CAR-T细胞治疗实体肿瘤的新策略

[摘要] 嵌合型抗原受体修饰T(chimeric antigen receptor modified T,CAR-T)细胞治疗作为一种新的过继性免疫疗法在血液肿瘤中已取得了较好的疗效。在实体肿瘤中,肿瘤微环境中存在大量免疫抑制细胞、免疫抑制分子以及胞外基质,对迁移的CAR-T细胞的细胞毒性效应产生抑制作用,在实体肿瘤内严重抑制CAR-T细胞的抗肿瘤效力。同时,大多数实体肿瘤存在肿瘤异质性且缺乏相对特异性肿瘤抗原,CAR-T细胞在实体肿瘤部位的归巢能力差并伴随着脱靶效应,使其在实体瘤中的疗效欠佳。与血液肿瘤相比,实体瘤具有复杂的生物学特性,需要针对性的策略才能保证CAR-T细胞抗肿瘤长期有效。本文就CAR-T 细胞的发展、在实体瘤治疗中的困惑及治疗策略的研究进展作一阐述。     

CAR-T细胞治疗实体瘤的现存挑战及优化策略

近年来,嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）疗法在血液肿瘤治疗中取得了突破性进展。然而,由于实体瘤异于血液肿瘤的特性,CAR-T在实体瘤治疗中并未取得很好的疗效。限制CAR-T疗效的关键因素主要包括实体瘤细胞本身及其特殊的肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）两方面,在CAR-T向肿瘤组织部位浸润、CAR-T在TME中维持抗肿瘤活性以及CAR-T对肿瘤细胞的靶向性识别杀伤等多个过程中损害CAR-T功能。为了解决这些问题,越来越多的临床前研究提出了潜在有效的解决办法,相应的临床研究也相继开展。本文将对CAR-T细胞治疗实体瘤的现存挑战及相应的优化策略进行综述,以期为CAR-T疗法的未来探索提供参考。      

嵌合抗原受体修饰T细胞治疗实体肿瘤研究进展

嵌合抗原受体修饰T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)是指通过基因工程技术构建载体转移到T细胞,使T细胞表面表达特定的抗原受体,以此来识别靶细胞上特异性抗原并激活T细胞,从而发挥抗肿瘤作用。CAR-T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤方面的研究开展较早,并取得了显著疗效,在实体肿瘤方面,由于肿瘤基质的屏障以及肿瘤免疫抑制微环境的作用,CAR-T细胞在实体肿瘤临床应用方面的研究进展缓慢。本文就CAR-T细胞应用于实体肿瘤治疗的最新研究进展作一综述。     

靶向肿瘤微环境的CAR-T细胞治疗结直肠癌的研究进展

结直肠癌（CRC）是最常见、致死率最高的肿瘤之一。嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗在CRC中未能重现其在血液肿瘤和部分实体瘤治疗中获得的成功,其原因除CAR-T细胞治疗本身的研发困境（肿瘤抗原的异质性、特异性抗原的缺少等）外,CRC肿瘤微环境（TME）中存在着多重物理和生化障碍限制了T细胞抗肿瘤作用：TME复杂的脉管系统、纤维性物理屏障影响T细胞的迁移、抑制性细胞如Treg细胞、髓源性抑制细胞（MDSC）抑制抗肿瘤免疫反应、富集的免疫抑制性细胞因子影响T细胞的激活、肿瘤细胞通过代谢重编程影响T细胞的存活和功能等。优化CAR结构设计、构建靶向TME中免疫抑制因素的CAR-T细胞和其他治疗手段联合治疗等策略是克服CAR-T细胞治疗应用于CRC解决低响应率的关键性思路,将为靶向TME的精准免疫治疗深入发展提供线索和方向。     

CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗中的临床转化现状

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor-T cells,CAR-T细胞)是应用基因工程技术修饰后培养的T细胞,因其不受主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)的限制,具有特异性识别肿瘤抗原并杀伤肿瘤细胞的能力,可减少免疫耐受及免疫逃逸的发生,针对某种肿瘤抗原构建的CAR-T细胞可以广泛应用于临床治疗恶性肿瘤,目前已在一些血液系统肿瘤治疗中获得了满意的疗效.     

