拉米夫定对慢性乙型肝炎患者肝脏MMP-1及TIMP-1的影响

目的:观察拉米夫定对慢性乙型肝炎患者肝脏基质金属蛋白酶-1(MMP-1)及金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)的影响,探讨其防治肝纤维化的作用。方法:25例慢性乙型肝炎患者予拉米夫定100mg/d,连用1年,治疗前后作2次肝穿活捡,常规HE染色及Gordon Sweet、Masson染色,作炎性活动度及纤维化程度计分,作MMR-1、TIMP-1的免疫组化学分析。结果:25例患者中21例HBV DNA转阴,炎性活动度计分由5.40±3.04降至3.88±1.42(P<0.01),纤维化程度计分由3.44±1.45降至3.16±1.34(P<0.05),MMP-1由3.142±0.024增至4.009±0.310(P<0.05),TIMP-1由5.063±0.610降为4.107±0.131(P<0.05)。结论:拉米夫定强效抑制HBV,使肝脏TIMP-1活性降低、MMP-1活性增强而起到防治肝纤维化的作用。     

血清胶原酶对判断慢性乙型肝炎肝纤维化及炎症程度的意义

目的观察慢性乙型肝炎患者血清基质金属蛋白酶(MMPs)及金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)水平与肝纤维化及炎症程度的相关性,寻找新的判定肝纤维化程度的血清学指标.方法慢性乙型肝炎患者88例,间隔半年行两次肝穿刺活检,病理组织进行炎症活动度及纤维化程度半定量计分;检测血清TIMP1、TIMP2、MMP1、MMP2、MMP9、Ⅳ型胶原、层黏连蛋白、Ⅲ型前胶原N端肽、透明质酸水平.结果血清TIMP1(r=0.540,P＜0.001)、MMP2(r=0.314,P=0.003)、TIMP1/MMP1(r=0.269,P＜0.001)与纤维化分级成正相关,MMP1与纤维化分级成负相关(r=-0.49 5,P＜0.001),且与血清Ⅲ型前胶原N端肽、透明质酸相关;根据受试者工作特性曲线(ROC)下面积计算,MMP1以13.96(ng/ml)为临界值,判别S2及S2以上纤维化的敏感性为90.5%,特异性为52.0%;TIMP1以76.84(ng/ml)为临界值,敏感性为91.6%,特异性为64.0%.MMP1以6.86(ng/ml)为临界值,判别肝硬化(S4)期敏感性为70.7%,特异性为80.9%;TIMP1以210.04(ng/ml)为临界值,其敏感性60.5%,特异性92.3%.MMP1、TIMP1与炎症分级及计分均有相关性,而TIMP1与碎屑坏死、桥接坏死相关性最好(r=0.435,P＜0.001),TIMP2与MMP9与炎症没有明显相关性.结论血清TIMP1、MMP1、MMP2水平、TIMP1/MMP1比值可作评估肝纤维化发展或减轻的指标.     

慢性肝病患者血清MMP-1及TIMP-1的检测及临床意义

目的研究基质金属蛋白酶-1(MMP-1)和基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)在慢性肝病患者肝纤维化过程中的表达和动态变化。方法采用双抗体"夹芯"酶联免疫吸附(ELISA)法检测64例慢性乙型肝炎和22例乙型肝炎肝硬化患者血清MMP-1和TIMP-1水平,并与20例正常体检者进行对照。结果血清MMP-1水平在慢性肝病患者肝纤维化过程中逐渐降低,而血清TIMP-1水平则逐渐增高,与正常对照组比较有显著性差异(P<0.01);其中慢性肝炎轻度患者血清MMP-1水平与中度、重度和肝硬化之间,中度与重度和肝硬化之间两两比较有显著性差异(P<0.05或P<0.01),而慢性肝炎重度与肝硬化之间比较无显著性相差(P>0.05);慢性肝炎轻度患者血清TIMP1水平与中度、重度和肝硬化之间,中度与重度和肝硬化之间,重度与肝硬化之间两两比较均有显著性差异(P<0.05或P<0.01)。结论血清MMP-1和TIMP-1在慢性肝病患者肝纤维化过程中可能起重要作用,能够被用来做为判断肝纤维化程度的指标,尤其是血清TIMP-1意义更大。     

