趋化因子及其受体在乳腺癌中的研究进展

乳腺癌已成为妇女最常见的恶性肿瘤,其发病率占妇女恶性肿瘤第一位,且有逐年上升趋势。乳腺癌的远处转移缩短了无病生存期,增加了病死率,也是目前临床上的治疗难点。而肿瘤的侵袭与转移是一个主动过程,与白细胞迁移有许多相似之处,由趋化因子及其受体严密调控。     

趋化因子及其受体与乳腺癌相关性的研究现状

目的：探讨趋化因子及其受体在乳腺癌发展过程中所起的作用,以及在此过程中其他细胞因子对趋化因子及受体的影响。方法：以乳腺肿瘤、趋化因子和受体为关键词检索CHKD系列全文数据库和MEDLINE数据库,筛选2002～2007年相关文献,重点是有关研究较多的CXCR4、CCR7及其配体,VEGF和MMP等的调控机制,以及趋化因子及受体与临床病理学参数的关系。结果：在乳腺癌的发展过程中,其他细胞因子及基因突变导致的自身结构的变化都会影响趋化因子及其受体的表达。趋化因子和受体结合,作用于改变肿瘤生物学特性的蛋白,进而调控乳腺癌细胞的发展。通过抗体抑制这些趋化因子及其受体的作用,就可以抑制乳腺癌的发生及转移,提示趋化因子及其受体有望成为乳腺癌靶向治疗的新途径。结论：趋化因子及其受体在乳腺癌组织或细胞上高表达,对乳腺癌的生长、侵袭及转移有重要作用,其信号的活化受到多种因素的影响。     

乳腺癌趋化因子受体CXCR4的表达及其意义

目的研究趋化性细胞因子受体CXCR4在乳腺癌中的表达,探讨其与淋巴结转移、远处转移及预后的关系。方法84例正常乳腺组织及84例乳腺癌组织、43例区域淋巴结转移癌组织标本（依据组织类型及临床病理特性分组）,取自福建医科大学附属第二医院2000年1月至2002年12月手术切除的病理存档蜡块,应用免疫组化方法（二步法）分别检测3组标本CXCR4的表达情况。对计数资料采用χ^2检验,对生存率采用时序检验进行统计学分析。结果正常乳腺组织、乳腺癌组织、区域淋巴结转移癌组织CXCR4阳性率分别为11．9％、53．6％、74．4％;转移组织CXCR4阳性表达率明显高于原发肿瘤。乳腺癌组织CXCR4阳性表达率与淋巴结转移、HER-2表达、临床分期密切相关（P〈0．05）,而与患者年龄、肿瘤直径、ER表达、PR表达、组织学类型及肿瘤分化程度无关（P〉0．05）。发生远处转移组CXCR4表达水平（74．1％）高于未发生远处转移组（43．9％,P〈O．01）。CXCR4阳性表达组5年生存率66．7％（30／45）明显低于阴性表达组87．2％（84／89,P〈0．05）。结论CXCR4阳性表达与乳腺癌的淋巴结转移、远处转移有关,有助于预后判断。     

趋化因子CXCL12及其受体CXCR4介导乳腺癌转移分子机制

趋化因子CXCL12及其受体CXCR4之间的相互作用在乳腺癌转移中起着枢轴作用.新近研究发现,CXCR4-CXCL12介导的乳腺癌转移与缺氧诱导因子-1(HIF-1)、Her-2、核因子-κB(NFκB)、尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂受体(uPAR)等分子密切相关,明确CXCL12-CXCR4介导的乳腺癌转移分子机制,进而逐个阻断上游分子对二者的调控作用,开发出靶点明确、作用特异的抗转移药物将使乳腺癌患者获益.     

趋化因子与乳腺癌

趋化因子参与乳腺癌细胞的生长、血管生成及远处转移过程。然而,近年来单靶点趋化因子受体拮抗剂的临床试验多以失败告终,彰显了肿瘤微环境中趋化因子网络的复杂性,因此基于多向药理学原理确立多靶点调控策略势在必行。多靶点非典型性趋化因子受体(ACR)作为内源性和生理性的调节分子,有可能成为捕获高表达的多种促肿瘤性趋化因子、有效控制乳腺癌的利器。     

趋化因子CXCL12及其受体CXCR4与乳腺癌

 趋化因子CXCL12及其受体CXCR4在乳腺癌发生发展的多个过程中受到多种因素调控并表达,并且多项研究证实CXCL12及CXCR4不但有助于判断乳腺癌患者的预后,而且针对CXCR4的治疗更为乳腺癌患者提供了新的联合治疗方案,给患者更为理想的治疗。     