免疫检查点分子联合CAR-T细胞治疗实体肿瘤研究进展

免疫检查点分子是一组表达于免疫细胞表面,主要调控免疫细胞稳态的分子。嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T免疫疗法是通过生物技术构建表达特异性抗原的人工合成T细胞,实现肿瘤靶向杀伤的免疫治疗技术。CAR-T治疗策略已在血液肿瘤临床治疗中取得了较好的疗效,但针对实体肿瘤的CAR-T免疫治疗技术有待进一步研究完善。本文就免疫检查点分子联用CAR-T免疫疗法在实体肿瘤治疗中面临的问题及新进展进行综述。     

基于合成生物学的CAR-T细胞治疗实体肿瘤的研究进展

合成生物学借助工程化技术在人工生物系统的设计与构建方面已经取得了长足进展,尤其在CAR-T细胞的开发和应用中为实体肿瘤治疗带来了深刻变革。在合成生物学技术的支持下,新一代的CAR-T细胞可以在靶向肿瘤后激活细胞因子释放通路,实现CAR-T细胞在肿瘤部位的自我调节;工程化的T细胞在CAR的基础上也可以表达其他受体元件（如正交型IL-2、IL-9受体等）,通过人工给药干预可在体内实现多功效、特异性刺激,这对于实现CAR-T细胞在体内的精准刺激和克服抑制性肿瘤微环境等意义非凡。此外,智能化CAR回路系统如synNotch基因回路系统和CAR开关系统等研究结果表明,CAR-T细胞可以通过自身基因回路的反馈或人工给药干预来发挥或终止杀伤功能,可有效保证CAR-T细胞在治疗过程中的安全性。虽然针对实体肿瘤靶点难题的CAR-T细胞开发目前尚未有突破性进展,但对于有明确靶点的肿瘤,Ⅰ期临床试验结果已经显示CAR-T细胞治疗实体肿瘤具有巨大潜力。因此,明确当下CAR-T细胞治疗实体肿瘤的作用机制和应用现状,可以对后续开发高效低毒CAR-T细胞提供新思路。     

优化CAR结构增强CAR-T细胞治疗的安全性和有效性

[摘要] 嵌合抗原受体T（chimeric antigen receptor T,CAR-T）细胞治疗近年来发展迅速,已在某些血液系统的恶性肿瘤治疗中取得了惊人的疗效,但在实体肿瘤的治疗中进展不大。目前在CAR-T细胞治疗中需要解决的问题主要有：（1）增强CAR-T细胞的杀伤活性;（2）解除肿瘤免疫抑制状态;（3）使CAR-T细胞进入实体瘤;（4）增强CAR-T细胞治疗的安全性。通过CAR结构的优化设计,可以克服CAR-T细胞治疗中的一系列缺陷,增强CAR-T细胞的疗效和减缓并发症的发生。本文对近年来在CAR结构设计上的一些优化改进措施及方法进行总结分析,探索提高CAR-T细胞治疗过程中有效性和安全性的策略和措施。     

CAR-T细胞治疗实体瘤中靶点选择的研究进展

摘 要：嵌合抗原受体修饰T 细胞（CAR-T）治疗是一种通过基因编辑表达跨膜嵌合抗原受体并重新导向T细胞特异性的基因治疗方法。近年来不断累积的临床数据证实了CAR-T细胞在血液系统肿瘤治疗中的安全性与有效性。实体肿瘤的生物学特性更为复杂,高肿瘤异质性等特点使CAR-T细胞的靶点选择充满挑战。研究者们正在不断探索实体肿瘤恶性表型所必需的合适靶点、寻找最佳抗原组合和治疗方案,目前已有一些实体肿瘤靶点在临床试验中展示了良好的结果。全文根据目前CAR-T细胞治疗实体肿瘤的临床试验结果,就实体瘤靶点选择的临床进展作一综述。     

