2,3-二氯苯甲酸的合成

2,3-二氯苯甲酸(1)是一种常用的医药中间体[1,2].可由2,3-二氯碘苯经格氏反应后与干冰反应制得[1],但原料价格较贵.本文参考相关文献[3,4],用2,3-二氯苯胺(2)经重氮化、Sandmeyer反应制得2,3-二氯苄腈(3),再经浓硫酸水解即可制得1,总收率58%.反应式如下:     

N—（2—氨乙基）吗啉合成工艺的改进

N- ( 2 -氨乙基 )吗啉 ( 1 )是医药中间体及有机合成原料 ,主要合成方法有 3种 :( 1 )氨法 [1] ,由二乙二醇与氨反应制得 ,收率为 34.5 % ;( 2 )乙二胺法 [2 ] ,由 2 ,2′-二氯二乙醚和乙二胺反应制得 ,收率为 5 1 .0 % ;( 3)乙醇胺法 [3 ] ,以乙醇胺为原料 ,先制得溴乙胺氢溴酸盐 ,再与吗啉反应 ,总收率为61 .7%方法 ( 3)利用苯水共沸技术提高了溴乙胺氢溴酸盐的收率 ,与吗啉的缩合反应在乙醚中进行 [4 ] ,但由于吗啉溶于乙醚 ,而溴乙胺难溶 ,二者在溶剂中相溶性差。我们在重复文献操作时发现 ,过量吗啉可使溴乙胺的氨基游离并自身缩合 ,…     

4-羟基-5,6,8-三甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯合成工艺改进

4-羟基-5,6,8-三甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯(1)是合成白内障治疗药吡诺克辛(pirenoxine,cataline,白内停)的中间体。文献[1～3]以2,4,5-三甲氧基苯胺(2)为原料与丁酮二酸二乙酯(3)加成脱水,再脱醇环合而制得。其收率为30%[1]、42%[2]或57%[3](以2计)。本文以此合成路线合成1,改进后收率达64%(精制后54.4%)。在制备4时,反应结束后,文献用五氧化二磷干燥[3],或真空干燥24h[2]。本文改为将2和3在苯中回流,反应结束后共沸蒸除水份。环合反应的后处理,文献将液体石蜡分出后加石油醚过夜[2],或不分出液体石蜡直接加石油醚放置12h[3]。本文改为倾出液体…     

3-醛基吲哚-4-甲酸的制备

3-醛基吲哚-4-甲酸(1)是医药和有机化工中间体,可用于合成抗抑郁药和抗高血压药物[1].文献[2]用3-醛基吲哚-4-甲酸甲酯碱性水解制得1.本研究参考相关文献[3],用4-氰基吲哚与三氯氧磷和DMF通过Vilsmeier-Haack反应制得1,操作简便,收率84%,纯度98.6%,适于放大制备.反应路线如下:     

5-氟胞嘧啶核苷的合成

5-氟胞嘧啶核苷(1)是曾作为抗肿瘤药研发的氟西他滨(flurocitabine)的合成中间体[1],1964年报道的合成路线[2]反应条件苛刻,操作繁琐,收率仅24%～27%.本研究参考相关文献[3～6],以六甲基二硅氮烷(HMDS)和三甲基氯硅烷(TMSCl)为硅烷化试剂,与5-氟胞嘧啶(2)反应制得2,4-二(三甲基硅烷基)-5-氟胞嘧啶(3),3与四乙酰核糖缩合得2',3',5'-三乙酰基-5-氟胞嘧啶核苷(4),最后氨解制得1(图1).操作简便,条件温和,总收率46%.     

2，6—二氯苯酚合成的改进

2,6-二氯苯酚 ( 1 )是双氯芬酸钠等药物的重要原料[1] 。其合成方法已有许多报道 [2～ 5] ,但都有不足之处 ,如原料成本高 ,异构体多、分离困难、产率低、纯度低等问题。我们参考文献 [2 ,3 ,5] ,以苯酚 ( 2 )为原料、四氯乙烯为溶剂 ,加入复合催化剂 [二异丙胺 -三乙胺 ( 1 0∶ 1 ) ],经氯化制得 1。以 GC跟踪反应 ,研究了反应温度、通氯速度对收率的影响 ,并采用“冰盐低温”分离技术 ,结果满意 ,产品纯度高 ,收率达到78.5 %。工艺简单 ,易于操作 ,有一定的实用价值。OH2Cl2 ClOHCl1 OHCl ClOHCl实验部分2 ( 2 6g,0 .2 8mol)、四…     

2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备

2-氯甲基 - 3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐 (1 )是制备质子泵抑制剂泮托拉唑的重要中间体。文献 [1,2 ]以3-羟基 - 2 -甲基吡啶为起始原料 ,经氧化、硝化、醚化制得 6,再经乙酸化、水解、氯化制得 1。文献 [3] 报道以 3-甲氧基 - 2 -甲基 - 4-吡啶酮 (3)为起始原料 ,经氯化、氧化、醚化制得 6再制得 1。由于 3-羟基 - 2 -甲基吡啶没有国产品 ,而以国产麦芽酚 (2 -甲基 - 3-羟基 -γ-吡喃酮 ,2 )通过两步反应可制得 3。因此 ,参照文献[1～ 3] ,并对其工艺进行改进 ,制备了 1。文献[4 ] 报道3的制备是在 Ag2 O存在以下以 CH3I醚化 ,本文改用硫酸二…     

(S,R,R,R)-奈必洛尔合成路线图解GraphicalSyntheticRoutesof(S,R,R,R)-Nebivolol

奈必洛尔 ( nebivolol,1 ) ,化学名为 2 ,2′- [亚氨基二 (亚甲基 ) ]双 [6-氟 - 3,4-二氢 - 2 H - 1 -苯并吡喃 -2 -甲醇 ],是一种兼有血管扩张作用的选择性β1受体阻滞剂 ,临床用于降血压 [1,2 ]。 1具有 6种手性对映异构体 ,以 ( S,R,R,R) - 1疗效最佳[3 ] ,临床用其盐酸盐 [4]。可以 4-氟苯酚为原料 ,经以下不同路径制得。( 1 )用 4-氟苯酚与醋酐在浓硫酸存在下反应生成 2 ,2在 Al Cl3 作用下进行转位反应得 3,与草酸二乙酯作用得 4[5,6] ,以钯炭催化还原得外消旋 5 ,分别用 ( + )、( - ) -脱氢枞胺 ( dehydroablethylamide)拆分成 …     

盐酸坦索罗辛的合成

以4-甲氧基苯丙酮为原料,依次经过(R)-苯乙胺诱导的还原胺化、氯乙酰化、氯磺化和氨化反应制得N-(R)-[2-(4-甲氧基-3-氨基磺酰基苯基)-1-甲基乙基]-N-(R)-(1-苯乙基)-氯乙酰胺,再经烷基化、还原和催化脱苄等反应制得盐酸坦索罗辛,总收率约15%.     

3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-α]吡嗪盐酸盐的制备

3-三氟甲基-5,6,7,8.四氢-1,2,4-三唑[4,3-α]吡嗪盐酸盐(1)是2型糖尿病治疗药西他列汀(sitagliptin)的关键中间体[1,2],主要有以下合成路线[3]:①用甘氨酸甲酯和2-(N-叔丁氧羰基)氨基乙醛经还原胺化、苄氧羰酰氯进行仲氨基保护、酸性条件下脱叔丁氧羰基、环合及氢解等反应制得[4],路线长,操作复杂,不易放大生产.