乳腺癌组织趋化因子受体CCR7表达及其与淋巴管浸润关系的研究

目的:研究乳腺癌组织内趋化因子受体CCR7的表达及其与淋巴管浸润和淋巴结转移的关系.方法: 对102例乳腺癌组织标本分别进行CCR7和podoplanin免疫组化染色,观察CCR7的表达与临床病理参数之间的关系;并对57例淋巴管浸润标本进行CCR7和podoplanin双标免疫组化染色,观察CCR7在淋巴管内癌栓的表达情况.结果:在乳腺癌组织中CCR7阳性表达率为60.8%,CCR7的表达与患者的年龄、肿瘤大小、病理类型和雌孕激素受体(ER、PR)的表达无关,P>0.05;而与淋巴管的浸润及淋巴结的转移相关,P<0.01;双标免疫组化染色可见蓝黑色的淋巴管内CCR7阳性(红色)的癌细胞,并且CCR7在淋巴管内癌栓的表达强度为4.98±2.84,高于其周围相应的癌组织(3.84±2.51),P=0.037.结论:CCR7在介导乳腺癌细胞淋巴管浸润及淋巴结转移中可能起重要作用.     

趋化因子CCL28过表达对人乳腺癌细胞增殖的影响

背景与目的:CCL28,又称为黏膜相关上皮趋化因子(mucosa-associated epitheliachemokine,MEC),是趋化因子CC家族中的一员。研究表明,CCL28与肿瘤发生、发展有关,但对其在乳腺癌中的功能还知之甚少。本文旨在探讨CCL28过表达在体外对乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖的影响。方法:构建CCL28过表达载体pBabe-CCL28表达质粒,将重组的pBabe-CCL28基因和空载体pBabe转染细胞Phoenix,利用逆转录病毒感染乳腺癌细胞MDA-MB-231,通过嘌呤霉素药物筛选获得稳定表达CCL28的MDA-MB-231/CCL28细胞系和感染空载体的MDA-MB-231/vector细胞系,利用半定量RT-PCR、实时荧光定量PCR及蛋白质印迹法(Western blot)检测CCL28的基因表达和蛋白质水平;利用CCK8、软琼脂克隆培养及流式细胞术检测CCL28过表达后细胞增殖、克隆形成能力及凋亡的变化;利用Western blot检测CCL28过表达后凋亡相关蛋白的变化。结果:成功建立了稳定表达CCL28的细胞系MDA-MB-231/CCL28,与空载体对照组相比,pBabe-CCL28质粒感染入细胞后CCL28基因表达水平明显增高,说明CCL28 cDNA重组质粒构建成功。CCK8及软琼脂克隆实验结果显示,MDA-MB-231/CCL28的增殖能力明显高于MDA-MB-231/vector,差异有统计学意义(P<0.05)。流式细胞术结果显示,MDA-MB-231/CCL28细胞凋亡比例减少,差异有统计学意义(P<0.05)。Western blot结果显示,抗凋亡蛋白Bcl-2的表达增加。结论:CCL28过表达可以显著促进人乳腺癌细胞MDA-MB-231的增殖能力,抑制乳腺癌细胞凋亡,后者可能与Bcl-2上调有关。CCL28有望成为临床治疗乳腺癌的潜在基因靶点。     

趋化因子及其受体与肿瘤

趋化因子及其受体在肿瘤的发生、生长和转移等各个阶段都有复杂的网络性表达，研究表明趋化因子CXCL12及受体CXCR4介导乳腺癌、结肠癌、膀胱癌和前列腺癌等肿瘤的转移和发展，这为深入探讨肿瘤的发病及转移机制提供了新视角。现对近年来有关趋化因子及其受体与肿瘤之间的研究进展作一综述。     

趋化因子及其受体与乳腺癌骨转移

随着综合治疗的发展,乳腺癌患者的生存率得到明显的提高,但生活质量并未得到改善。乳腺癌骨转移的发生率很高,骨转移后引起骨质疏松、高钙血症、脊髓压迫和病理性骨折等骨相关事件严重影响到乳腺癌患者的生存和生活质量。肿瘤的转移是非随机的、多步骤的复杂过程,其间涉及到肿瘤细胞和转移部位微环境间的相互作用。本文就趋化因子及其受体与乳腺癌骨转移的关系进行阐述。     