多靶点CAR-T细胞治疗肿瘤的研究进展

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是一种过继细胞免疫疗法,其通过基因手段改造T细胞,从而发挥肿瘤靶向杀伤作用。CAR-T细胞疗法在治疗肿瘤,特别是血液系统恶性肿瘤方面具有显著的作用,但在实体肿瘤中作用不佳。单靶点的CAR-T在应用的过程中容易出现脱靶效应,存在复发或更加难治的风险。双靶点或多靶点CAR-T的开发有望扩大靶细胞抗原覆盖率,有效避免抗原逃逸和防止肿瘤复发,延长患者的生存时间。本文综述了目前多靶点嵌合抗原受体T细胞的研究进展,并探讨了其发展的前景。     

CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies

Chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy is a revolutionary new pillar in cancer treatment. Although treatment with CAR-T cells has produced remarkable clinical responses with certain subsets of B cell leukemia or lymphoma, many challenges limit the therapeutic efficacy of CAR-T cells in solid tumors and hematological malignancies. Barriers to effective CAR-T cell therapy include severe life-threatening toxicities, modest anti-tumor activity, antigen escape, restricted trafficking, and limited tumor infiltration. In addition, the host and tumor microenvironment interactions with CAR-T cells critically alter CAR-T cell function. Furthermore, a complex workforce is required to develop and implement these treatments. In order to overcome these significant challenges, innovative strategies and approaches to engineer more powerful CAR-T cells with improved anti-tumor activity and decreased toxicity are necessary. In this review, we discuss recent innovations in CAR-T cell engineering to improve clinical efficacy in both hematological malignancy and solid tumors and strategies to overcome limitations of CAR-T cell therapy in both hematological malignancy and solid tumors.Subject terms: Immunotherapy, Cancer immunotherapy     

Chimeric antigen receptor-T cell therapy for solid tumors require new clinical regimens

Introduction: Chimeric antigen receptor modified T cell (CAR-T) therapy has achieved encouraging breakthroughs in the treatment of hematological malignancies. Nevertheless, this success has not yet been extrapolated to solid tumors. This review focuses on new clinical regimens that could improve the therapeutic efficacy of CAR-T in solid tumors.

Areas covered: Herein, the authors reviewed recent clinical trials using CAR-T therapies for the treatment of solid tumors. Specifically, this review covered the following areas: (1) the current status of CAR-T cells in the treatment of solid tumors; (2) the major factors constraining the efficacy of CAR-T cells in solid tumors; and (3) opinions regarding the future of CAR-T as a treatment for solid tumors.

Expert commentary: While some recent studies have shown promising results, the ultimate success of CAR-T therapies in solid tumor patients will require the following improvements to clinical regimens: (1) local delivery of CAR-T cells; (2) combination of CAR-T cells with chemotherapeutic drugs to treat metastatic tumors; (3) combination of CAR-T with immune checkpoint inhibitors; (4) combination therapy using CAR-T cells targeting two different antigens; and (5) the use of CAR-T as a strategy to prevent tumor recurrence and metastasis after radical resection.     

CAR-NK在实体瘤治疗中的研究进展

瘤免疫细胞治疗近年来备受瞩目。嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor engineered T-cell,CAR-T)细胞用于治疗血液系统恶性肿瘤已经颇见成效,但在实体瘤治疗方面却存在不足。由于具有不同于T细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的能力,CAR修饰的自然杀伤(nature killer,NK)细胞逐渐成为研究热点。目前,广泛的临床前研究证明了CAR-NK细胞疗法的安全性和有效性,尤其在实体瘤治疗方面,展现出了优于CAR-T细胞的应用前景。然而,CAR-NK细胞疗法仍存在一些局限性,需要进一步研究以期实现其临床转化。     

