Efficacy of penicillin G,flucloxacillin, cefazolin,fusidic acid,vancomycin, rifampicin and fosfomycin in muscular infections in mice due to Staphylococcus aureus

Summary Two strains each of sensitive, penicillinase-producing, methicillin-resistant and tolerantStaphylococcus aureus were used to infect mice intramuscularly. The mice were then treated with three doses each of fosfomycin, vancomycin, rifampicin, fusidic acid, penicillin G, flucloxacillin or cefazolin intravenously. Infections due to sensitive strains were effectively treated with all antibiotics investigated except fusidic acid. Fosfomycin, vancomycin, rifampicin and flucloxacillin showed the best activity against penicillinase-producing strains. Fosfomycin and vancomycin were equally effective against infections due to methicillin-resistantS. aureus. Infections caused by tolerant strains again responded best to fosfomycin, vancomycin and rifampicin.

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Wirksamkeit von Penicillin G, Flucloxacillin, Cefazolin, Fusidinsäure, Vancomycin, Rifampicin und Fosfomycin bei experimentellen Muskelinfektionen der Maus durchStaphylococcus aureus

Zusammenfassung Experimentell mit jeweils zwei sensiblen, Penicillinase-bildenden, Methicillin-resistenten oder tolerantenStaphylococcus aureus-Stämmen intramuskulär infizierte Mäuse wurden intravenös mit Fosfomycin, Vancomycin, Rifampicin, Fusidinsäure, Penicillin G, Flucloxacillin oder Cefazolin behandelt. Gegen Infektionen mit sensiblen Stämmen waren alle Antibiotika mit Ausnahme von Fusidinsäure gut wirksam. Die Penicillinase-bildenden Stämme wurden durch Fosfomycin, Vancomycin, Rifampicin und Flucloxacillin am stärksten reduziert, während bei Methicillin-resistenten Staphylokokken Fosfomycin und Vancomycin am besten abschnitten. Die Infektionen durch tolerante Stämme wurden wiederum von Fosfomycin, Vancomycin und Rifampicin am günstigsten beeinflußt.

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This paper is dedicated to Prof. Dr. med.Walter Marget on the occasion of his 65th birthday.     

In vitro activity of combinations of antibiotics against staphylococcus aureus resistant to gentamicin and methicillin

Summary Twenty clinical isolates ofStaphylococcus aureus, resistant to both gentamicin and methicillin, were testedin vitro for sensitivity to rifampicin, novobiocin, fusidic acid, vancomycin, teicoplanin and an extended range of aminoglycosides. Rifampicin was the most active compound tested, having an MIC of < 0.02 mg/l. All the strains were inhibited by 1 mg/l of novobiocin, vancomycin and teicoplanin, and only one strain was resistant to fusidic acid. 50% of the strains were inhibited by less than 1 mg/l of amikacin and netilmicin, but other aminoglycosides were of poor activity. Resistant mutants were selected when strains were grown in the presence of rifampicin, novobiocin or fusidic acid alone, but this did not occur when rifampicin was combined with either novobiocin or vancomycin. Pharmacokinetic and other considerations suggest that a combination of rifampicin and novobiocin deserves further assessment for the treatment of infections caused by this type of organism.

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In vitro-Aktivität von Antibiotika-Kombinationen gegen Gentamicin- und Methicillin-resistente Staphylococcus aureus-Stämme

Zusammenfassung 20 klinische Isolate vonStaphylococcus aureus, die sowohl gegen Gentmicin wie gegen Methicillin resistent waren, wurden auf ihre Empfindlichkeit gegen Rifampicin, Novobiocin, Fusidinsäure, Vancomycin, Teichoplanin und eine ganze Reihe von Aminoglykosiden geprüft. Rifampicin erwies sich als die aktivste der untersuchten Substanzen; die MHK lag unter 0,02 mg/l. Alle Stämme wurden von Novobiocin, Vancomycin und Teichoplanin bei einer Konzentration von 1 mg/l gehemmt. Gegen Fusidinsäure war nur ein einziger Stamm resistent. 50% der Stämme wurden durch Amikacin und Netilmicin in Konzentrationen von weniger als 1 mg/l gehemmt, andere Aminoglykoside waren dagegen nur schwach wirksam. Wenn die Stämme in Anwesenheit von Rifampicin, Novobiocin oder Fusidinsäure allein kultiviert wurden, wurden resistente Mutanten selektiert. Wenn Rifampicin mit Novobiocin oder Vancomycin kombiniert wurde, trat hingegen keine Selektion resistenter Mutanten auf. Unter anderem ist aus pharmakokinetischen Überlegungen eine weitere Untersuchung der Kombination von Rifampicin und Novobiocin für die Behandlung von Infektionen durch die untersuchte Erregerspezies gerechtfertigt.

     

Plasmid fingerprinting of methicillin-resistant staphylococcus aureus strains isolated in Hamburg

Summary By means of restriction endonuclease digests and DNA/hybridisation studies we analysed ten representative methicillin-resistantStaphylococcus aureus strains of our collection for plasmid similarities and plasmid associated resistance determinants. We found that strains isolated at our laboratory contained identical or at least most similar plasmids. Isolates from another geographical origin showed different plasmid patterns. We found resistance determinants for gentamicin to be chromosomally encoded, whereas resistance to heavy metal ions and chloramphenicol was always plasmid associated. Resistance to trimethoprim, tetracycline and erythromycin was usually chromosomally mediated but could also reside on a plasmid. Our results indicate that methicillin-resistant strains from our collection may have a common origin. The clinical relevance of these results is discussed.

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Plasmid-Fingerprinting Hamburger Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus-Isolate

Zusammenfassung Wir untersuchten zehn repräsentativeStaphylococcus aureus-Stämme unserer Sammlung mit Hilfe von Restriktionsanalysen und Hybridisierungsstudien auf Ähnlichkeiten in ihrem Plasmid-Gehalt sowie auf Plasmid-kodierte Resistenzen. Hamburger Isolate enthielten dabei sehr ähnliche, wenn nicht gleiche Plasmide. Stämme aus einem anderen Gebiet der Bundesrepublik zeigten dagegen ein stark abweichendes Plasmid-Muster. Die Gentamicinresistenz fanden wir chromosomal-kodiert, während Resistenzen gegenüber Schwermetallionen und Chloramphenicol immer Plasmid-assoziiert waren. Resistenzen gegenüber Trimethoprim, Tetrazyklin und Erythromycin waren normalerweise chromosomalkodiert, konnten aber auch auf Plasmiden gefunden werden. Unsere Ergebnisse legen einen gemeinsamen Ursprung Hamburger Stämme nah. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse wird diskutiert.

