9—（4—乙氧羰基苯氧基）—6，7—二甲氧基—1，，3，4—四氢吖啶盐酸盐对PC12细胞缺氧缺血损伤的保护作用

目的 研究9-(4-乙氧羰基苯氧基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢吖啶盐酸盐(EDT)对神经细胞缺血缺氧损伤的影响.方法离体培养的PC12细胞,用连二亚硫酸钠造成缺氧/复氧损伤模型,用NaCN加缺糖造成拟缺血损伤模型,通过MTT微量比色、培养介质LDH活力测定研究EDT对两模型的保护作用.结果在10-8～10-6 mol·L     

9-(4-乙氧羰基苯氧基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢吖啶盐酸盐抑制自由基诱发鼠皮层神经元毒性及脑缺血损伤

目的考察9-(4-乙氧羰基苯氧基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢吖啶盐酸盐(EDT)对自由基致原代培养大鼠皮层神经毒及小鼠脑缺血损伤的影响。方法原代培养的鼠皮层神经细胞,用H₂O₂致自由基损伤模型,测定细胞内丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)活性。结扎单侧颈总动脉及迷走神经造成小鼠慢性脑缺血模型,用跳台法研究EDT对记忆障碍的影响。同时,检测了大脑皮层形态学变化,脑匀浆内MDA,NO含量及SOD活力。结果在原代培养神经元,0.01～3 μmol·L^-1 EDT浓度依赖地抑制H₂O₂诱发的MDA生成及SOD活力降低。在小鼠脑缺血模型,EDT 2.5,5和10 mg·kg^-1 ig 5 d可显著改善脑缺血小鼠的记忆障碍,对抗脑内NO释放及MDA生成,增加SOD活力。结论EDT能有效对抗自由基诱发的神经元毒性及脑缺血损伤。     

2-（4-氯苯氧乙基）-N-（1,2,3,4-四氢吖啶-9-基）乙酰胺对小鼠学习记忆的影响

目的探讨2-（4-氯苯氧乙基）-N-（1,2,3,4-四氢吖啶-9-基）乙酰胺对小鼠学习记忆的改善作用及作用机制。方法采用腹腔注射东莨菪碱造模,应用跳台实验观察化合物对小鼠学习记忆能力的影响,利用生化分析法测定脑组织中乙酰胆碱酯酶（AchE）和血清中丁酰胆碱酯酶（BuchE）的活性。结果在小鼠跳台实验中,与模型对照组相比,2-（4-氯苯氧乙基）-N-（1,2,3,4-四氢吖啶-9-基）乙酰胺25、15mg/kg组给药后小鼠潜伏期明显延长,5min内错误次数显著减少;脑内AchE活性显著下降,但对血清中BuchE活性无明显影响。结论 2-（4-氯苯氧乙基）-N-（1,2,3,4-四氢吖啶-9-基）乙酰胺对东莨菪碱小鼠有较明显的增强学习和记忆能力,该作用可能与其抑制脑内AchE活性有关。     

四氢吖啶类衍生物EDT抑制脑缺血及保护大鼠皮层神经元抗谷氨酸诱发的细胞毒性

目的：考察9—(4—乙氧羰基苯氧基)—6,7—二甲氧基—1,2,3,4—四氢吖啶盐酸盐(EDT)对大鼠局灶性脑缺血及谷氨酸(Glu)和硝普钠(SNP)致鼠皮层神经元损伤的作用．方法：灼断小鼠一侧大脑中动脉形成局灶性脑缺血模型,用氯化三苯基四氮唑（TTC)染色法测定脑梗塞率同时对神经症状进行评分．在原代培养的大鼠皮层神经细胞,采用MTT比色法,测定培养质内LDH及NO释放量．结果：EDT2．5、5和10mg／kg及尼莫地平2mg／kg灌胃5d显著改善局灶性脑缺血小鼠的神经运动功能,缩小脑梗塞范围．在原代培养的鼠皮层神经细胞,EDT 0．01—3μmol/L浓度依赖地对抗Glu诱发的NO过量形成,并提高MTT微量比色值,同时,减少SNP引起的LDH过量释放,提高细胞存活率．结论：EDT能有效对抗脑缺血损伤,其神经保护作用可能是通过阻断Glu受体及抑制NO生成而实现的．     