MMP-1、TIMP-1及其在肝纤维化中的作用

基质金属蛋白酶(MMP)和金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)是细胞外基质(ECM)合成和降解调节中的两个重要的因素。其中MMP-1主要降解细胞外基质的主要成分Ⅰ、Ⅲ型胶原,TIMP-1可抑制MMP-1的活性。肝纤维化时MMP-1活性下降,而TIMP-1活性不断升高。研究显示,二者活性失衡是导致肝纤维化进展的重要因素。它们的来源结构、活性的调节及功能成为目前的研究热点。     

慢性乙型肝炎肝组织中MMP-2、TIMP-1与肝纤维化关系的研究

为了研究慢性乙型肝炎患者肝纤维化与肝组织中基质金属蛋白酶-2(MMP-2)及其天然抑制物金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)的关系,对60例慢性乙型肝炎患者进行肝组织病理活检,其中S_110例,S_224例,S_312例,S_414例。采用苦叶酸天狼猩红染色检测胶原面积百分比,单克隆抗体(McAb)免疫组织化学染色检测MMP-2、TIMP-1阳性细胞的方法进行病理分析。结果显示：慢性乙型肝炎肝组织中胶原面积百分比与肝组织纤维化分期正相关(r=0．885,P=0．000);慢性乙型肝炎肝组织中MMP-2与肝纤维化的分期无关(r=0．034,P= 0．896);慢性乙型肝炎肝组织中TIMP-1和肝纤维化的分期正相关(r=0．760,P=0．000);慢性乙型肝炎肝组织中MMP-2/TIMP-1和肝纤维化分期负相关(r=-0．674,P=0．000)。总之,TIMP-1参与了慢性乙型肝炎肝纤维化纤维化的过程,而MMP-2/TIMP-1是诊断肝纤维化的比较合适的指标。     

慢性乙型肝炎血清MMP-1,MMP-2,SOD与纤维化四项分析的临床研究

目的目的研究金属基质蛋白酶-1（MMP-1）,金属基质蛋白酶-2（MMP-2）,超氧化物歧化酶（SOD）与纤维化四项在慢性乙肝患者血清中的表达,动态变化及相关性的分析。方法选择我院住院慢乙肝患者127例,检测肝纤维化四项、SOD、MMP1、MMP2。结果随着肝脏炎症程度和纤维化程度的增加,血清MMP1的值越来越降低,肝硬化组与慢轻组比较,P〈0.05;MMP2的值则越来越高,肝硬化组与慢轻组比较,P〈0.01,呈正相关;SOD的值也越来越高,肝硬化组与慢轻组比较,P〈0.05。结论MMP1,MMP2,SOD对评价肝脏炎症程度及纤维化程度有一定意义。     

慢性乙型肝炎患者肝组织和血清TIMP-2水平对肝纤维化程度的评估

目的了解慢性乙型肝炎患者肝组织和外周血清基质金属蛋白酶组织抑制物-2（TIMP-2）的表达情况,以进行对肝脏纤维化程度的评估。方法对105例慢性乙型肝炎患者肝活检组织进行肝纤维化分期。通过免疫组化技术检测患者肝组织TIMP-2的表达水平,采用ELISA法测定患者血清TIMP-2水平。结果随着慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度的加重,肝组织TIM-2表达水平逐步上升,各期之间表达差异有统计学意义（P〈0．05）;与健康对照者比,S1-S4期患者血清TIMP-2水平均升高（P〈0．05）,除S1与S2期之间无显著性差异外,其余各期之间TIMP-2水平有统计学差异。结论肝组织和外周血TIMP-2表达水平可以较好地反映肝脏的纤维化程度。     

慢性乙型肝炎患者血清MMP-2和TIMP-2水平及超声检查指标评估肝纤维化分期意义探讨*

目的 探讨超声检查门静脉指标及血清基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和金属蛋白酶组织抑制因子-2（TIMP-2）变化在慢性乙型肝炎（CHB）患者肝纤维化分期中的诊断价值。方法 2014年5月~2018年5月我院收治的CHB患者43例和同期健康体检者40例,使用超声B超检查测定门静脉宽度、脾静脉宽度和脾脏厚度,采用ELISA法检测血清MMP-2和TIMP-2水平,采用微孔板单光子计数仪检测血清透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原蛋白（IV-C）和III前胶原氨基端肽（P III P）水平。常规行肝穿刺活检。结果 肝穿组织病理学检查提示,S0~S1患者13例,S2患者11例,S3患者14例和S4患者5例;自S2期到S4期,随着肝纤维化程度的不断加重,患者门静脉宽度、脾静脉宽度和脾脏厚度不断增大,差异具有统计学意义（P<0.05）;S0~1、S2、S3和S4期患者血清MMP-2水平分别为（291.5±35.3） mg/L、（357.7±32.5） mg/L、（446.8±47.1） mg/L和（595.3±85.4） mg/L,血清TIMP-2水平分别为（154.3±28.6） mg/L、（210.7±24.1） mg/L、（255.7±31.9） mg/L和（302.5±74.3） mg/L,均显著高于健康人[分别为（246.5±32.1） mg/L和（126.5±20.1） mg/L,P<0.05];存在显著肝纤维化的CHB患者血清HA、LN、IV-C和P III P水平显著高于健康人（P<0.05）,且随着肝纤维化加重而逐渐升高。结论 超声检测门静脉指标联合血清指标检测将有助于对CHB患者肝纤维化程度的判断,对诊断和治疗疗效的判断可能具有指导意义。     