     

The in vitro activity of ampicillin,amoxicillin, cephalexin,nitrofurantoin, sulphadiazine and trimethoprim against Streptococcus agalactiae isolated from urinary and other infections

Summary The minimum inhibitory concentrations (MIC) for 100 strains ofStreptococcus agalactiae varied as follows: ampicillin 0.1 to >1 mg/l, amoxicillin 0.03 to 0.5 mg/l, cephalexin 2 to >16 mg/l, nitrofurantoin 8 to >64 mg/l, suphadiazine all >500 mg/l and trimethoprim <3.9 to >250 mg/l. The MICs of the -lactams were not affected by inoculum density. Amoxicillin was 2.5 times as active as ampicillin. Sulphadiazine and trimethoprim acted synergistically, and the average factor of potentiation exceeded 5.9. The growth curves and drug susceptibilities of 19 strains isolated from urine were similar to those of the 81 strains isolated from other sources.

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In-vitro-Aktivität von Ampicillin, Amoxicillin, Cephalexin, Nitrofurantoin, Sulphadiazin und Trimethoprim gegenüber Isolaten von Streptococcus agalactiae aus Urin und anderem infektiösen Material

Zusammenfassung Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) für 100 Stämme vonStreptococcus agalactiae variierten wie folgt: Ampicillin 0,1 bis >1 mg/l, Amoxicillin 0,03 bis 0,5 mg/l, Cephalexin 2 bis >16 mg/l, Nitrofurantoin 8 bis >64 mg/l; die MHK von Sulphadiazin lag für alle Stämme bei >500 mg/l, die MHK von Trimethoprim bei <3,9 bis >250 mg/l. Die MHKs der -Laktame wurden von der Inokulumdichte nicht beeinflußt. Amoxicillin besaß die 2,5fache Aktivität von Ampicillin. Sulphadiazin und Trimethoprim wirkten synergistisch mit einem durchschnittlichen Potenzierungsfaktor von über 5,9. Die Wachstumskurven und Antibiotikaempfindlichkeit der 19 Urinisolate waren mit denjenigen der 81 aus anderem infektiösen Material isolierten Stämme vergleichbar.

     

Antimicrobial activity of josamycin against erythromycin-resistant staphylococci as compared to roxythromycin and clarithromycin

Summary In anin vitro study 246 clinical isolates of erythromycin-resistant staphylococci from six hospitals in Austria were investigated for susceptibility to josamycin and other, newer macrolide antibiotics, e.g. roxithromycin and clarithromycin. 71 strains ofStaphylococcus aureus showed an MIC 4 mg/l and 100 strains ofS. aureus showed an MIC 256 mg/l. In addition, 25 strains of coagulase-negative staphylococci resistant to erythromycin at an MIC of 4 mg/l were investigated. At an MIC of 2 mg/l 57% of the erythromycin-resistant strains ofS. aureus were inhibited by josamycin, 25% by clarithromycin and 11.6% by roxithromycin. At an MIC of 2 mg/l 13.3% of erythromycin-resistant coagulase-negative staphylococci were inhibited by josamycin, 10.7% by clarithromycin and 9.3% by roxithromycin. This study suggests that josamycin is still activein vitro against more than 50% of erythromycin-resistant strains ofS. aureus. This drug is also more active than roxithromycin and clarithromycin against erythromycin-resistantS. aureus.

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Antimikrobielle Wirksamkeit von Josamycin gegen erythromycinresistente Staphylokokken im Vergleich mit Roxithromycin und Clarithromycin

Zusammenfassung In einerin vitro Studie wurden 246 klinische Isolate von erythromycinresistenten Staphylokokken aus sechs Spitälern in Österreich auf Empfindlichkeit gegen Josamycin und gegen andere, neurere Makrolidantibiotika wie z. B. Roxithromycin und Clarithromycin untersucht. 71Staphylococcus aureus-Stämme zeigten eine MHK von 4 mg/l und 100S. aureus-Stämme zeigten eine MHK von 256 mg/l. Weiters wurden 25 Stämme koagulasenegativer Staphylokokken untersucht, die bei einer MHK 4 mg/l erythromycin-resistent waren. Bei einer MHK von 2 mg/l wurden 57% der erythromycin-resistenten Stämme vonS. aureus durch Josamycin inhibiert, 25% durch Clarithromycin und 11,6% durch Roxithromycin. Bei einer MHK von 2 mg/l wurden 13,3% der erythromycinresistenten koagulase-negativen Staphylokokken durch Josamycin inhibiert, 10,7% durch Clarithromycin und 9,3% durch Roxithromycin. Diese Studie zeigt, daß Josamycinin vitro noch immer gegen mehr als 50% der erythromycinresistenten Stämme vonS. aureus wirksam ist. Es ist auch wirksamer gegen erythromycinresistente Stämme vonS. aureus als Roxithromycin und Clarithromycin.

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Supported by Biochemie GmbH     

Ceftriaxone: In vitro activity against 410 bacterial isolates compared with cefotaxime

Summary Thein vitro activity of the two new cephalosporins, cefotaxime and ceftriaxone, against 410 bacterial isolates was compared using an agar dilution method. Both compounds were highly active againstEnterobacteriaceae, including indole-positiveProteus andProvidencia; the great majority of the isolates were inhibited by 0.06 mg/l of either drug. Activity againstPseudomonas aeruginosa andStaphylococcus aureus was moderate, and enterococci were resistant. AllStreptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes andHaemophilus influenzae isolates were susceptible to 0.03 mg/l of either drug. The isolates belonging to theBacteroides fragilis group were inhibited over a wide range of concentrations and some were highly resistant (MIC 64 mg/l). There were no significant differences in the antibacterial activity of the two drugs against our isolates. Both drugs may be of potential use in the treatment of serious infections caused byEnterobacteriaceae; they may prove to be a useful alternative to the aminoglycosides.