CAR-T细胞治疗实体瘤的归巢障碍及解决方法

嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞治疗为一种新兴的免疫治疗,已在血液肿瘤治疗方面取得较大突破。但在实体瘤治疗方面却进展甚微,可能与CAR-T细胞在治疗实体瘤过程中难以有效归巢到肿瘤组织有关。实体瘤中复杂的肿瘤微环境以及肿瘤组织的屏障作用使CAR-T细胞无法和肿瘤细胞直接接触,从而无法发挥其抗肿瘤活性。本文就CAR-T细胞在治疗实体瘤中的归巢障碍及克服归巢障碍的方法进行综述。      

Challenges and prospects of chimeric antigen receptor T cell therapy in solid tumors

Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy is a novel and innovative immunotherapy. CAR-T cells are genetically engineered T cells, carrying MHC independent specific antigen receptor and co-stimulatory molecule which can activate an immune response to a cancer specific antigen. This therapy showed great results in hematological malignancies but were unable to prove their worth in solid tumors. Likely reasons for their failure are lack of antigens, poor trafficking, and hostile tumor microenvironment. Excessive amount of research is going on to improve the efficacy of CAR T cell therapy in solid tumors. In this article, we will discuss the challenges faced in improving the outcome of CAR T cell therapy in solid tumors and various strategies adopted to curb them.     

用于实体瘤治疗的缺氧敏感型CAR-T细胞的研究进展

嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞治疗作为一种肿瘤免疫疗法已经在血液系统肿瘤的临床治疗中取得良好效果。然而,由于实体瘤缺乏肿瘤特异性抗原,大多数CAR-T细胞以同样在机体其他正常组织器官中广泛表达的肿瘤相关抗原作为识别靶点,导致脱靶效应的产生,严重时甚至会危及患者生命。由于脱靶效应的存在,CAR-T细胞治疗在实体瘤治疗领域中的应用受到严重限制。为克服CAR-T细胞治疗中脱靶效应的影响,可以利用肿瘤微环境中氧含量低的特点,设计缺氧敏感型CAR-T细胞,使其仅在乏氧的肿瘤微环境中表达靶向肿瘤相关抗原的CAR,从而避免CAR-T细胞对正常组织器官的“误伤”。本文综述缺氧敏感型CAR-T细胞构建的常用元件和思路,梳理近年来构建缺氧敏感型CAR-T细胞的研究进展,有望加强CAR-T细胞治疗的安全性,提高CAR-T细胞在实体瘤治疗中的效果。     

树突状细胞临床治疗实体瘤：峰回路转

肿瘤免疫细胞疗法展现了良好的临床抗肿瘤前景。树突状细胞（DC）识别肿瘤抗原作为机体免疫响应的关键起始步骤,捕获肿瘤抗原后分化成熟,在淋巴结将抗原信号提呈给CD4+ T细胞、CD8+ T细胞等免疫细胞,激发抗肿瘤效应,应用于肿瘤治疗,尤其是实体瘤,被寄予厚望。但由于实体瘤TME复杂的结构特点、DC和T/B 细胞免疫响应的机制不清晰等问题犹如崇山峻岭摆在眼前,故未能形成关键理论和技术突破。以CAR-T 细胞为代表的精准细胞免疫疗法已表现出优势,但仍面临抗原选择瓶颈。DC治疗性疫苗在临床试验中表现出良好的疗效和安全性,随着DC在TME中关键作用机制的进一步揭示,研究者的目光重新聚焦在DC抗肿瘤效应,推动着DC与其他手段的联合疗法、工程化DC疫苗等实体瘤治疗方案从基础向临床转化,目前正迈入DC临床治疗实体瘤的新阶段。本文系统地对DC治疗实体瘤的临床研究进展、实体瘤TME中DC的种类及其抗肿瘤机制、工程化DC疫苗,以及面临的挑战和应对策略等问题进行了评述。