PGC-1α与胰岛素抵抗

过氧化物酶体增生物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1 α）,是一种核转录共激活因子,它与不同的转录因子结合发挥不同的功能。PGC-1 α在胰岛素抵抗和2型糖尿病人群的表达下降。环境和遗传因素均可影响PGC-1 α的表达,高脂使PGC-1 α表达下降,降低胰岛素敏感性,而运动可增加PGC-1 α表达,改善胰岛素抵抗。PGC-1 α的基因多态性与胰岛素抵抗、2型糖尿病密切相关。     

肝脏糖异生的分子机制研究进展

肝脏糖异生是肝糖代谢的重要组成部分,受一系列转录因子的调控,其中Fox01、CREB、PGC-1α与激素和糖异生限速酶葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)和磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPCK)编码基因的串话是决定糖异生启动的关键环节.另外诸多因素,如孤儿核受体Nur77和TR4、细胞因子抵抗素和脂联素、游离脂肪酸直接与转录因子结合,通过多种信号转导通路抑制或增强转录因子的活性,从而影响糖异生限速酶编码基因的转录.肝脏糖异生紊乱导致的肝糖输出增多是机体肝脏胰岛素抵抗发生的重要诱因,因此通过干预肝脏糖异生信号通路的不同环节,减少肝糖生成,将为治疗肝脏胰岛素抵抗综合征及新药研发提供广阔的前景.     

PGC-1α与非酒精性脂肪肝病关系的研究进展

非酒精性脂肪肝病是代谢综合征在肝脏的表现,其对公众健康的危害受到普遍关注.胰岛素抵抗,线粒体损伤,脂代谢紊乱都参与了非酒精性脂肪肝的形成.过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α (PGC-1α)是一种核转录辅激活因子,它参与了机体的能量代谢.此文综述了它对胰岛素抵抗,线粒体损伤,脂代谢紊乱等非酒精性脂肪肝病形成机制方面的作用.PGC-1α有可能成为治疗非酒精性脂肪肝病药物的新靶点.     

宫内蛋白营养不良对子鼠肝脏糖异生关键酶的影响

目的通过检测宫内发育迟缓(IUGR)子鼠肝脏中糖异生关键酶及促进糖异生的转录因子的表达,探讨IUGR个体发生胰岛素抵抗的机制。方法通过孕期全程蛋白质营养不良方法建立IUGR模型,选择雄性子鼠,每周测量体质量,满4周后随机取8只子鼠处死,采用RT-PCR和Western blot技术检测IUGR子鼠肝脏PEPCK和PGC-1的mRNA及蛋白表达的变化。结果低蛋白组子鼠平均出生体质量明显低于正常对照组,生后生长追赶4周时平均体质量已达正常水平;IUGR子鼠肝脏PGC-1的mRNA和蛋白表达、肝脏PEPCK的mRNA水平明显增高。结论IUGR子鼠肝脏糖异生关键酶PEPCK和PGC-1的表达明显增高,可增加肝脏糖异生,促进胰岛素抵抗和糖尿病发生。     

金银花提取物对小鼠肝脏和人肝细胞PGC—1α表达及胰岛素抵抗的影响

目的检测金银花提取物对小鼠肝脏和L02细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体7（PPARy）共激活因子1α（PGC--1α）表达及对胰岛素抵抗（IR）的影响。方法分别将ob／ob小鼠、C57／B6J小鼠和L02细胞随机分为对照组和实验组,实验组给予金银花提取物,对照组给予生理盐水。给药后检测小鼠肝脏和L02细胞PGC-1α表达。结果与对照组相比,实验组ob／ob小鼠给予金银花提取物后肝脏PGC-1α mRNA和蛋白表达下调（P〈0．05或P〈0．01）;而实验组C57／B6J小鼠给药后肝脏PGC-1α mRNA表达与对照组比较无统计学差异。给药5d后实验组ob／ob小鼠FPG降低,但实验组与对照组组间胰岛素水平无统计学差异,实验组FPG／FIns比值显著降低。胰岛素耐量实验显示金银花提取物改善了ob／ob小鼠的IR。脂肪酸培养L02细胞,给予金银花提取物后PGC-1α mRNA表达下调（P〈0．05）,而正常培养I．02细胞PGC-1α mRNA表达无变化。结论金银花提取物可以下调PGC-1α在肝脏中的病理性高表达,降低血糖,改善IR。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助活化因子-1α在脑缺血中的神经保护作用

过氧化物酶体增殖激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)γ辅助活化因子-1α(PPARγ coactivator-1α,PGC-1α)是PPARγ的转录辅助活化因子.PGC-1α能与许多不同转录因子结合,在不同组织和生物反应过程中发挥众多功能.最近的研究显示,PGC-1α信号转导通路具有神经保护作用.文章就PGC-1α在脑缺血中的神经保护作用及其可能机制进行了综述.     

