胰岛素抵抗的分子机制及中药的干预作用

胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)及其信号调控途径紊乱是很多胰岛素靶器官或组织发生病变并缓慢进展的机制之一。其临床诊断指标是基于空腹血糖和空腹血清胰岛素的"稳态模型评估胰岛素抵抗(the homeostatic model of insulin resistance,HOMA-IR)"指数,此外,包括脂联素在内的新兴IR生物标记物也可作为诊断的参考指标;其影响因素有肥胖、慢性微炎症、缺乏运动等;其主要信号调控途径包括胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1,IRS1)/磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/丝氨酸-苏氨酸激酶(serine-threonine kinase,Akt)通路、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路、Smad3通路等。临床上,可通过促进胰岛素分泌、增强胰岛素信号活性来提高胰岛素敏感性,改善IR。目前,用以治疗IR的胰岛素增敏剂不仅有噻唑烷二酮及其衍生物,还有新近发现的二甲双胍和维生素D。此外,一些单味中药提取物和中药复方,如黄蜀葵花总黄酮、黄连素、黄芪多糖以及黄芪汤等也有改善IR的作用。在慢性肾脏病领域,针对胰岛素靶器官的常见病变——糖尿病早期肾损害,基于足细胞IR信号调控途径的中药干预性研究是今后的重要方向之一。     

mTOR信号通路调控糖尿病肾病肾小球肥大的机制及中药的干预作用

肾小球肥大(glomerular hypertrophy)是糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)早期阶段最主要的病理特征,其调控机制与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路活性密切相关。mTOR包括mTORC1和mTORC2,其中,mTORC1上游信号通路是磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/丝氨酸-苏氨酸激酶(serine-threonine kinase,Akt)/5-单磷酸腺苷活性蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK),其代表性的下游信号分子是4E结合蛋白(4E-binding proteins,4EBP)和70 kD核糖体S6激酶(phosphoprotein 70 S6Kinase,p70S6K)。一些中药提取物可以在体外通过干预PI3K/Akt/mTOR信号通路关键上、下游信号分子的表达而改善细胞增殖。对于肾小球系膜细胞和足细胞,mTOR通过调节细胞周期、能量代谢以及相关的基质蛋白合成等多种途径对肾小球固有细胞发挥着重要的调控作用。对于DN动物模型,mTOR抑制剂——雷帕霉素可抑制肾小球固有细胞肥大、增殖以及相应的肾小球基底膜增厚和系膜基质沉积。一些中药提取物在体内外可以通过干预DN肾组织或肾脏固有细胞mTOR信号通路的活性而减轻相应的肾小球病变。     

葛根芩连汤加味方改善糖尿病肾病模型鼠足细胞焦亡和胰岛素抵抗的作用和机制

为了探究现代经方——葛根芩连汤加味方(Supplemented Gegen Qinlian Decoction Formula, SGDF)在体内改善糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)的作用和机制,将60只大鼠随机分为正常组、模型组、SGDF组和罗格列酮(rosiglitazone, ROS)组。通过"高脂饲料喂养+单侧肾切除+链脲佐菌素(streptozocin, STZ)腹腔注射"等3种措施建立改良型大鼠DKD模型。成模后,对于4组大鼠,每天经灌胃分别给予其双蒸水、SGDF混悬液以及ROS混悬液。在药物干预第6周末,处死全部大鼠,收集尿液、血液以及肾组织,进而,针对DKD足细胞焦亡和胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)相关的各项指标进行检测和观察。这些指标包括各组大鼠一般情况,尿液、血液生化指标,肾小球硬化相关指标,足细胞焦亡标志分子,IR相关指标以及肾组织胰岛素受体底物(insulin receptor substrate, IRS)1/磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3-kinase, PI3K)/丝氨酸-苏氨酸激酶(serine-threonine kinase, Akt)信号通路关键信号分子等。结果显示,对于DKD模型鼠,SGDF和ROS尽管对血糖(blood glucose, BG)无影响,但是都能改善其一般状况、部分肾功能指标以及肾小球硬化;都能改善其足细胞焦亡标志分子的表达特征和表达水平;此外,还能改善其肾组织IR,并不同程度地上调其肾组织IRS1/PI3K/Akt信号通路关键信号分子蛋白表达水平。总之,SGDF与ROS相似,在体内能多靶点地改善DKD,其机制与减轻足细胞焦亡和IR有关;该研究为现代经方——SGDF治疗DKD新药研究与开发提供了初步的药理学证据。     