老年人慢性缺血性肾病患者血清MMP-9及TIMP-1的检测及意义

目的通过观察老年人慢性缺血性肾病患者血清基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)及其抑制物金属蛋白酶组织抑制因子-1(tissue inhibitor of matrixmetalloproteinase-1,TIMP-1)水平的变化,探讨其在慢性缺血性肾病发病机理中的可能作用及意义。方法用双抗体夹心ELISA法检测30例老年慢性缺血性肾病患者及22例对照组血清中MMP-9及TIMP-1的水平,并分析两者与血清总胆固醇及肌酐的相关性。结果慢性缺血性肾病组血清MMP-9和TIMP-1的水平分别为(346.9±14.3)ng/ml、(112.9±10.5)ng/ml,显著高于对照组血清两者的水平(91.6±7.5)ng/ml、(57.4+3.9)ng/ml,结果差异有统计学意义(P0.01);MMP-9、TIMP-1水平与总胆固醇水平呈明显正相关(r=0.7231,r=0.6415,P均0.05),与血清肌酐无相关性。结论 MMP-9和TIMP-1参与了慢性缺血性肾病的发病机理,可能是肾缺血损伤的一个独立危险因素。     

慢性肝病患者血清基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-2组织抑制因子与肝纤维化指标的关系

目的 观察慢性乙型病毒性肝炎（乙肝）和乙肝后肝硬化患者血清中的基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-2组织抑制因子（TIMP-2）和肝纤维化指标（HA、LN、ⅣC）及其相关性。方法 检测36例慢性乙肝、36例乙肝后肝硬化和20例对照组的血清MMP-2及TIMP-2,同时检测上述肝病患者血清肝纤维化指标。分析MMP-2、TIMP-2和肝纤维化指标之间的相关性。结果 慢性乙肝重度、肝硬化A级、B级、C级患者血清MMP-2、TIMP-2分别较对照组、慢性乙肝轻度、中度明显升高（P〈0．001）;而慢性乙肝轻度、中度患者MMP-2、TIMP-2与对照组比较无显著性差异（P〉0．05）。慢性乙肝轻、中度之间MMP-2、TIMP-2比较无明显差异（P〉0．05）。血清MMP-2、TIMP-2水平分别与HA、LN、ⅣC有良好相关性;MMP-2与后三者的r值分别为0．928、0．909和0．826;TIMP-2与后三者的r值分别为0．688、0．556和0．644,P值均〈0．001。结论 TIMP-2、MMP-2在慢性肝病患者血清中明显升高,并且分别与肝纤维化血清学指标（HA、LN、ⅣC）有良好的相关性。MMP-2和TIMP-2可作为评价纤维化的指标之一。     

慢性乙型肝炎患者肝组织病理研究

目的:探讨慢性乙型肝炎(CHB)患者临床表现和病理诊断的相关性.方法:收集30例CHB患者的临床资料,分析临床表现与病理诊断的相关性.结果:肝组织的炎症和纤维化程度的相关性显著(r=0.659,P＜0.01),白蛋白/球蛋白比值(A/G)与肝脏炎症和纤维化分级显著负相关(r=-0.368,P＜0.05;r=-0.401,P＜0.05).年龄、性别及其他化验指标如ALT、AST、TP、ALB、GLO、TBil、PLT、PT、PTA、门静脉宽度、脾脏厚度等与肝组织炎症和纤维化分级无显著相关性(P＞0.05).结论:慢性乙型肝炎肝脏炎症和纤维化的严重程度密切相关,仅根据肝功能判断轻中度的CHB患者的肝脏炎症及纤维化程度有相当的局限性.     