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Ceftriaxon: In-vitro-Aktivität gegenüber 410 Bakterien-Isolaten im Vergleich zu Cefotaxim

Zusammenfassung Die beiden neuen Cephalosporine Cefotaxim und Ceftriaxon wurden mittels Agar-Dilutionsmethode in ihrerIn-vitro-Aktivität gegenüber 410 Bakterien-Isolaten verglichen. Beide Verbindungen wiesen hohe Aktivität gegenüberEnterobacteriaceae auf, einschließlich indolpositiverProteus- undProvidencia-Stämme; beide Medikamente hemmten die überwiegende Mehrzahl der Isolate bei einer Konzentration von 0,06 mg/l. Die Wirksamkeit gegenüberPseudomonas aeruginosa undStaphylococcus aureus war nur mäßig, Enterokokken waren resistent. Alle Isolate vonStreptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes undHaemophilus influenzae waren empfindlich gegenüber beiden Medikamenten in einer Konzentration von 0,03 mg/l. Die Hemmkonzentrationen für Isolate derBacteroides fragilis-Gruppe variierten stark, manche Stämme waren hochresistent (MHK 64 mg/l). Die beiden Medikamente wiesen gegenüber den von uns geprüften Isolaten keine signifikanten Unterschiede auf. Beide können in der Behandlung schwere Infektionen durchEnterobacteriaceae von Nutzen sein und sich als brauchbare Alternative für die Aminoglykoside darstellen.

     

Antibacterial activity and kill kinetics of ampicillin/sulbactam (CP-45899) combinations against escherichia coli and Klebsiella aerogenes

Summary Combinations of ampicillin and sulbactam (CP-45899) were tested against 11 strains ofEscherichia coli and five strains ofKlebsiella aerogenes. With the exception of oneE. coli, strain, the strains were all highly resistant to ampicillin. Synergy was demonstrated by agar dilution in six of the ten resistantE. coli strains and in three of the fiveK. aerogenes strains. At simulatedin vivo conditions with constantly decreasing concentrations mimickingin vivo pharmacokinetics, synergy was detected against the beta-lactamase-producing strains tested, although the activity against the more resistantK. aerogenes strains was low. The correlation between antibacterial activity as determined by minimum inhibitory concentrations and the bacterial kill kinetics exhibited in thein vivo simulation model was acceptable forE. coli. The relationship was less predictable forK. aerogenes, however.

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Antibakterielle Aktivität und Bakterizidiekinetik von Ampicillin-Sulbactam (CP-45899)-Kombinationen gegen Escherichia coli und Klebsiella aerogenes

Zusammenfassung Kombinationen von Ampicillin und Sulbactam (CP-45899) wurden in ihrer Wirksamkeit geqen 11 Stämme vonEscherichia coli und fünf vonKlebsiella aerogenes geprüft. Mit Ausnahme einesE. coli Stammes waren alle Stämme hochresistent gegenüber Ampicillin. Synergismus wurde mit Agarverdünnungsverfahren in sechs von den zehn resistentenE. coli Stämmen und in drei von den fünfK. aerogenes Stämmen nachgewiesen. Unter simuliertenin vivo Bedingungen mit die Pharmakokinetikin vivo nachahmenden, ständig abnehmenden Konzentrationen war Synergismus gegen die getesteten -Laktamase bildenden Stämme nachzuweisen. Die Aktivität gegen dieK. aerogenes Stämme mit erhöhter Resistenz war aber niedrig. Zwischen der mit minimalen Hemmkonzentrationen bestimmten antibakteriellen Aktivität und der Bakteriezidiekinetik imin vivo Simulationsmodell bestand beiE. coli Stämmen eine brauchbare Korrelation. Hingegen war diese Beziehung fürK. aerogenes weniger gut vorherzusagen.

     

Activity of fosmidomycin in an in vitro model of the treatment of bacterial cystitis

Summary The response to fosmidomycin of four strains ofEscherichia coli was studied in anin vitro model of the treatment of bacterial cystitis. Three susceptible strains ofE. coli responded well to relatively low concentrations of fosmidomycin: doses achieving peak concentrations of 50 or 250 mg/l suppressed bacterial growth for 13 h or more; however, when the surviving bacteria were challenged with a second dose, a reduced response was observed. When a fully resistant strain was exposed to fosmidomycin, bacterial growth was also suppressed for 13 h or more, even when the peak concentration achieved was below the conventionally determined minimum inhibitory concentration. Resistant variants which emerged after exposure to fosmidomycin were also resistant to fosfomycin in the absence of the potentiating agent, glucose-6-phosphate. In the presence of glucose-6-phosphate, complete (or partial) susceptibility to fosmidomycin and fosfomycin was retained by three of the four strains. These results suggest that fosmidomycin and fosfomycin are transported intoE. coli by a similar mechanism, and that deletion of the hexose phosphate transport system does not occur following exposure to fosmidomycin in the absence of glucose-6-phosphate.

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Wirksamkeit von Fosmidomycin in einem In Vitro-Modell zur Behandlung der bakteriellen Zystitis

Zusammenfassung In einemIn vitro-Modell zur Behandlung der bakteriellen Zystitis wurden vier Stämme vonEscherichia coli auf ihr Ansprechen auf Fosmidomycin geprüft. Drei empfindliche Stämme vonE. coli sprachen gut auf relativ niedrige Konzentrationen von Fosmidomycin an: Dosen, mit denen Spitzenkonzentrationen von 50 oder 250 mg/l erreicht wurden, unterdrückten das Bakterienwachstum über 13 Stunden oder länger; wenn die überlebenden Bakterien jedoch mit einer zweiten Dosis angegriffen wurden, war eine verminderte Antwort festzustellen. Bei Exposition eines vollkommen resistenten Stammes gegenüber Fosmidomycin wurde das Bakterienwachstum ebenfalls für 13 Stunden und länger unterdrückt, auch dann, wenn die erreichte Spitzenkonzentration unter der mit konventionellen Methoden bestimmten minimalen Hemmkonzentration lag. Resistente Varianten, die nach Exposition gegenüber Fosmidomycin auftraten, waren in Abwesenheit des Wirkfaktors Glukose-6-Phosphat auch gegen Fosfomycin resistent. In Anwesenheit von Glukose-6-Phosphat behielten drei der vier Stämme ihre vollständige (oder partielle) Empfindlichkeit gegenüber Fosmidomycin und Fosfomycin. Aus den Ergebnissen läßt sich ein ähnlicher Transportmechanismus für Fosmidomycin und Fosfomycin inE. coli-Zellen ableiten; außerdem ist anzunehmen, daß die Aufhebung des Hexosephosphat-Transportsystems nach Exposition gegenüber Fosmidomycin in Abwesenheit von Glukose-6-Phosphat nicht stattfindet.