乳腺癌中趋化因子受体CXCR4表达及临床病理意义

目的探讨趋化因子受体CXCR4在乳腺癌中的表达及临床意义,为临床治疗乳腺癌寻求新的治疗靶点提供依据。方法采用免疫组化SP染色法检测乳腺癌、乳腺增生组织及乳腺纤维腺瘤中CXCR4表达差异,以及CXCR4在乳腺癌中表达与患者肿瘤分级、淋巴结转移状态、Her2等相互关系。结果CXCR4在乳腺癌组织中高表达,与乳腺增生组织及乳腺纤维腺瘤中表达差异有显著性,而且与患者淋巴结转移状态、Her2、PCNA密切相关。结论CXCR4在乳腺中癌高表达,与患者淋巴结转移状态、Her2、PCNA密切相关,可以作为乳腺癌患者预后的一个指标,为寻找新的乳腺癌治疗靶点提供重要的临床依据。     

The inflammatory chemokines CCL2 and CCL5 in breast cancer

A causal role was recently attributed to inflammation in many malignant diseases, including breast cancer. The different inflammatory mediators that are involved in this disease include cells, cytokines and chemokines. Of these, many studies have addressed the involvement and roles of the inflammatory chemokines CCL2 (MCP-1) and CCL5 (RANTES) in breast malignancy. While minimally expressed by normal breast epithelial duct cells, both chemokines are highly expressed by breast tumor cells at primary tumor sites, indicating that CCL2 and CCL5 expression is acquired in the course of malignant transformation, and suggesting that the two chemokines play a role in breast cancer development and/or progression. Supporting this possibility are findings showing significant associations between CCL2 and CCL5 and more advanced disease course and progression. Furthermore, studies in animal model systems have shown active and causative roles for the two chemokines in this disease. In line with the tumor-promoting roles of CCL2 and CCL5 in breast cancer, the two chemokines were shown to mediate many types of tumor-promoting cross-talks between the tumor cells and cells of the tumor microenvironment: (1) they shift the balance at the tumor site between different leukocyte cell types by increasing the presence of deleterious tumor-associated macrophages (TAM) and inhibiting potential anti-tumor T cell activities; (2) of the two chemokines, mainly CCL2 promotes angiogenesis; (3) CCL2 and CCL5 which are expressed by cells of the tumor microenvironment osteoblasts and mesenchymal stem cells play a role in breast metastatic processes. In addition, both chemokines act directly on the tumor cells to promote their pro-malignancy phenotype, by increasing their migratory and invasion-related properties. Together, the overall current information suggests that CCL2 and CCL5 are inflammatory mediators with pro-malignancy activities in breast cancer, and that they should be considered as potential therapeutic targets for the limitation of this disease.     

趋化因子受体CXCR4在乳腺癌中表达的研究

目的探讨趋化受体CXCR4在乳腺癌中的表达及其与肿瘤转移的关系,以及脂多糖(LPS)对其表达的影响.方法采用流式细胞仪和RT-PCR法检测23例乳腺癌患者的癌组织、癌旁组织、正常组织以及MDA-MB-231细胞中CXCR4在蛋白质和mRNA水平的表达情况,以及LPS对MDA-MB-231细胞 CXCR4表达的影响;用Transwell板检测经LPS作用前后MDA-MB-231对趋化因子SDF-1趋化活性的影响.结果乳腺癌组织MDA-MB-231细胞的趋化因子受体CXCR4在蛋白质和mRNA水平的表达均显著高于癌旁组织和正常组织(P<0.05),并且CXCR4的表达与乳腺癌的转移密切相关;脂多糖(LPS)能下调CXCR4的表达,经LPS作用后乳腺癌细胞趋化活性降低.结论趋化因子受体在乳腺癌的转移中起重要作用,下调乳腺癌细胞CXCR4的表达水平,可减少或抑制其转移.     