PGC-1α与糖脂代谢

过氧化物酶体增殖物活化受体γ协同刺激因子1α(PGC-1α)有多种核激素受体的结合位点,除能调节适应性产热外,也与糖代谢及脂肪酸的氧化有密切关系。PGC-1α增加肌肉葡萄糖转运子-4的表达从而增强葡萄糖的转运,使负荷后血糖快速下降;激活肝脏糖异生的关键酶导致肝糖输出增加,维持空腹血糖稳定;还能增加脂肪酸氧化酶的转录活性使脂肪酸β氧化速率增加。其水平的改变与肥胖、糖尿病以及脂代谢紊乱密切相关。     

PGC-1α与糖脂代谢

过氧化物酶体增殖物活化受体了协同刺激因子1α（PGC-1α）有多种核激素受体的结合位点，除能调节适应性产热外，也与糖代谢及脂肪酸的氧化有密切关系。PGC-1α增加肌肉葡萄糖转运子-4的表达从而增强葡萄糖的转运，使负荷后血糖快速下降；激活肝脏糖异生的关键酶导致肝糖输出增加，维持空腹血糖稳定；还能增加脂肪酸氧化酶的转录活性使脂肪酸8氧化速率增加。其水平的改变与肥胖、糖尿病以及脂代谢紊乱密切相关。     

PGC-1及其基因多态性与胰岛素抵抗

过氧化物酶体增殖物活化受体γ协同刺激因子-1(PGC-1)与胰岛素抵抗(IR)形成密切相关。PGC-1可加速肝脏糖异生进程,诱发肝内IR,同时又可通过影响胰岛β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)引起胰岛β细胞IR。另一方面,PGC-1表达增加可减少骨骼肌脂肪比重,增加有氧肌肉类型和胰岛素敏感性,从而减轻骨骼肌IR。PGC-1基因Gly482Ser多态性与IR显著相关,在2型糖尿病患者中,携带Ser/Ser基因型者较携带Gly/Gly基因型者具有更高的空腹胰岛素浓度和IR指数;携带Gly/Gly基因型的正常糖耐量者,较Ser/Ser基因型携带者表现为更低的胰岛素分泌。     

肿瘤坏死因子-α与胰岛素抵抗和2型糖尿病

近年大量证据表明肿瘤坏死因子-α(TNF-α)参与了胰岛素抵抗的发生,并在与肥胖相关的2型糖尿病胰岛素抵抗的发生中起重要作用。TNF-α致胰岛素抵抗的主要机制有:(1)直接作用于胰岛素信号转导系统,减少酪氨酸磷酸化。(2)降低葡萄糖转运子4的表达及转运从而减弱胰岛素的作用。(3)与过氧化物酶体增殖物激活受体γ相互拮抗,负性调节与胰岛素敏感性有关的核转录因子。(4)通过促脂解作用介导游离脂肪酸增加。     

肿瘤坏死因子-α与胰岛素抵抗和2型糖尿病

近年大量证据表明肿瘤坏死因子-α(TNF-α)参与了胰岛素抵抗的发生，并在与肥胖相关的2型糖尿病胰岛素抵抗的发生中起重要作用。TNF-α致胰岛素抵抗的主要机制有：(1)直接作用于胰岛素信号转导系统，减少酪氨酸磷酸化。(2)降低葡萄糖转运子4的表达及转运从而减弱胰岛素的作用。(3)与过氧化物酶体增殖物激活受体γ相互拮抗，负性调节与胰岛素敏感性有关的核转录因子。(4)通过促脂解作用介导游离脂肪酸增加。     

PGC-1α与糖尿病血糖代谢

转录协同因子影响过氧化物酶增殖激活受体γ连接区域的构成方式,提高了其转录活性;可以促进多种因子的mRNA与目标基因的结合;并能高度调节核受体及多种细胞的能量代谢,组织特异性强;是调控肝脏和肌肉组织的血糖代谢的重要因子.对转录协同因子的研究有助于了解其在胰岛β细胞中的功能及其影响因素,从而揭示糖尿病胰岛素分泌缺陷的分子生物学机制.     