     

MIC and serum bactericidal activity of clindamycin against methicillin-resistant and -sensitive Staphylococci

Summary Six volunteers were given 600 mg clindamycin intravenously to investigate the serum bactericidal activity (SBA) against 50 methicillin susceptible (MSSA) and 50 methicillin resistantStaphylococcus aureus (MRSA) strains. Minimal inhibitory concentrations (MIC) against MSSA, MRSA and 50 methicillin resistant strains ofStaphylococcus epidermidis (MRSE), of which 50% were slime-producing, were determined. SBA of clindamycin against MSSA and MRSA was equally high (mean reciprocal SBA titer against MSSAvs MRSA 1h after application was 13.0vs 13.45), although MICs against MRSA were markedly higher than against MSSA (MIC 90 of MRSAvs MSSA: 0.06vs>32 mg/l). There was no difference in MICs between slime- and non-slime-producing MRSE.

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MHK und Serumbakterizidie von Clindamycin gegen methicillinresistente und -empfindliche Staphylokokken

Zusammenfassung In dieser Studie wurde dieIn-vivo-Aktivität von Clindamycin gegen 50 Oxacillin-sensible (MSSA) und 50 Oxacillin-resistenteStaphylococcus aureus(MRSA-)Stämme mit dem Serumbakterizidie-Test/(SBA) untersucht. Sechs Probanden wurde einmalig 600 mg Clindamycin intravenös infundiert. Weiterhin wurde die minimale Hemmkonzentration (MHK) von Clindamycin gegen 50 Oxacillin-sensible und -resistenteS. aureus und 50 Oxacillin-resistenteStaphylococcus epidermidis-Stämme, von welchen die Hälfte Schleim produzierten, bestimmt. Clindamycin hatte eine gleich hohe Serumbakterizidie gegen Oxacillin-sensible und-resistenteS. aureus-Stämme (durchschnittlicher reziproker SBA Titer von MSSAvs MRSA 1h nach Applikation: 13,0vs 13,45), obwohl die MHK-Werte gegen die Oxacillin-sensiblenS. aureus deutlich geringer waren (MHK 90 von MSSAvs MRSA: 0,06vs 32 mg/l). Die MHK-Werte gegen die Oxacillin-resistentenS. epidermidis-Stämme waren ebenfalls niedrig, ein Unterschied zwischen Schleim-, beziehungsweise nicht schleimproduzierenden Stämmen bestand nicht.

     

Influence of fosfomycin and tobramycin on vancomycin-induced nephrotoxicity

Summary Since combinations of fosfomycin and vancomycin or tobramycin and vancomycin could be of advantage in the therapy of staphylococcal infections, we studied renal tolerance of both combinations. The experimental animal was the rat and the parameters of nephrotoxicity were cyturia and enzymuria. The experiments showed that fosfomycin at dosages of 50 and 250 mg/kg protected against nephrotoxicity caused by vancomycin (dose: 50 mg/kg), whereas the administration of both tobramycin (dose: 2.5 mg/kg) and vancomycin (dose: 50 mg/kg) resulted in an increase of cyturia and enzymuria. However, repeated dosing of vancomycin (single dose: 50 mg/kg) led to renal accumulation when combined with fosfomycin (single dose: 250 mg/kg); renal vancomycin concentrations were lower. This study suggests similarities in the renal handling of vancomycin and aminoglycosides and demonstrates the possibility of reducing drug-associated nephrotoxicity.

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Einflu von Fosfomycin und Tobramycin auf die Vancomycin-induzierte Nephrotoxizität

Zusammenfassung Da Kombinationen von Fosfomycin und Vancomycin oder Tobramycin und Vancomycin vorteilhaft für die Therapie von Staphylokokken-Infektionen sein könnten, wurde die Nierenverträglichkeit beider Kombinationen tierexperimentell an der Ratte untersucht. Parameter der Nephrotoxizität waren Zyturie und Enzymurie. Die Experimente ergaben, daß Fosfomycin (Dosis: 50 und 250 mg/kg) gegen die Vancomycin-induzierte Nephrotoxizität (Dosis: 50 mg/kg) schützte, während Tobramycin (Dosis: 2,5 mg/kg) zu einer Zunahme der Zell- und Enzymausscheidung bei Kombination mit Vancomycin führte. Die renale Kumulation von Vancomycin verringerte sich bei Kombination mit Fosfomycin. Diese Studie zeigte Ähnlichkeiten zwischen Vancomycin und Aminoglykosiden bezüglich ihrer Wirkung auf die Niere und ergab Hinweise auf die Möglichkeit, die Tobramycin- und Vancomycin-induzierte Nephrotoxizität zu reduzieren.

     

In vitro activity of fosfomycin against Haemophilus influenzae,Streptococcus pneumoniae and Neisseria species

Summary The minimal inhibitory concentration (MIC) and minimal bactericidal concentration (MBC) of fosfomycin were determined by an agar dilution technique for 100 strains each ofHaemophilus influenzae andStreptococcus pneumoniae, and for 40 strains ofNeisseria species andBranhamella catarrhalis. The median MIC ofH. influenzae was 0.13 mg/l (range 0.008–64 mg/l), ofS. pneumoniae 13.3 mg/l (range 8–128 mg/l), and ofNeisseria includingB. catarrhalis 27.0 mg/l (range 16–128 mg/l). The MBCs were very close to the MICs.