巨噬细胞移动抑制因子与慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化的关系

目的 了解慢性乙型肝炎(乙肝)及乙肝肝硬化患者血清细胞因子巨噬细胞移动抑制因子(MIF)表达水平,探讨血清MIF水平与Ⅲ型前胶原肽(PⅢP)、组织金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)的相关性.方法 选择44例慢性乙肝患者(肝炎组)、44例乙肝肝硬化患者(肝硬化组)和30名健康者(对照组),取静脉血并应用ELISA方法检测其血清中细胞因子MIF浓度,分析实验组血清MIF水平与PⅢP、TIMP-1相关性.两组间均数比较采用t检验,MIF水平与ALT、AST、TBil、PTA、PⅢP及TIMP-1关系采用直线相关分析.结果 慢性乙肝组及肝硬化组血清MIF、PⅢP及TIMP-1的浓度比健康对照组升高.差异均有统计学意义(t=12.87、5.28、10.98,t=11.22、14.84、11.17)均P<0.05),但该3种细胞因子在慢性乙肝及肝硬化患者之间差异无统计学意义(t=-1.05、1.52、-2.07;均P>0.05);MIF水平与ALT、AST、TBil及PTA均无相关性;HBeAg阳性和高病毒载量(>1×105拷贝/mL)慢性乙肝患者体内MIF水平高于HBeAg阴性和低病毒载量(≤1×105拷贝/mL)患者.MIF水平与PⅢP水平在慢性乙肝组和肝硬化组中均存在正相关(r=0.603,P<0.05;r=0.415,P<0.05);MIF水平与TIMP-1水平在慢性乙肝组中存在正相关(r=0.458,P<0.05),而在肝硬化组无相关性(r=0.210,P>0.05),PⅢ P与TIMP-1在慢性乙肝组及肝硬化组均存在相关性(r=0.649,P<0.05)r=0.424,P<0.05).结论 慢性乙肝及肝硬化患者体内MIF水平明显升高,MIF的早期生成可能与病毒复制有关,与肝功能无关;MIF参与了肝炎,肝纤维化及肝硬化形成过程,可反应肝硬化程度.     

从组织病理学角度探讨慢性乙型肝炎肝纤维化的发生

目的 探讨窦内皮细胞在肝纤维化发生中的作用,以及肝脏微循环障碍、肝窦毛细血管化与肝纤维化发生的关系. 方法对56例慢性乙型肝炎患者进行肝活组织枪查,将肝组织分成两部分,分别通过HE染色进行光学显微镜观察,以及常规制作电子显微镜标本在透射电子显微镜下进行超微结构观察.结果 56例慢性乙型肝炎患者中,轻度39例,中度10例,重度7例.慢性乙型肝炎患者肝星状细胞的形态类似成纤维细胞,周围有胶原纤维形成.窦内皮细胞与肝星状细胞间有电子致密物沉积.其中53例窦内皮细胞窗孔有不同程度的减少,减小,20例见窦内皮细胞下有连续或不连续的膜样物质形成,15例狄氏腔内有胶原纤维沉积.15例肝功能正常患者有的肝窦腔内有红细胞聚集,严重者有微血栓形成. 结论窦内皮细胞通过与肝星状细胞作用,从而参与肝纤维化的发生.肝脏微循环障碍、肝窦毛细血管化是肝纤维化的早期重要病理改变.     

丹酚酸B对肝纤维化大鼠TGF-β1、MMP-2和TIMP-2表达的影响

目的:观察丹酚酸B盐(salvianolic acid B,SA-B)对肝纤维化大鼠肝组织转化生长因子-β1 (TGF-β1)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和基质金属蛋白酶组织抑制因子-2(TIMP-2)表达的影响,并探讨SA-B抗肝纤维化的可能机制.方法:♂SD大鼠30只随机分为正常对照组、模型组和丹酚酸B治疗组,以5 mL/L的二甲基亚硝胺(DMN)建立肝纤维化模型,治疗组在造模4 wk后给予SA-B治疗4 wk.应用HE,Masson染色观察肝组织病理纤维化分级,全自动生化分析仪检测ALT、AST和Alb,放免法检测HA和LN,S-P免疫组织化学方法检测TGF-β1、MMP-2和TIMP-2蛋白质的表达.结果:与模型组相比,SA-B能改善肝纤维化大鼠肝脏病理组织学结构,治疗组血清ALT、AST、HA和LN水平明显减低(87.0±28.7 U/L vs 190.4±27.4 U/L.85.6±25.3 U/L vs 178.2±15.9 U/L,179.7±32.8 mg/L vs 433.3±86.1 mg/L,135.6±21.1 mg/L vs 224.7±29.2 mg/L,均P<0.01),经SA-B干预后TGF-β1和TIMP-2表达明显下降,与模型组相比有显著性差异(18.53±2.54 vs 12.78±2.65,21.88±3.83 vs 14.69±4.51,均P<0.01),而MMP-2表达水平无明显变化.结论:SA-B能改善肝纤维化大鼠肝脏病理组织学结构,可能通过抑制TGF-β1和TIMP-2表达而促进肝纤维化的逆转.     