金属硫样蛋白5在乳腺癌组织中的表达及其与预后的关系

目的探讨金属硫样蛋白5(MTL5)在乳腺癌组织中的表达与患者预后的关系。 方法本回顾性研究采用在中国人类遗传资源共享服务平台(编号：2005DKA2130)获得的2005年1月至2012年9月初次手术、术前无肿瘤远处转、未经过新辅助治疗的77例乳腺癌患者的癌组织和癌旁组织标本进行免疫组织化学实验。术后随访截止至2016年1月,随访时间为3.3～11.0年。用χ²检验、Fisher精确概率法及非参数检验分析MTL5在乳腺癌组织中表达与临床病理特征的关系;用Cox比例风险回归模型分析MTL5表达对患者复发和死亡风险的影响;用Kaplan-Meier法进行生存分析并绘制生存曲线;采用log-rank检验比较不同MTL5表达患者的OS率和无复发生存率。 结果在纳入的77例成对样本中,排除脱片样本5例、癌组织和癌旁组织均无MTL5表达的样本29例、MTL5均有表达但差别无法判断的样本2例后,剩余41例,其中MTL5高表达(癌组织中MTL5表达高于癌旁组织)者21例,低表达(癌组织中MTL5表达低于癌旁组织)者20例。MTL5表达与年龄、腋窝淋巴结转移相关(P＝0.021;Z＝－2.281,P＝0.023),而与ER、PR、肿瘤大小、病理类型、HER-2无关(χ²＝0.034,P＝0.853;χ²＝0.042,P＝0.837;χ²＝1.177,P＝0.278;P＝0.663;P＝1.000)。单因素分析显示：腋窝淋巴结转移及MTL5表达为复发和死亡风险因素(复发风险：N₃期与N₀期比较,HR＝14.524,90%CI: 2.322～90.858,P＝0.004;MTL5高表达者比低表达者,HR＝8.752, 90%CI: 1.093～70.054,P＝0.041;死亡风险：N₃期与N₀期比较,HR＝8.469,90%CI: 1.495～47.988,P＝0.016;MTL5高表达者比低表达者,HR＝8.255, 90%CI: 1.031～66.081,P＝0.047)。多因素分析显示：高表达MTL5的乳腺癌患者复发风险更高,且可以作为独立风险因素(HR＝11.320, 95%CI：1.022～125.436,P＝0.048);同样,高表达MTL5的乳腺癌患者有更高的死亡风险,且可以作为独立风险因素(HR＝9.191, 95%CI：1.037～81.430,P＝0.046)。MTL5高表达者OS率及无复发生存率均低于MTL5低表达者(χ²＝5.652、6.084,P＝0.017、0.014)。 结论MTL5在乳腺癌组织中高表达可提示患者预后差,有潜力作为乳腺癌的治疗靶点。     

乳腺癌CC类趋化因子5表达与上皮间质转化的相关性及其意义

[目的]探讨乳腺癌组织CC类趋化因子5(CC chemokine ligand 5,CCL5)与上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)之间的相关性,探索抑制乳腺癌浸润转移的新途径.[方法]应用免疫组织化学技术检测101例浸润性乳腺癌组织中CCL5、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase 9,MMP-9)、钙黏附蛋白E(E-Cadherin)、钙黏附蛋白N(N-Cadherin)、波形蛋白(Vimentin)的表达,研究乳腺癌浸润转移关键分子CCL5、MMP-9表达与EMT之间的关联性,分析CCL5促EMT发生的可能途径.[结果]CCL5与MMP-9的表达率和EMT的发生率分别为34.7％(35/101)、55.4％(56/101)和41.6％(42/101).乳腺癌CCL5表达与淋巴结转移相关(P＜0.05),与其他临床病理特征无关(P＞0.05).Spearman分析显示乳腺癌组织中CCL5与MMP-9表达呈正相关(r=-0.276,P=0.005).二元Logistic回归分析显示,只有MMP-9与EMT有相关性(OR=4.697,P=0.001).[结论]乳腺癌组织中CCL5的表达可促进EMT的发生,其作用途径可能与上调MMP-9有关.     