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In-vitro-Aktivität von Fosfomycin gegen Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae und Neisseriaspecies

Zusammenfassung Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) und minimalen bakteriziden Konzentrationen (MBK) von Fosfomycin wurden mittels einer Agardilutionstechnik für je 100 Stämme vonHaemophilus influenzae undStreptococcus pneumoniae und 40 Stämme vonNeisseria species undBranhamella catarrhalis bestimmt. Die mittlere MHK vonH. influenzae war 0,13 mg/l (Bereich 0,008–64 mg/l), vonS. pneumoniae 13,3 mg/l (Bereich 8–128 mg/l) und vonNeisseria einschließlichB. catarrhalis 27,0 mg/l (Bereich 16–128 mg/l). Die MBKs lagen sehr nahe an den MHKs.

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This paper is dedicated to Professor Walter Marget in honour of his 60th birthday.     

Selection of antibiotics for treatment and prophylaxis of staphylococcal infections in cystic fibrosis patients

Summary Susceptibilityin vitro of 179 staphylococcal strains from 107 cystic fibrosis patients against 31 antibiotics indicates that only teicoplanin, vancomycin and netilmicin were active against all strains. The use of betalactam antibiotics is impaired by 11.7% of methicillin-resistant strains. The bactericidal kinetics of cephalexin and flucloxacillin as determined in a pharmacody-namic model demonstrates the killing of strains resistant to cephalexin (MIC 8 mg/l to 32 mg/l) by flucloxacillin. For the rational selection of antistaphylococcal antibiotics for cystic fibrosis patients, both the MIC of the isolates and the concentration of the antibotics in cystic fibrosis patients have to be considered.

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Rationale Auswahl von Antibiotika für Therapie und Prophylaxe von Staphylokokkeninfektionen bei Mukoviszidose

Zusammenfassung Staphylococcus aureus-Stämme aus 107 Patienten mit Mukoviszidose wurden auf ihre Empfindlichkeit gegenüber 31 Antibiotika untersucht. Lediglich Teicoplanin, Vancomycin und Netilmicin erwiesen sich als aktiv gegenüber allen 179 Stämmen. Die therapeutischen Perspektiven der -Laktam-Antibiotika werden insbesondere durch Methicillinre-sistenz eingeschränkt (11,7% derS. aureus Stämme). Im pharmakodynamischen Modell wurden cephalexinresistente Stämme (MHK 8 mg/l bis 32 mg/l) durch Flucloxacillin abgetötet. Eine rationale Therapie oder Prophylaxe von Infektionen mitS. aureus bei Mukoviszidosepatienten macht für die Mehrzahl der Antibiotika eine Resistenzbestimmung erforderlich. Zusätzlich sind die erreichbaren Konzentrationen am Infektionsort unter den besonderen pharmakokinetischen Gegebenheiten bei Mukoviszidose zu berücksichtigen.

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Supported by Merrell Dow Pharma GmbH, Rüsselsheim, FR Germany.

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The other two articles of this symposium will appear as originalia probably in the next issue.     

The comparative activity of pefloxacin,enoxacin, ciprofloxacin and 13 other antimicrobial agents against enteropathogenic microorganisms

Summary In this study, we compared the activity of pefloxacin, enoxacin and ciprofloxacin against 269 enteropathogenic strains (Campylobacter jejuni, enteropathogenicEscherichia coli, Salmonella typhi, Shigella spp.,Vibrio cholerae andYersinia enterocolitica) with that of rosoxacin, flumequin, nifuroxazide, erythromycin, chloramphenicol, ampicillin, cefotaxime, tetracycline, amikacin, netilmicin, sulfamethoxazole, trimethoprim and co-trimoxazole. Pefloxacin, enoxacin and ciprofloxacin were always among the most active compounds. Furthermore, resistant strains or strains with elevated MIC values were not found. The MIC₉₀ value for these three compouds was 0.25 mg/l, except forC. jejuni where it was 0.3 mg/l and 1.4 mg/l for pefloxacin and enoxacin, respectively.

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Vergleichsstudie zur Untersuchung der Aktivität von Pefloxacin, Enoxacin, Ciprofloxacin und 13 anderen antimikrobiellen Substanzen gegen enteropathogene Mikroorganismen

Zusammenfassung In der vorliegenden Studie wurde die Aktivität von Pefloxacin, Enoxacin und Ciprofloxacin gegen 269 enteropathogene Stämme (Campylobacter jejuni, enteropathogeneEscherichia coli, Salmonella typhi, Shigella spp.,Vibrio cholerae undYersinia enterocolitica) mit der Aktivität von Rosoxacin, Flumequin, Nitrofurazid, Erythromycin, Chloramphenicol, Ampicillin, Cefotaxim, Tetracyclin, Amikacin, Netilmicin, Sulfamethoxazol, Trimethoprim und Co-trimoxazol verglichen. Pefloxacin, Enoxacin und Ciprofloxacin waren immer unter den aktivsten Substanzen. Außerdem wurden keine resistenten Stämme oder Stämme mit erhöhten MHK-Werten gefunden. Mit Ausnahme vonC. jejuni lagen die MHK-Werte dieser drei Verbindungen für alle getesteten Stämme bei 0,25 mg/l. Die MHK-Werte von Pefloxacin und Enoxacin fürC. jejuni betrugen 0,3 mg/l bzw. 1,4 mg/l.

     

Moxalactam and cefoperazone: In vitro comparison of two new beta-lactam antibiotics

Summary Thein vitro activities of moxalactam and cefoperazone were compared to cefamandole, cefoxitin, mezlocillin, carbenicillin and amikacin. The minimum inhibitory concentrations of over 500 clinical isolates were determined using the agar dilution method. Moxalactam followed closely by cefoperazone were the most active compounds tested against the enterobacteriaceae. Amikacin was the most active drug againstPseudomonas aeruginosa followed by cefoperazone and moxalactam with 80% of the strains susceptible to 4 mg/l, 8 mg/l, and 16 mg/l respectively. Cefoperazone was more active than moxalactam against most of the gram-positive organisms tested. Both cefoperazone and moxalactam were bactericidal against most strains of enterobacteriaceae,Pseudomonas aeruginosa andStaphylococcus aureus.