IRS1/PI3K信号通路在T2DM骨骼肌胰岛素抵抗中的相关研究进展

胰岛素抵抗(IR)主要发生于骨骼肌等胰岛素敏感组织,是2型糖尿病(T2DM)的关键病理环节与主要发病机制。PI3K信号通路作为胰岛素调控血糖主要途径在传导障碍时会引发IR,是T2DM相关研究的热点,且相关实验颇多,但其对IR发病与治疗的干预机制目前尚未被完全阐明。PI3K信号通路主要涉及胰岛素受体(INsR)、胰岛素受体底物1(IRS1)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)及葡萄糖转运体4(GLUT4)等调节因子,即IRS1/PI3K通路。从IRS1/PI3K通路干预骨骼肌IR的作用机制角度去探晰IR的发病机制,对临床探寻其防治靶点具有重要意义。文章对近年来IRS1/PI3K相关通路参与T2DM骨骼肌IR的相关研究进行了整理与归纳,以期为IR相关实验与临床防治提供文献理论参考与新思路。     

糖尿病肾病肾组织氧化应激的调控机制及中药的干预作用

在糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)发生、发展过程中机体内活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)生成增多导致肾组织OS损伤的发生;其形态学特征主要表现为肾小球和肾小管固有细胞结构和功能的改变。肾组织OS调控途径涉及胞内多条信号通路,其中,p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路和腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)信号通路作为多种抗氧化物质的靶点而发挥着重要功能。中药复方或单味中药提取物对DN肾组织OS损伤的干预作用包括"调控ROS和抗氧化物质,减少晚期糖基化终末产物形成,抑制生长因子表达,影响胞内信号通路活性"等。     

痰脂消汤调控PCOS-IR模型大鼠卵巢PI3K/Akt途径探讨

目的:观察痰脂消汤对来曲唑灌胃联合高脂膳食诱导的多囊卵巢综合征胰岛素抵抗(PCOS-IR)模型大鼠卵巢胰岛素信号转导途径的影响。方法:来曲唑灌胃联合高脂膳食喂养SD大鼠建立PCOS-IR模型,大鼠随机分为模型组、痰脂消汤组(35 g·kg~(-1)·d~(-1))、二甲双胍组(200 mg·kg~(-1)·d~(-1)),连续灌胃20 d;另设正常组。实验结束后,腹主动脉采血,测定血清空腹血糖(FPG)和空腹胰岛素(FINS)浓度,并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR);实时荧光定量PCR(Real-time PCR)检测大鼠卵巢胰岛素受体(INSR),胰岛素受体底物(IRS)-1,酯酰肌醇-3激酶(PI3K),蛋白激酶B(Akt)mRNA表达;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测卵巢组织INSR,IRS-1,PI3K,Akt蛋白及其相应磷酸化水平表达。结果:与空白组比较,模型组大鼠空腹胰岛素(FINS),HOMA-IR水平均显著升高(P0.01),FPG无明显升高;模型组大鼠卵巢INSR,IRS,PI3K,Akt mRNA表达水平明显降低(P0.05);INSR,p-INSR,IRS,p-IRS,PI3K,p-PI3K,Akt,p-Akt等蛋白表达水平明显降低(P0.05);INSR,IRS,PI3K及Akt磷酸化比例明显降低(P0.05)。与模型组比较,中药和二甲双胍治疗后大鼠FINS,HOMA-IR均显著降低(P0.01);大鼠卵巢INSR,IRS,PI3K,Akt mRNA表达水平均明显升高(P0.05);INSR,p-INSR,IRS,p-IRS,PI3K,p-PI3K,Akt,p-Akt等蛋白表达水平明显升高(P0.05);INSR,IRS,PI3K及Akt磷酸化比例明显升高(P0.05)。结论:PCOS大鼠存在IR,卵巢内PI3K/Akt信号途径转导存在异常。痰脂消汤能够显著改善大鼠胰岛素抵抗,可能与调控胰岛素信号转导通路中关键的蛋白表达有关。     