CCL20及其受体CCR6在大肠癌中的表达及其意义

 目的　观察趋化因子CCL20及其受体CCR6在大肠癌组织中的表达及其与临床病理特征的关系,探讨其对大肠癌肝转移的影响。方法　采用荧光定量反转录聚合酶链反应（Q-RT-PCR）方法检测123例行大肠癌根治术患者的大肠癌组织、正常肠黏膜组织及其中19例大肠癌肝转移组织及肝转移灶旁肝组织中CCL20和CCR6 mRNA表达情况。结果　趋化因子受体CCR6在大肠癌组织及相应的肝转移组织中呈高表达（分别为2.100±0.216,1.530±0.172）,与正常肠黏膜组织（0.636±0.190）比较,表达水平差异有统计学意义（t值分别为-3.778、-1.598,均P＜0.05）;肝转移灶旁组织（0.597±0.247）与正常肠黏膜组织比较,表达水平差异无统计学意义（t＝-0.200、P＞0.05）。趋化因子CCL20 mRNA在大肠癌肝转移组织及肝转移灶旁组织中高表达（分别为1.780±0.126,3.461±0.134）,与正常肠黏膜组织（0.759±0.072）比较,表达水平差异有统计学意义（t值分别为-2.087、-5.607,P＜0.05）。在大肠癌肝转移组织中,CCL20 mRNA的表达量明显高于无大肠癌肝转移组织,差异有统计学意义（t＝-8.357,P＜0.05）。CCR6／ CCL20轴的mRNA表达与患者性别（U值分别为0.360、0.530）、年龄（U值分别为0.089、0.436）及肿瘤分期（U值分别为0.063、0.129）无相关性（均P＞0.05）,而CCR6及CCL20 mRNA的表达与大肠癌的远处转移（U值分别为0.002、0.032）及淋巴结转移（U值分别为0.013、0.007）有一定的相关性（均P＜0.05）。结论　CCR6／CCL20信号轴在大肠癌组织中的表达与大肠癌肝转移的形成有相关性。     

乳腺癌微环境中趋化因子CCL20作用的研究进展

趋化因子是一类低分子量细胞因子,在调节肿瘤微环境中发挥重要作用。肿瘤微环境中的趋化因子不仅能够趋化白细胞,也能诱导附近的反应细胞影响肿瘤生长、侵袭、转移和血管生成。趋化因子与炎症和肿瘤疾病的发生发展密切相关,其中CC家族中的趋化因子CCL20在多种恶性肿瘤的侵袭和转移中发挥重要作用。近年发现,趋化因子CCL20在乳腺癌免疫抑制、血管生成及诱导上皮间质转化和肿瘤侵袭转移中起重要的调控作用。然而,CCL20在乳腺癌中的作用机制尚未明确。本文重点阐述趋化因子CC亚家族成员CCL20在乳腺癌微环境中的功能,探讨CCL20与乳腺癌微环境之间的关系,以期为乳腺癌靶向治疗提供新的思路。     

胰岛素样生长因子结合蛋白5 mRNA表达与乳腺癌转移及临床病理因素的关系

胰岛素样生长因子结合蛋白5（IGFBP-5）是一种可以与胰岛素样生长因子（IGFs）结合的分泌性蛋白,其通过IGFs调节细胞的生长、分化、凋亡、黏附和运动。IGFBP-5与IGFs结合可以调节IGFs与IGFⅠ型受体间的相互作用,改变其促有丝分裂效应、凋亡抑制效应和促细胞运动作用。但是,IGFBP-5通过不依赖于IGFs的作用模式,可能对细胞产生相反的作用。以上研究大都是体外实验结果,     

Chemokine Ligand 5 (CCL5) and chemokine receptor (CCR5) genetic variants and prostate cancer risk among men of African Descent: a case-control study

Background

Chemokine and chemokine receptors play an essential role in tumorigenesis. Although chemokine-associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) are associated with various cancers, their impact on prostate cancer (PCA) among men of African descent is unknown. Consequently, this study evaluated 43 chemokine-associated SNPs in relation to PCA risk. We hypothesized inheritance of variant chemokine-associated alleles may lead to alterations in PCA susceptibility, presumably due to variations in antitumor immune responses.

Methods

Sequence variants were evaluated in germ-line DNA samples from 814 African-American and Jamaican men (279 PCA cases and 535 controls) using Illumina’s Goldengate genotyping system.

Results

Inheritance of CCL5 rs2107538 (AA, GA+AA) and rs3817655 (AA, AG, AG+AA) genotypes were linked with a 34-48% reduction in PCA risk. Additionally, the recessive and dominant models for CCR5 rs1799988 and CCR7 rs3136685 were associated with a 1.52-1.73 fold increase in PCA risk. Upon stratification, only CCL5 rs3817655 and CCR7 rs3136685 remained significant for the Jamaican and U.S. subgroups, respectively.

Conclusions

In summary, CCL5 (rs2107538, rs3817655) and CCR5 (rs1799988) sequence variants significantly modified PCA susceptibility among men of African descent, even after adjusting for age and multiple comparisons. Our findings are only suggestive and require further evaluation and validation in relation to prostate cancer risk and ultimately disease progression, biochemical/disease recurrence and mortality in larger high-risk subgroups. Such efforts will help to identify genetic markers capable of explaining disproportionately high prostate cancer incidence, mortality, and morbidity rates among men of African descent.