1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐对心肌肥厚大鼠左心室N-ras,P53mRNA表达的影响

为研究１－（２，６－二甲基苯氧基）－２－（３，４－二甲氧基苯乙氨基）丙烷盐酸盐（ＤＤＰＨ）对心肌肥厚的逆转作用，用部分狭窄腹主动脉方法造成大鼠心肌肥厚模型，从术后ｗｋ４开始，ｉｇＤＤＰＨ２５和５０ｍｇｋｇ－１ｄ－１，持续８ｗｋ．术后１２ｗｋ，各组大鼠体重无显著性差异，但模型组心重／体重，左心室重／全心重明显高于对照组．模型组心肌组织Ｎ－ｒａｓｍＲＮＡ表达比对照组高，而抑癌基因Ｐ５３ｍＲＮＡ表达明显低于对照组，ＤＤＰＨ可逆转上述变化．表明ＤＤＰＨ可逆转腹主动脉狭窄所致心肌肥厚．     

1－（2，6－二甲基苯氧基）－2－（3，4－二甲氧基苯乙氨基）丙烷盐酸盐对兔血小板胞浆游离钙浓度的影响

１－（２，６－二甲基苯氧基）－２－（３，４－二甲氧基苯乙氨基）丙烷盐酸盐对兔血小板胞浆游离钙浓度的影响夏敬生，罗湘，曾繁典（同济医科大学临床药理研究室，武汉４３００３０）１－（２，６－二甲基苯氧基）－２－（３，４－二甲氧基苯乙氨基）丙烷盐酸盐［１－（...     

1,2,6,7-四甲氧基-9H-咔唑和2,3,6,7-四甲氧基-9H-咔唑的合成方法研究

目的 研究1，2，6，7-四甲氧基-9H-咔唑和2，3，6，7-四甲氧基-9H-咔唑的合成方法。方法 以4,5-二甲氧基-2-溴硝基苯和4-碘-1，2．二甲氧基苯为原料，经Ullmann反应得2-(3，4-二甲氧基苯基)-4．5．二甲氧基硝基苯(3)，再经亚磷酸三乙酯还原环合得1，2，6，7-四甲氧基-9H-咔唑(1)和2，3，6，7-四甲氧基-9H-咔唑(2)。结果 以4，5-二甲氧基-2-溴硝基苯和4-碘-1，2-二甲氧基苯为原料，制得3的收率为42％，3经环合制备l和2的收率分别为38％和39％。结论 化合物3经亚磷酸三乙酯还原环合时。等量得到l和2。研究发现化合物2还可由Ullmann反应的副产物4，4′，5，5′-四甲氧基-2，2′-二硝基联苯4经亚磷酸三乙酯还原环合制得。     

1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐对内皮素促血管平滑肌细胞增殖及癌基因表达的影响

采用内皮素－１（ＥＴ－１０．１μｍｏｌ·Ｌ－１）建立培养的血管平滑肌细胞增殖模型，用［３Ｈ］胸腺嘧啶核苷（［３Ｈ］ＴｄＲ）参入法，流式细胞术，免疫细胞化学及Ｎｏｒｔｈｅｒｎｂｌｏｔ方法，观察了１－（２，６－二甲基苯氧基）－２－（３，４－二甲氧基苯乙氨基）丙烷盐酸盐（ＤＤＰＨ０．１μｍｏｌ·Ｌ－１）对血管平滑肌细胞增殖的作用及对原癌基因及抑癌基因的影响．结果发现：ＤＤＰＨ能逆转ＥＴ－１所致［３Ｈ］ＴｄＲ参入量增多，阻止血管平滑肌细胞由静止期（Ｇ０／Ｇ１期）进入ＤＮＡ合成期（Ｓ期）和有丝分裂期（Ｇ２／Ｍ期），并能逆转ＥＴ－１引起的ｃ－ｆｏｓ，ｃ－ｍｙｃ，ｃ－ｓｉｓ原癌基因相关抗原及ｍＲＮＡ表达增强，Ｐ５３抑癌基因相关抗原及ｍＲＮＡ表达减弱．提示ＤＤＰＨ能抑制血管平滑肌细胞增殖，与癌基因调控的分子生物学机理有关．     

