例患者中,MDR1 C1236T、G2677T/A和C3435T突变频率分别为56.73%、55.77%和33.17%。MDR1 C3435T、MDR1 TTT单倍体与他克莫司C/D比值具有相关性(P<0.05)。CYP3A5*3*3患者中,MDR1 TTT单倍体与他克莫司C/D比值仍存在显著相关(P<0.05)。MDR1 C1236T、G2677T/A、CGC单倍体与他克莫司C/D比值无显著性差异(P>0.05)。结论 MDR1 C3435T、MDR1 TTT单倍体与中国汉族肾移植术后稳定期患者他克莫司C/D比值具有显著相关性,是影响肾移植患者他克莫司浓度个体化差异的重要因素。     

ABCB1 C3435T and G2677T/A polymorphism decreased the risk for steroid-induced osteonecrosis of the femoral head after kidney transplantation

Advances in transplantation technology have brought about great benefits to patients suffering from organ failure, but the problem still remains of complications induced by steroids used for post-transplant immunosuppression. Among the side-effects caused by steroids, non-traumatic osteonecrosis of the femoral head (ONF) constitutes a serious problem. The same protocol for steroid administration induces ONF in some patients, but not in others, indicating the presence of individual difference in steroid sensitivity. We hypothesized that this difference might be mediated by the drug-transport protein, P-glycoprotein (P-gp), and investigated the relationship between single nucleotide polymorphisms in the multidrug resistance gene 1 (ABCB1, MDR1) encoding P-gp and ONF. Subjects comprised 136 patients receiving kidney transplantation. Thirty patients developed post-transplant ONF. Genomic DNA was extracted from peripheral blood, and genotypes of ABCB1 C3435T (exon 26) and G2677T/A (exon 21) were determined by direct sequencing. Multivariate analyses based on clinical information were performed to determine the relationship between ABCB1 genotypes and ONF. The dose/concentration (D/C) ratios of tacrolimus were also determined to estimate the activity of P-gp in patients with different genotypes of ABCB1 C3435T (CC, CT, TT), and in those who did and did not develop ONF. The ABCB1 3435TT genotype showed a significantly lower incidence of ONF (adjusted odds ratio = 0.10, P = 0.034). The D/C ratio in the 3435TT genotype was significantly higher than that in the 3435CC genotype. The D/C ratio in patients developing ONF was significantly higher than in those patients who did not develop ONF. The results suggest increased activity of P-gp in patients with the 3435TT genotype and in those who did not develop ONF. The ABCB1 2677 homozygous variant type also showed a lower incidence of ONF (adjusted odds ratio = 0.26, P = 0.056). The 3435T and 3435C alleles were in linkage disequilibrium with the 2677T and the 2677G alleles, respectively, in the study population. An assessment of C3435T and G2677T/A polymorphisms preceding steroid treatment could be useful for predicting the resistance to ONF development.