慢性乙型肝炎患者肝组织学纤维化分期与血清肝纤维化相关指标的关系

目的 探讨慢性乙型肝炎(CHB)肝组织学纤维化程度与临床血清肝纤维化相关指标之间的关系.方法 对189例人院诊断为CHB的患者行肝穿刺.同时检测血清HA、LN、PCⅢ、ⅣC、肝功能和血常规,并按组织学的不同纤维化分期(S)进行比较和相关性回归分析.结果 从肝纤维化So至S4期,PC Ⅲ、γ-GT、TBil、γ-球蛋白和PT渐增,差异有统计学意义(F值分别为3.325、6.218、2.958、10.160和7.028,P＜0.05);胆碱酯酶(CHE)、总蛋白(TP)、Alb、PLT值渐减,差异有统计学意义(F值分别为15.984、3.786、14.919和4.737,P＜0.01);LN、ⅣC、ALT和AST值在S各期比较差异有统计学意义(F值分别为4.618、2.795、2.649和3.199,P＜0.05).S分期与LN、PCⅢ、ALT、AST、TBil、γ-GT、γ-球蛋白、PT呈正相关(rs值为0.200、0.306、0.1 72、0.273、0.153、0.402、0.415、0.269),与CHE、TP、Alb、PLT呈负相关(rs值为-0.502、-0.208、-0.413、-0.390);LN、ALT、CHE、PLT、γ-球蛋白为肝纤维化分期的独立影响因素(P＜0.05).结论 肝组织学纤维化分期与血清肝纤维化、肝功能、血常规指标有不同程度相关.综合多项临床资料可早期无创性诊断肝纤维化.     

慢性乙型肝炎患者HBVDNA载量与肝组织炎症及纤维化程度的相关性分析

目的研究慢性乙型肝炎(CHB)患者血清HBV DNA载量与肝组织炎症及纤维化程度间的相关性。方法将169例CHB患者根据血清HBeAg分为HBeAg阳性组(110例)和HBeAg阴性组(59例),回顾性分析血清HBV DNA载量与肝组织病理炎症分级、纤维化分期之间关系。结果 HBeAg阳性组与HBeAg阴性组血清HBV DNA载量分别为(6.9±1.3)log10拷贝/ml和(4.7±1.8)log10拷贝/ml,两组比较差异有统计学意义(P=0.024)。HBeAg阳性组患者肝组织炎症活动度G1组为9例、G2组为80例、G3~4组为21例,其血清HBV DNA载量分别为(5.7±1.4)log10拷贝/ml、(6.4±1.8)log10拷贝/ml、(7.2±1.1)log10拷贝/ml,3组患者血清HBV DNA载量比较,差异无统计学意义(P=0.069)。肝组织纤维化程度S1组为28例、S2组为50例、S3~4组为32例,其血清HBV DNA载量分别为(6.9±1.1)log10拷贝/ml、(6.9±1.4)log10拷贝/ml、(6.8±4.2)log10拷贝/ml,3组患者血清HBV DNA载量比较,差异无统计学意义(P=0.079)。HBeAg阴性组患者肝组织炎症活动度G1组为6例、G2组为19例、G3~4组为34例,其血清HBV DNA载量分别为(2.2±1.9)log10拷贝/ml、(4.9±1.5)log10拷贝/ml、(5.4±1.8)log10拷贝/ml,3组患者血清HBV DNA载量比较,差异有统计学意义(P=0.014);肝组织纤维化程度S1组为12例、S2组为30例、S3~4组为17例,其血清HBV DNA载量分别为(2.6±4.1)log10拷贝/ml、(5.3±1.3)log10拷贝/ml、(5.6±1.7)log10拷贝/ml,3组血清HBV DNA载量比较,差异有统计学意义(P=0.026)。结论 HBeAg阳性CHB患者血清HBV DNA载量与肝组织炎症及纤维化程度无显著相关。HBeAg阴性CHB患者血清HBV DNA载量较高者,其肝组织炎症及纤维化程度较高。