利用柳卡尔特反应合成4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺

目的：合成４－（３,４－二氯苯基）－１,２,３,４－四氢－１－萘胺。方法：采用柳卡尔特反应合成,并对反应条件进行探讨。结果：最佳合成条件为：反应温度１８０℃,时间４ｈ,产率６０％,结论：柳卡尔特反应是由羰基化合物制备胺类化合物的有效途径。     

1-［1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基］-2-(4-硝基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐的光降解产物研究

研究1-［1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基］-2-(4-硝基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(编号P91024)遇光后颜色变暗的光降解产物。采用HPLC-MS及波谱分析鉴定光降解产物的化学结构，并经有机反应合成对照验证。P91024光降解的3个主要产物分别为溴化N-(4-硝基苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉、1-［1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基］-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉和2-异丙基-6-甲氧基萘。     

LC-MS/MS法研究1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-2-(4-硝基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐在大鼠体内的代谢产物

采用液相色谱-串联质谱法对大鼠灌胃1-［1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基］-2-(4-硝基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(编号P91024)后粪便、尿液、胆汁和血浆中的主要代谢产物进行研究。通过比较给药样品和空白样品的全扫描总离子流色谱和选择离子扫描色谱图差别寻找I相代谢产物；根据其一级和二级质谱图，确定I相代谢产物的分子结构。完全提取I相代谢产物后的样品溶液，再用葡糖醛酸酶酶解，得II相结合物的苷元部分，采用与I相代谢产物鉴定同样方法寻找和鉴定II相代谢产物苷元的结构，进而确证II相代谢产物的分子结构。从大鼠粪便中鉴定出P91024的2个I相代谢物，从胆汁中鉴定出1个I相和5个II相代谢产物，从尿液中鉴定出1个I相和3个II相代谢产物，从血浆中鉴定出4个I相和1个II相代谢产物；并分别分析推测出它们的结构。P91024在大鼠体内被代谢转化为多种产物，利用LC-MS/MS可以快速寻找和鉴定。     

连续给酒精及重复电休克对小鼠学习记忆的影响

目的观察一次性给酒精、一次性电休克与连续给酒精、重复电休克对小鼠学习记忆的影响。方法以昆明种小鼠为材料,从行为学角度,利用跳台、避暗及水迷宫计算机自动分析处理系统检测小鼠的学习记忆能力。结果一次性给２０％～３０％的酒精及一次性电休克对小鼠的学习记忆能力无影响,４０％的酒精能明显影响小鼠的运动功能;连续２ｗｋ给２０％～３０％的酒精能明显引起小鼠跳台作业中再现障碍、水迷宫中空间辨别障碍及避暗作业中获得障碍,而不影响避暗作业中的记忆再现;重复电休克只引起小鼠明暗觉（避暗）巩固障碍,对空间位置觉（跳台）和空间方位觉（水迷宫）无明显影响。结论连续给酒精及重复电休克造成记忆障碍明显,操作简单,为进一步研究学习记忆机制提供了可靠的行为学依据。     

1-(3-(9H-Carbazol-9-yl)-1-propyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4-piperidinol,a novel subtype selective inhibitor of the mouse type II GABA-transporter

The selectivity of new derivatives of the γ-aminobutyric acid (GABA)-uptake inhibitor, tiagabine was characterized at the four cloned mouse GABA transporters (mGAT1 through mGAT4) by measuring [³H]-GABA uptake into stably transfected baby hamster kidney cells. While tiagabine is a highly selective inhibitor of mGAT1 (K_i=0.11±0.02 μM), these derivatives exhibited low potencies at mGAT1 but differential activities at mGAT2, mGAT3 and mGAT4. In particular, 1-(3-(9H-carbazol-9-yl)-1-propyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4-piperidinol (NNC 05-2090) was a potent inhibitor of mGAT2 (K_i=1.4±0.3 μM) showing at least 10 fold selectivity over mGAT1, mGAT3 and mGAT4. NNC 05-2090 is the first subtype selective inhibitor of mGAT2 and may represent a novel useful tool for investigating the physiological roles of GAT2 in the brain and periphery.     