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Moxalactam und Cefoperazon: Invitro-Vergleich von zwei neuen Beta-Laktam-Antibiotika

Zusammenfassung DieIn-vitro-Aktivitäten von Moxalactam und Cefoperazon wurden mit denen von Cefamandol, Cefoxitin, Mezlocillin, Carbenicillin und Amikacin verglichen. Von mehr als 500 klinischen Isolaten wurden die minimalen Hemmkonzentrationen mit Agar-Diffusions-Methode bestimmt. Gegen Enterobakteriazeen war Moxalactam am aktivsten; Cefoperazon folgte mit geringem Abstand. Amikacin erwies sich als die wirksamste Substanz gegenüberPseudomonas aeruginosa, als nächstes folgten Cefoperazon und Moxalactam; 80% der Stämme waren empfindlich gegenüber 4 mg/l, 8 mg/l und 16 mg/l der Substanzen in genannter Reihenfolge. Cefoperazon war dem Moxalactam in seiner Aktivität gegenüber den meisten grampositiven untersuchten Organismen überlegen. Sowohl Cefoperazon als auch Moxalactam wiesen gegen die meisten Enterobakteriazeenstämme,Pseudomonas aeruginosa undStaphylococcus aureus eine bakterizide Wirkung auf.

     

An analysis of Group D streptococci recovered from cancer patients

Summary A total of 4,166 (17.4%) strains of Group D streptococci were recovered from 27,474 surveillance samples taken from the nose, throat, gingiva, axilla, and rectum of patients at a cancer center. An additional 2,217 strains were recovered from 7,106 urine samples and 58 strains from 5,286 blood samples. Approximately 11% of gingival cultures yielded Group D streptococci.Streptococcus faecalis was most prevalent, followed byStreptococcus bovis, Streptococcus faecium, Streptococcus avium, Streptococcus equinus, andStreptococcus durans. Six of the 11 premortem blood cultures positive forS. faecalis grew other organisms as well, chiefly gram negative bacilli. The sevenS. faecalis recovered from postmortem bloods all occurred together with gram-negative bacilli or yeasts. Abscesses and lesions had recovery rates of 7.9% and 13.2%, respectively.S. faecium was the Group D streptococcus resistant to the most antibiotics andS. bovis was the most susceptible. Although most strains were only moderately susceptible to penicillin by disc susceptibility tests, minimum inhibitory concentrations of representative strains were in the susceptible range. Ampicillin susceptibilities ranged from 71% to 93%. About half of theS. faecium andS. avium strains were resistant to carbenicillin, but the other species were more susceptible. Vancomycin, furadantin, and chloramphenicol all had 82% susceptibilities to Group D streptococci. The widely divergent antibiotic susceptibilities of the Group D streptococci makes their specific susceptibility tests an essential part of optimal patient care.

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Analyse der aus Krebspatienten isolierten Streptokokken der Gruppe D

Zusammenfassung 27 474 Probeabstriche aus Nase, Schlund, Zahnfleisch, Achselhöhle und Rektum von Patienten eines Krebszentrums ergaben die Isolation von insgesamt 4166 (= 17,4%) Streptokokkenstämmen der Gruppe D. Weitere 2217 Stämme wurden aus 7106 Harnproben und 58 Stämme aus 5286 Blutproben isoliert. Annähernd 11% der Zahnfleischkulturen ergaben Streptokokken der Gruppe D.Streptococcus faecalis überwog, gefolgt vonS. bovis, S. faecium, S. avium, S. equinus undS. durans. Sechs von elf prämortalen,S. faecalis-positiven Blutkulturen zeigten auch Wachstum anderer Organismen, insbesondere gramnegativer Bakterien. Sieben postmortale Blutproben ergabenS. faecalis zusammen mit gramnegativen Bakterien oder Hefen. Bei Abszessen und Verletzungen betrugen die Isolate 7,9% bzw. 13,2%. Als Streptococcus der Gruppe D erwies sichS. faecium gegenüber den meisten Antibiotika resistent undS. bovis am empfindlichsten. Obwohl sich im Blättchentest die meisten Stämme nur als mäßig Penicillin-empfindlich erwiesen, lag die minimale Hemmkonzentration repräsentativer Stämme im empfindlichen Bereich. Die Empfindlichkeit gegen Ampicillin schwankte zwischen 71 und 93%. Etwa die Hälfte der Stämme vonS. faecium undS. avium waren gegen Carbenicillin resistent, doch waren die anderen Spezies empfindlicher. Bei Vancomycin, Furadantin und Chloramphenicol lag die Empfindlichkeit von Streptokokken der Gruppe D über 82%. Die breite Streuung der Empfindlichkeit von Streptokokken der Gruppe D läßt ihre spezifische Testung zum wesentlichen Bestandteil optimaler Patientenbetreuung werden.

     

Antimicrobial prophylaxis of experimental endocarditis caused by staphylococcus epidermidis

Summary Using two different strains ofStaphylococcus epidermidis in a rat model of experimental endocarditis, we examined the prophylactic efficacy of cefamandole (200 mg/kg/dose), cefazolin (200 mg/kg/dose), nafcillin (200 mg/kg/dose), and vancomycin (20 mg/kg/dose).In vitro susceptibility testing demonstrated that both test strains were resistant to methicillin and cefazolin and susceptible to cefamandole and vancomycin. A 10⁶ cfu inoculum was used for both strains, an inoculum which produced endocardial infections in > 90% of rats. Initial doses of each antibiotic were given 45 min to 1 h prior to bacterial challenge and were followed by six additional doses of each antibotic administered subcutaneously every 6 h. The efficacy rates of cefamandole (84.0%) and cefazolin (70.8%) were exactly the same for rats infected with eitherS. epidermidis strain. Similar efficacy rates wer seen in rats infected with either strain and treated with vancomycin (94.4% and 86.7%). Unlike the other three drugs, the efficacy of nafcillin was quite different in rats challenged with the two strains (62.5% and 38.5%, p=0.19). It appears that cefamandole and cefazolin may have considerable prophylactic efficacy against certain infecting strains of methicillin-resistant, coagulase-negative staphylococci when relatively large doses of cephalosporins are administered subcutaneously in this animal model.