肥胖和胰岛素抵抗与肿瘤坏死因子和瘦素的关系

肥胖和胰岛素抵抗的发生与多种因素有关 ,其中肿瘤坏死因子α和瘦素起了重要作用。肥胖和胰岛素抵抗时肿瘤坏死因子α表达增强 ,可能通过抑制各种基因转录 ,干扰受体信号转导等机制发挥作用。瘦素的作用可能是通过干扰胰岛素信号转导通路导致胰岛素抵抗和肥胖。     

Lipin:治疗胰岛素抵抗的新靶点

脂素基因(LPIN)是新近发现的双向调控身体脂肪的一个基因家族,至少包括LPIN1,LPIN2,LPIN3 3个成员.其蛋白产物称为脂素(lipin).该蛋白家族在不同组织发挥相似的功能,主要有两个作用:一是作为磷脂酸磷酸酶(PAP)1发挥甘油三酯、磷脂合成作用,二是作为转录协同刺激因子联系肝过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ协同刺激因子1α(PGC1α)和PPARα,进而调节脂肪酸氧化基因的表达,因而在脂质合成和基因表达方面有双重作用,影响着糖脂代谢.该基因变异可能与胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病及代谢综合征相关.Lipin可能为胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病及其相关代谢异常提供新的治疗靶点.     

心肌线粒体生物发生及PGC-1α的中心作用

强制性激活心脏线粒体生物发生会导致心肌肥厚、心力衰竭等病理现象.线粒体生物发生有赖于核基因编码蛋白的合成输入、线粒体DNA复制和线粒体融合与分裂的协调发生.过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子(PGC-1α)在线粒体生物发生中发挥了中心作用,PGC-1α与位于线粒体转录因子A(Tfam)增强子上的很多转录因子相互作用,...     

过氧化物酶增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α对线粒体能量代谢的影响

线粒体在能量的产生和利用过程中起着核心作用,其功能紊乱会导致整个机体能量代谢的稳态被打破.而过氧化物酶增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α(PGC-1α)作为一种转录辅助激活因子在调节线粒体能量代谢的过程中起着至关重要的作用.该文就PGC-1α在线粒体能量代谢中的作用以及通过在转基因动物体内过表达、基因敲除以及裸鼠模型的构建,探讨了PGC-1α对于线粒体能量代谢的影响.     

过氧化物酶增殖体激活受体γ辅助激活子-1α在脓毒症肺损伤大鼠肺组织中的表达

目的探讨脓毒症肺损伤大鼠过氧化物酶增殖体激活受体γ辅助激活子-1α(PGC-1α)在急性肺损伤(ALI)发病中的作用。方法将54只SD大鼠随机分为9组:正常对照组(6只);假手术组3、6、12、24 h(各6只);盲肠结扎穿孔组3、6、12、24 h(各6只)。利用盲肠结扎穿孔手术复制大鼠急性肺损伤模型。HE染色观察大鼠肺组织病理情况;ELISA检测血浆炎症因子(IL-1β、TNFα、IL-6)表达变化;real-time PCR检测肺组织PGC-1αmRNA表达;Western blot检测肺组织PGC-1α蛋白表达情况。结果大鼠经盲肠结扎穿孔后,肺组织显示出血、肺泡塌陷、肺泡间隔增厚、肺间质水肿及大量炎症细胞浸润等肺部炎症的表现。与正常对照组比较,假手术组各时间点大鼠血浆炎症因子(IL-1β、TNFα、IL-6)、肺组织PGC-1αmRNA及蛋白表达水平均无统计学差异(P>0.05);盲肠结扎穿孔组各时间点血浆炎症因子(IL-1β、TNFα、IL-6)表达水平较正常对照组明显升高(P<0.05),且成时间效应关系;肺组织PGC-1αmRNA及蛋白表达水平较正常对照组明显降低(P<0.05),并随着术后时间的延长逐渐降低(P<0.05)。结论正常大鼠肺组织可表达PGC-1α,脓毒症肺损伤大鼠肺组织内PGC-1α的mRNA和蛋白表达水平下降,提示PGC-1α可能参与ALI的发生发展过程。     