近五年中医药关于肾纤维化防治的研究回顾

<正>肾纤维化~([1])是各种肾脏疾病包括原发性、继发性肾小球疾病,肾小管、间质及血管疾病以及肾移植慢性排斥性病变发展至终末期肾脏病的最后共同通路,是绝大部分慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的共同转归途径,主要病理改变为肾脏固有细胞的消失,炎细胞浸润,成纤维细胞和肌成纤维细胞形成,细胞外基质(ECM)异常增多和过度沉积,进而导致正常肾单位结构的破坏、肾功能丧失~([1])。肾脏纤维化主要表现为肾小球硬化、肾小管间质纤维化。肾纤维化是CKD的     

慢性肾脏病肾组织炎症信号通路p38MAPK的 调节机制及中药的干预作用

肾组织的炎症反应及其相关的组织损伤(如肾小球硬化和肾间质纤维化)是导致慢性肾脏病(chronic kidneydisease,CKD)进展至终末期肾病的重要因素。其中,p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路能够调控多种核转录因子的表达和生物活性,还可以影响下游炎症介质的合成,并参与炎症细胞的活化,在肾脏疾病炎症损伤中发挥着重要的作用。某些单味中药及其提取物(如大黄素、黄连素)以及一些中药复方(如益肾活血汤)可以通过调节p38MAPK信号通路而影响肾组织内炎症反应,从而,减轻肾小球、肾间质炎症损伤。     

电针对中枢Stat 5敲除所致胰岛素抵抗小鼠肝脏胰岛素信号通路的影响

目的:观察电针对中枢信号传导和转录活化蛋白5条件性基因敲除(Stat 5NKO)小鼠肝脏胰岛素信号通路的影响,分析电针改善胰岛素抵抗的机制。方法:将24只造模成功的雄性Stat 5NKO小鼠随机分为模型组和电针组,每组12只;12只雄性Stat 5 fl/fl小鼠作为正常组。电针组选取单侧"后三里""内庭"进行针刺治疗,2Hz/15Hz,0.8~1.0mA,20min/次,每日1次,双侧交替进行,6d为1个疗程,共治疗4个疗程。分别检测空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)的含量,计算胰岛素敏感指数(ISI)。运用Western blot法检测肝脏胰岛素信号通路相关蛋白胰岛素受体底物1(IRS 1)、胰岛素受体β(IRβ)、蛋白激酶B(Akt)的磷酸化表达水平。结果:与正常组小鼠相比,模型组小鼠胰岛素耐受和葡萄糖耐受功能受损(P0.05,P0.001),FPG明显升高、ISI下降(P0.01);与模型组小鼠相比,电针组小鼠胰岛素耐受和葡萄糖耐受均明显增强(P0.001,P0.01),FPG降低、ISI升高(P0.05);各组FINS比较差异无统计学意义(P0.05)。与正常组小鼠相比,模型组小鼠磷酸化的IRS 1、IRβ蛋白表达显著上升(P0.001),磷酸化的Akt蛋白表达明显下降(P0.01);与模型组小鼠相比,电针组小鼠磷酸化的IRS 1、IRβ蛋白表达明显下降(P0.001,P0.01),磷酸化的Akt蛋白表达上升(P0.01)。结论:电针通过增强肝脏Akt信号通路的传导,从而改善中枢Stat 5敲除所引起的胰岛素抵抗。     