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Antimikrobielle Prophylaxe gegen die experimentelle Endokarditis durch Staphylococcus epidermidis

Zusammenfassung In einem Endokarditis-Modell der Ratte wurde die prophylaktische Wirksamkeit von Cefamandol (200 mg/kg), Cefazolin (200 mg/kg), Nafcillin (200 mg/kg) und Vancomycin (200 mg/kg) gegen die durch zwei verschiedene Stämme vonStaphylococcus epidermidis hervorgerufene Endokarditis geprüft. ImIn-vitro-Resistenztest zeigten beide Versuchsstämme Resistenz gegen Methicillin und Cefazolin und Empfindlichkeit gegenüber Cefamandol und Vancomycin. Das Inokulum betrug bei beiden Stämmen 10⁶ KBE und löste bei mehr als 90% der Ratten Endokardinfektionen aus. Die ersten Dosen der Antibiotika wurden jeweils 45 Minuten vor der Inokulation appliziert, weitere subkutane Injektionen erfolgten jeweils sechsmal in sechsstündigen Abständen. Ratten sprachen auf Cefamandol in 84,0% und auf Cefazolin in 70,8% der Fälle an; die Ergebnisse waren bei Infektionen mit den beidenS. epidermidis-Stämmen vergleichbar. Auch bei Vancomycin wurden mit einer Ansprechrate von 94,4% bzw. 86,7% bei beiden Erregerstämmen ähnliche Resultate ermittelt. Mit Nafcillin ergaben sich hingegen auffallende Unterschiede in der Effizienz gegen die durch die beiden Bakterienstämme ausgelösten Infektionen mit Ansprechraten von 62,5% bzw. 38,5%; p=0,19. Cefamandol und Cefazolin besitzen offensichtlich eine bemerkenswerte prophylaktische Wirksamkeit gegen bestimmte methicillinresistente, koagulasenegative Staphylokokken, wenn wie in diesem Tiermodell relativ hohe Dosen der Cephalosporine subkutan appliziert werden.

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Presented in part at the 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New York, NY, October 4–7, 1987.     

Bactericidal activity of cefpirome (HR 810) against 513 gram-negative bacteria isolated from blood of septicemic patients

Summary The profile of antibacterial activity of cefpirome was compared with that of nine other antimicrobial agents against 513 gram-negative bacteria isolated from septicemic patients. All strains were evaluated for their sensitivity by disc diffusion and broth dilution tests (MIC and MBC). Cefpirome was compared to cefazolin, cefuroxime, ceftazidime, ceftriaxone, aztreonam, imipenem, ticarcillin, tobramycin and ciprofloxacin. Among the five cephalosporins tested in this study, cefpirome was the most active against all isolates. The MIC₅₀ and MIC₉₀ of eight isolates ofAcinetobacter calcoaceticus were 2 and 4 mg/l and those of 89Pseudomonas aeruginosa were 2 and 8 mg/l, respectively. The MIC₉₀ values of cefpirome for all other groups of bacteria were 1 mg/l. The activity of cefpirome against gram-negative bacteria is at least as good as that of aztreonam and imipenem. The only drug showing a better profile of activity than cefpirome is ciprofloxacin. The scattergram of the 513 isolates for cefpirome MICs and inhibitory zones with the 30 µg disc, showed that only eight isolates were not susceptible to cefpirome. These data suggest that thein vitro activity of cefpirome is comparable to if not better than that of other -lactams and tobramycin.

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Bakterizide Wirkung von Cefpirom (HR 810) gegen 513 Isolate gramnegativer Bakterien aus dem Blut septikämischer Patienten

Zusammenfassung Das antibakterielle Wirkungsprofil von Cefpirom gegen 513 Isolate gramnegativer Bakterien aus dem Blut septikämischer Patienten wurde mit dem von neun anderen antimikrobiellen Substanzen verglichen. Alle Stämme wurden mit dem Blättchendiffusions- und Bouillonverdünnungstest (MHK- und MBK-Werte) auf ihre Empfindlichkeit geprüft. Cefpirom wurde mit Cefazolin, Cefuroxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Aztreonam, Imipenem, Ticarcillin, Tobramycin und Ciprofloxacin verglichen. Cefpirom war das insgesamt gegen die untersuchten Stämme aktivste der fünf in dieser Studie getesteten Cephalosporine. Die MHK₅₀ und MHK₉₀-Werte von Cefpirom für achtAcinetobacter calcoaceticus-Isolate betrugen 2 und 4 mg/l, für 89Pseudomonas aeruginosa-Isolate 2 und 8 mg/l. Bei allen anderen Bakteriengruppen lag die MHK₉₀ von Cefpirom bei 1 mg/l. In seiner Aktivität gegen gramnegative Bakterien ist Cefpirom mit Aztreonam und Imipenem mindestens gleichwertig. Ciprofloxacin erwies sich als die einzige Substanz mit einem höheren Aktivitätsprofil. Das Scattergramm der MHK-Werte und Hemmzonen mit dem 30 µg-Blättchen für alle 513 Isolate zeigte, daß nur acht Isolate nicht gegen Cefpirom empfindlich waren. Diese Daten lassen annehmen, daß Cefpirom in seinerInvitro-Aktivität mit den anderen -Laktamen und Tobramycin vergleichbar oder sogar überlegen ist.

     

The microbiological efficacy of the combination of fosfomycin and vancomycin against clinically relevant staphylococci

Summary Infections with multiresistant strains ofStaphylococcus aureus andStaphylococcus epidermidis pose severe clinical problems. The drug of choice in such cases, vancomycin, is potentially ototoxic and nephrotoxic and this may give rise to additional problems in the patient. Fosfomycin has been shown to be nephroprotective when given with vancomycin and with other nephrotoxic drugs. We report the inhibitory and bactericidal activity of fosfomycin and vancomycin alone and in combination against 26 clinically relevant strains ofS. aureus and 48 strains ofS. epidermidis. In most instances these two drugs showed indifferent or additive effects, synergism or antagonism was only rarely observed. Assessment of the bactericidal action of the combination revealed similar effects. The combination of fosfomycin and vancomycin may, therefore, be beneficial in clinical situations where the nephrotoxic effect of vancomycin cannot be tolerated.