表观遗传学与非酒精性脂肪肝及相关代谢紊乱

随着生活方式的改变,非酒精性脂肪肝(NAFLD)的发生率逐渐升高,且肝脏脂肪异位沉积会引起胰岛素抵抗,进而促进2型糖尿病的发生,其发病机制目前尚不明确.表观遗传学受环境、饮食等因素的影响,对基因表达具有调控作用.研究表明,细胞色素C亚单位7A多肽1(COX7A1)、过氧化物酶体增殖物活化受体γ共激活因子-1α(PGC-1α)及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶(NDUFB)6和葡萄糖激酶启动子CpG位点的高度甲基化可导致相应基因的表达水平下降,而这些基因的表达量下调与胰岛素抵抗的发生密切相关.同时研究报道在NAFLD存在多种microRNA异常表达,因此基因的表观遗传修饰如DNA甲基化、组蛋白修饰及microRNA在NAFLD及糖脂代谢异常的发生机制中起重要作用.     

地塞米松对人肝癌细胞系FOXO1、PEPCK和PGC-1α表达的影响

目的研究地塞米松对FOXO1表达的影响以及FOXO1表达和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）及过氧化物酶体增生激活受体γ协同刺激因子1α（PGC-1α）表达之间的关系。方法采用RT-PCR技术和Western blot技术观察地塞米松刺激人肝癌细胞系（HepG2）后转录因子FOXO1、PCK1和PGC-1α的mRNA水平及蛋白水平的改变。结果500nmol／L地塞米松刺激HepGz细胞30min后，FOXO1 mRNA水平明显升高，约在1h达到最大值，刺激4h后，FoxO1蛋白水平也升高。地塞米松刺激的HepG2细胞FOXO1、PCK1和PGC-1α mRNA表达均在1h达到峰值，未发现三者在时间上的先后顺序。结论地塞米松能促进HepG2细胞中FOXO1、PEPCK和PGC-1α mRNA的同时表达。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α对不同浓度棕榈酸诱导下INS-1细胞生长及功能改变影响的研究

目的 观察不同浓度棕榈酸培养INS-1细胞时过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α(PGC-1α)的表达变化及其与细胞增殖、凋亡和胰岛素分泌能力的关系. 方法 INS-1细胞在50、100、400 μmol/L棕榈酸培养4、8、12、24、48 h检测PGC-1α mRNA和蛋白表达、细胞增殖活力、Bcl-2蛋白、基础及葡萄糖刺激的胰岛素分泌. 结果 50 μmol/L棕榈酸培养时,INS-1细胞PGC-1α mRNA48 h有增多趋势,但差异无统计学意义;8、12 h细胞增殖活力降低,24、48 h与对照组比较差异无统计学意义;Bcl-2蛋白表达无变化;48 h基础及葡萄糖刺激胰岛素分泌量增加.100μmol/L棕榈酸培养时,INS-1细胞PGC-1α mRNA 24 h表达增加,48 h蛋白表达增加;8、12、24 h细胞增殖活力降低,48 h与对照组比较差异无统计学意义;Bcl-2蛋白表达无变化;基础及葡萄糖刺激胰岛素分泌量增加.400 μmol/L棕榈酸培养时,INS-1细胞PGC-1α mRNA 12 h表达增加,24 h后PGC-1α蛋白表达进行性增加;8h起细胞增殖活力降低;24 h起Bcl-2蛋白表达减少;48 h基础胰岛素分泌及葡萄糖刺激的胰岛素分泌降低. 结论 轻、中度高脂培养条件下INS-1细胞PGC-1α表达轻度增加,与细胞增殖活力改变和胰岛素分泌能力增加相关,重度高脂培养条件下INS-1细胞PGC-1α表达增加,与细胞增殖活力减低、抗凋亡减少和胰岛素分泌能力受损相关,提示PGC-1α可能参与棕榈酸对INS-1细胞增殖、凋亡及功能改变的影响.