PI3K/Akt信号通路在糖尿病肾病中的作用及中药干预的研究进展

糖尿病肾病是一类由糖尿病引起的慢性肾脏疾病,临床上主要以持续白蛋白尿和(或)肾小球滤过率进行性下降为特征,是糖尿病患者致残和致死的重要原因之一。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)信号通路是人体内参与细胞的增殖、分化、凋亡等生理活动的经典信号通路,目前,学者们对糖尿病肾病的发生发展以及药物治疗糖尿病肾病的机制进行了广泛的研究,发现PI3K/Akt信号通路在其中占重要地位。阐述了PI3K/Akt信号通路关键靶标与糖尿病肾病的关系,以便明确PI3K/Akt信号通路在糖尿病肾病中发挥的作用机制;对靶向PI3K/Akt信号通路治疗糖尿病肾病的中药进行系统性总结,以期为糖尿病肾病的治疗以及进一步的药物开发提供参考。     

不同灸质、灸量对动物血中5－羟色胺、组织胺含量的影响

对健康家兔、利血平化类似＂脾阳虚＂大鼠采用不同灸质、灸量刺激＂足三里＂穴后，观察血中５－羟色胺、组织胺含量的变化。结果：各种灸刺激对健康家兔血中５－羟色胺、组织胺含量无明显影响（Ｐ＞０．０５），而对＂脾阳虚＂大鼠血中５－羟色胺、组织胺含量有明显调节作用，其调节功能的强弱又与灸质、灸量有关。提示：灸效的产生除腧穴特性外，与机体功能状态、灸质、灸量等密切相关。     

恶性肿瘤患者血清载脂蛋白A_Ⅰ、S_(100)含量及比值与中医虚实辨证的关系

将116例恶性肿瘤患者按中医临床辨证标准分为偏虚组、偏实组、虚实并重组,并设对照组100例,测定其血清载脂蛋白A_1(ApoA_1)、载脂蛋白B_(100)(ApoB_(100))水平及比值,结果:(1)恶性肿瘤患者出现血清载脂蛋白异常的比例大于对照组;恶性肿瘤患者ApoA_1、ApoB_(100)水平及比值与对照组比较存在非常显著差异(P均<0.001),说明恶性肿瘤患者存在着载脂蛋白代谢紊乱。(2)恶性肿瘤偏虚组的ApoA_1下降,偏实组ApoB_(100)上升,虚实并重组的A/B比值显著下降(P均<0.001),说明ApoA_1、ApoB_(100)的水平及比值的改变可作为中医临床虚实辨证的参考标准。     

针灸除疫，绩载史册——岭南医家针灸治疗鼠疫、霍乱的贡献

目的:介绍岭南医家针灸治疗鼠疫、霍乱的经验,昭示针灸治疗传染病具有广阔的前景,促进对历代针灸防治传染病经验的发掘整理,以充分发挥针灸在应对突发性公共卫生事件中的作用.方法:通过搜集、考订岭南医家针灸治疗鼠疫、霍乱的文献史料,利用针灸学理论,并结合今人针灸治疗传染病机理的研究成果,分析说明岭南医家针灸治疗鼠疫、霍乱的具体问题.结论:针灸能够治疗烈性传染病;针灸治疗传染病也应根据不同传染病,分别采用针刺法或艾灸法;针对具体情况,决定针刺深浅和采用不同针具;主张针药并用、灸药并施.     

LC／MS／MS法测定大鼠血浆中穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯及药动学研究

目的：建立测定血浆中穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯的LC／MS／MS法,研究单体穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯的药代动力学。方法：测定大鼠血浆中的穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯时,血浆样品经沉淀蛋白处理后,以甲醇-水（85：15）为流动相,采用Lichrospher C18柱分离。选用电喷雾离子源,选择反应监测方式扫描,负离子方式检测。结果：穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯在该条件下分离良好,保留时间分别为3．57min和4．51min。穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯的线性范围均为0．02～10μg·mL^-1。定量下限均为0．02μg·mL^-1,最低检出量为0．003ng。结论：该方法简便、灵敏、专属性强,适合于穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯在大鼠体内的药代动力学研究。     