1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙酮盐酸盐对离体蛙心的影响

目的　研究 1- (4 -羟基苯基 ) - 2 - [1-甲基 - 3- (4 -羟基苯基 )丙氨基 ]乙酮盐酸盐对 β -受体的作用。 方法　用斯氏法制备青蛙离体心脏标本 ,用BL - 4 10生物机能实验仪记录心脏收缩活动。结果　β -受体激动剂异丙肾上腺素对离体蛙心有非常明显的兴奋作用 ,10ng·ml-1浓度时可增加离体蛙心脏收缩张力 199.2 9%± 6 9.6 9% (n =8) ;1- (4 -羟基苯基 ) -2 - [1-甲基 - 3- (4 -羟基苯基 )丙氨基 ]乙酮盐酸盐饱和上清药液 2 0 %～ 10 0 % ,对离体蛙心脏亦有明显兴奋作用 ,可分别增加离体蛙心脏收缩张力 81.4 3%± 34.4 4 %、6 0 .5 3%± 2 0 .18%、74 .5 3%± 32 .75 %、74 .34%± 39.6 9%、6 0 .91%± 2 7.73% (n =8) ,但未见明显的剂量效应关系。结论　 1- (4 -羟基苯基 ) - 2 - [1-甲基 - 3- (4 -羟基苯基 )丙氨基 ]乙酮盐酸盐对 β -受体具有激动作用。     

1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐对大鼠及肝硬化模型犬门静脉血液动力学的影响

本文观察了DDPH对正常大鼠及肝硬化模型犬门静脉血液动力学的影响,发现DDPH能阻断α_1受体激功剂脱羟肾上腺素(Phen)对大鼠门静脉血管床的收缩作用,DDPH能明显降低肝硬化犬的门静脉血管阻力及门静脉压力,结果证明肝脏门静脉血管床以α_1受体调节为主,DDPH通过阻断门静脉血管床的α_1,受体,而发挥其降低犬硬化肝脏的门静脉血管阻力及门静脉压力的作用。     

1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐对肥厚心肌DNA含量和培养心肌细胞DNA合成的影响

为研究1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基) 丙烷盐酸盐(DDPH)对心肌肥厚大鼠左室组织 DNA 含量有无逆转作用, 用部分狭窄腹主动脉的方法建 立心肌肥厚的模型. 术后wk4开始给药, 连续8 wk, 左室心肌切片并进行 Feulgen染色, 用 TJTY-300 图像分析系统对DNA进行相对定量, 发现肥厚组平均吸光度为0.089, 是对照组的1.43倍,而二个给药组分别为0.079和0.071, 明显低于肥厚组, 但仍高于对照组(P<0.05), 说明DDPH对肥厚心肌的 DNA 含量有一定的逆转作用. 为进一步研 究 DDPH 能否抑制去甲肾上腺素 (NE) 致培养乳鼠心肌细胞DNA合成的作用, 体外培养乳鼠心肌细胞, 实验分 6 组: (1) 对照组; (2) NE组; (3) DDPH 1.0 μmol·L^-1组; (4) DDPH 10 μmol·L^-1组; (5) 哌唑嗪(Pra) 1.0 μmol·L^-1组; 6) Pra 10 μmol·L^-1组. 每孔加［³H］TdR 37 Bq, 3 h后测 cpm 值, 发现 NE 组为对照组的3.1倍,而 DDPH 及 Pra 组均减少 cpm 值 (P<0.01), 且 Pra 组作用更明显, 二个高剂量组与对照组无显著差异, 结果说明 DDPH 可以抑制 NE 诱导的乳鼠心肌细胞 DNA 合成的增加.