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Mikrobiologische Wirksamkeit der Kombination Fosfomycin-Vancomycin gegen klinisch relevante Staphylokokken-Isolate

Zusammenfassung Infektionen mit multiresistentenStaphylococcus epidermidis- oderStaphylococcus aureus-Stämmen stellen schwerwiegende klinische Probleme dar. Weitere Probleme können sich daraus ergeben, daß Vancomycin, das Mittel der Wahl, ein ototoxisches und nephrotoxisches Potential besitzt. Von Fosfomycin ist bekannt, daß es vor den nephrotoxischen Wirkungen des Vancomycin und anderer verschiedener Substanzen schützen kann. Wir berichten hier über die inhibitorische und bakterizide Wirksamkeit von Vancomycin und Fosfomycin allein und in Kombination gegenüber 26S. aureus- und 48S. epidermidis-Isolaten aus klinischem Material. Dabei zeigte die Kombination meist indifferente oder additive Effekte, während Synergismus oder Antagonismus nur selten beobachtet wurden. Wenn die bakterizide Wirkung der Kombination gemessen wurde, waren die Ergebnisse ähnlich. Die Kombination aus Vancomycin und Fosfomycin kann daher in klinischen Situationen, wo die potentiell nierenschädigende Wirkung des Vancomycin nicht toleriert werden kann, von Nutzen sein.

     

In-vitro-Wirksamkeit von Fosfomycin gegen Pseudomonas aeruginosa im Vergleich zu Carbenicillin,Gentamicin und Polymyxin B

Zusammenfassung Die Aktivität von Fosfomycin gegenPseudomonas aeruginosa (78 serologisch typisierte Stämme aus klinischem Untersuchungsmaterial) zeigt eine stärkere Abhängigkeit von den Testbedingungen als die von Carbenicillin, Polymyxin B und Gentamicin. Mit einem Standardisierungsgrad von Mikro-Verdünnungsreihentest und Agar-Diffusionstest (Iso-Sensitest-Broth und -Agar), der bei Carbenicillin und Gentamicin eine enge Korrelation zwischen den Werten der beiden Methoden liefert, wird bei Fosfomycin eine mäßige Korrelation erhalten. Bezogen auf minimale Hemmkonzentrationen (MHK) von Fosfomycin in Humanserum und Humanurin werden in Iso-Sensitest-Broth weniger falsche Resultate ermittelt als in Mueller-Hinton-Bouillon und insbesondere Glucose-Caseinhydrolysat-Bouillon. Auf der Basis von MHK-Werten in Iso-Sensitest-Broth istP. aeruginosa deutlich empfindlicher gegen Polymyxin B und Carbenicillin sowie Gentamicin als gegen Fosfomycin.

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In vitro activity of fosfomycin againstPseudomonas aeruginosa in comparison with Carbenicillin, Gentamicin and polymyxin B

Summary The activity of fosfomycin againstPseudomonas aeruginosa (78 serotyped strains isolated from clinical specimens) is considerably more dependent on test conditions than that of carbenicillin, polymyxin B or gentamicin. Using a degree of standardization of the micro-serial dilution test and agar diffusion test (Iso-Sensitest broth and agar), which yields a high degree of correlation between the values of both techniques with carbenicillin and gentamicin, a moderate degree of correlation is obtained with fosfomycin. In regard to minimal inhibitory concentration (MIC) values in human serum and human urine, fewer false results are obtained in Iso-Sensitest broth than in Mueller Hinton broth and in particular glucose caseinhydrolysate broth. On the basis of the MIC values in Iso-Sensitest brothP. aeruginosa is much more sensitive to polymyxin B, carbenicillin and gentamicin than to fosfomycin.

     

Enhanced killing of methicillin-resistantStaphylococcus aureus in human macrophages by liposome-entrapped vancomycin and teicoplanin

Summary The antibacterial effects of liposomal vancomycin and teicoplanin against intracellular methicillin-resistantStaphylococcus aureus (MRSA) were evaluated using a macrophage infection model. Human blood-derived monocytes were cultured for 7 days to obtain adherent macrophages. Uptake of each drug by macrophages was markedly enhanced by liposomal encapsulation. Following phagocytosis and removal of residual extracellular MRSA, the infected macrophages were exposed to clinically achievable concentrations of teicoplanin and vancomycin. The free (untrapped) and liposome-entrapped forms of each drug were used at the same concentration. The number of intracellularly surviving bacteria was determined by colony counts after lysis of the macrophages at different time intervals following drug treatment. Intracellular antimicrobial effect of each drug was significantly (p<0.001) increased by entrapment in liposomes. Also, the efficacies of the free and liposomal forms of both drugs were correspondingly comparable (p>0.05). It is, therefore, concluded that liposomal encapsulation of vancomycin and teicoplanin results in an increased availability of the antibiotics for efficient elimination of intracellular MRSA infection.

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Liposomen-verkapseltes Vancomycin und Teicoplanin erhöhen die Abtötung methicillinresistenter Staphylokokken in menschlichen Makrophagen

Zusammenfassung In einem Makrophagen-Infektionsmodell wurde der antibakterielle Effekt von liposomalem Vancomycin und Teicoplanin gegen intrazelluläre methicillinresistente Stämme vonStaphylococcus aureus untersucht. Adhärente Makrophagen wurden durch 7-Tage-Kulturen von menschlichen Blutmonozyten gewonnen. Durch Liposomenverkapselung erhöhte sich die Aufnahme der beiden Antibiotika in Makrophagen erheblich. Nach Phagozytose und Entfernung der verbliebenen extrazellulären methicillinresistenten Staphylokokken wurden die Makrophagen klinisch erreichbaren Konzentrationen von Teicoplanin und Vancomycin ausgesetzt. Die freie und liposomale Form der Substanzen wurde jeweils in der gleichen Konzentration verwendet. Nach Lyse der Makrophagen in unterschiedlichen Zeitabständen nach Antibiotikabehandlung wurden die Koloniebildnerzahlen intrazellulär überlebender Bakterien bestimmt. Bei beiden Antibiotika führte die Liposomenverkapselung zu einer signifikanten Erhöhung (p < 0,001) des intrazellulären antimikrobiellen Effektes. Die Aktivität der Antibiotika in freier und liposomaler Form war folglich vergleichbar (p > 0,05). Wir folgern aus diesen Beobachtungen, daß die Verkapselung von Vancomycin oder Teicoplanin in Liposomen die intrazelluläre Verfügbarkeit und Elimination der intrazellulären Infektion mit methicillinresistenten Staphylokokken erhöht.