针灸对实验性骨质疏松症的影响

通过切除大鼠双侧卵巢造成实验性骨质疏松症动物模型,以假手术组和西药（肌注雌激素）组作为对照,观察针刺和艾灸对骨质疏松大鼠骨代谢的影响。结果显示,针刺和艾灸能提高雌激素水平,抑制骨吸收,促进骨形成,从而改善骨代谢负平衡状态,对雌激素缺乏引起的骨质疏松症有一定的治疗作用。     

糖尿病性皮肤病的中医治疗与保健

中医对糖尿病皮肤搔痒症主要从虚、风、湿热论治,对并发疖肿、痈疽则以清热解毒、扶正托毒治之。在糖尿病病人的保健与护理方面,注重以药入食、以食为药,调整病人的营养平衡;并开展运动疗法、药浴、气功、自我按摩等调整患者的内分泌功能,以降低血糖、改善血管—神经功能。     

风寒湿刺激对家兔颈部肌肉及血液组织中氧自由基和前列腺素代谢的影响

为了探讨颈部风寒湿刺激对机体氧自由基及前列腺素的影响，将24只新西兰大白兔随机分为正常对照组,风寒湿组，低头位组，复合模型组4组，每组6只，通过给予风寒湿，低头位刺激，观察受累局部和血液组织中超氧化物歧化酶（SOD），脂质过氧化物（LPO），前列腺素E2（PGE2），6－酮－前列腺素F1α（6－keto-PGF1α)的变化，结果表明，风寒湿与低头位等颈椎病常见的致病因素可使颈部出现无菌性炎症并使受累局部组织和血液中SOD，LPO，PGE2，6－keto-PGF1α出现异常。氧自由基及前列腺素代谢异常可能是风寒湿致颈椎病的重要机理之一。     

关于针灸减肥的几点思考

就目前针灸临床减肥治疗的减肥效果、作用机制、局部减肥和减肥后体重反弹等存在问题进行了理性思考,并提出自己的一些认识.认为针灸减肥有一定疗效,针灸与适当的饮食控制、运动等方法配合能提高减肥效果;调节机体的饱食中枢,使患者重新获得饥饱感,在过旺的食欲得到抑制的同时,动员脂肪的分解,是针灸减肥追求的理想方案;局部减肥应在整体减肥的基础上进行;预防减肥后体重反弹的策略是调整机体的饱食中枢,科学的膳食搭配和适当的运动.     

针刺阻抑和延缓白内障形成的机理研究

目的：研究针刺阻抑和延缓白内障形成的作用机理。方法：应用谷胱甘肽抑制剂(BSO)复制幼鼠早期白内障模型，150只幼鼠随机分为5组对照研究，观察各组治疗前后致障率、白内障晶体、大脑皮层内各抗氧化指标的变化及电镜形态改变。结果：BSO组致障率为94．1％，加乙醇为100．0％，而针刺组致障率下降显著，仅为33．9％，MT及NAC药物组为26．1％，26．3％，对照组为0％。应用肉眼、显微镜观察均显示针刺能保护正常晶体免于药物所致晶体组织形态结构改变和混浊，同时针刺组可使晶体GSH、GSH-Px、SOD及大脑皮层CAT含量上升，NOS含量下降，过高的晶体LPO水平下降，这些作用均与神经内分泌松果体素MT及前体NAC的效应类同，并与肝脏酶谱调节有关。结论：针刺可阻抑各种自由基对晶体的损伤。阻止和预防早期白内障的形成。     

慢性胃炎与微观辨证分型的相关性及临床意义

通过电子胃镜技术,着重观察分析慢性胃炎与男粘膜微观辨证分型的相关性。结果：⑴ＧＬＭ分析和ＤＵＮＣＡＮ法两两比较,脾胃虚弱型年龄明显大于腺胃湿热型（Ｐ〈０．０５）,后者又明显小于胃络瘀血型（Ｐ〈０．０５）。提示慢性胃炎微观辨证分型与年龄增长有明显相关性。⑵对应分析及散点图显示,慢性浅表性胃炎与微观辨证脾胃湿热型、肝胃不和型有关;慢性萎缩性胃炎伴不典型增生或肠化生与脾胃虚弱型、胃络瘀血型或胃阴不足型有