对各种半合成抗生素的评价及其生产安排的建议

<正> 近10余年来不同种类的半合成抗生素不断涌现并应用于临床,其中β-内酰胺类最令人瞩目,而后者中头孢菌素类的品种尤多,但以产量和应用广泛程度而言,则半合成头孢菌素类远不如半合成青霉素类。不典型β-内酰胺类有单环β-内酰胺类(monobacta-ms)、碳青霉烯类(carbapenems)、氧头孢烯类(oxacephems)、氧青霉烷类(oxapenams)     

文摘

19-39 2β-烷氧羧基青霉烷酸砜的合成与β-内酰胺酶抑制活性β-内酰胺酶的产生是β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制,采用自杀性抑制剂抑制β-内酰胺酶是解决这种耐药的有效途径.由铜绿假单胞菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、摩根菌、沙雷菌和普罗威登斯菌产生的染色体介导ClassⅠ类头孢菌素酶对新型广谱头孢菌素有钝化作用,目前应用的β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦对ClassⅠ类头孢菌素酶均没有很强的抑制作用.这类酶通过质粒在革兰阴性菌中扩散,因此寻找ClassⅠ类头孢菌素酶抑制剂尤为重要.作者曾报道在三唑巴坦三氮唑环的C-4位引入不同的取代基,所得衍生物均对头孢菌素酶无抑制作用.本文对青霉烷砜骨架C-2位进行了结构修饰,报道了一系列 2β烷氧羰基青霉烷酸砜Ia～Ig(图1)的合成及其对β-内酰胺酶抑制活性.     

6,6-二溴青霉烷砜酸三种脱溴方法的初步比较

青霉烷砜酸(penicillanic acid S,S-dioxide,1)是一种有效的半合成β-内酰胺酶抑制剂,可用6-APA 为起始原料通过6-溴青霉烷酸(2)或6,6-二溴青霉烷酸(3)分别转化成各自的烷砜酸(4和5),然后脱溴而得1〔文献及反应式参见本刊1984,(4):1〕。     

青霉烷砜酸的合成

β-内酰胺类抗生素为目前临床上使用的主要抗生素,在长期使用中,由于某些耐药菌所产生的β-内酰胺酶可使其发生水解,以致用药剂量逐年增大。青霉烷砜酸(Penicillanic acid1,1-dioxide CP 45899)为1978年报道的有效的β-内酰胺酶抑制剂,它对青霉素酶和头孢菌素酶具有较强的、不可逆的抑制作用;与β-内酰胺类抗生素联合使用,具有明显的协同作用,对较多耐药菌的MIC均能降至抗生素敏感范围之内。与其他类型的β-内酰胺酶抑制剂比较,青霉烷砜酸具有稳定性高,合成较为简单等优点。我们参考了有关文献,于1981年按下     

β-内酰胺酶抑制剂CP-45899和几种β-内酰胺抗生素合用对多种抗生素耐药的肠道细菌和假单孢菌属协同作用的不一致性

青霉烷砜(CP—45899)是一个青霉烷酸的衍生物,能抑制由金黄色葡萄球菌、淋球菌、流感杆菌、脆性拟杆菌产生的β—内酰胺酶,在CP—45899存在时,这些产生酶的菌株对于青霉素G或氨苄青霉素均敏感。CP—45899也抑制由肠道细菌和绿脓杆菌产生的β—内酰胺酶,但对这两种菌,CP—45899和β—内酰胺抗生素的协同作用不稳定。本文报道了CP—45899和氨苄青霉素及六种较新的β—内酰胺抗生素:包括硫苯咪唑青霉素(Mezlocillin)、羟苄四唑头孢菌素(Cefamandole)、噻吩甲氧头孢菌素(Cefo-xitin)、氧哌羟苯唑头孢菌素(Cefoperazo-ne)、氨噻肟头孢菌素(Cefotaxime)、羟羧     

β-内酰胺类抗生素在临床应用中存在的问题

β-内酰胺类抗生素为目前临床最常用的一类抗菌药物，因其化学结构中都有β-内酰胺环，可抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成，它们具有相同的药理作用、临床应用及免疫学特性。主要有青霉素类、头孢菌素类、氧青霉烷类、氧头孢烯类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类等。     

β-内酰胺环改造及生物活性的研究进展

70年代中期，β-内酰胺类抗生素的研究取得了突飞猛进的发展，在对基本青霉素母核及头孢母核的改造中获得巨大成功，合成了青霉素母核（Ia）、碳青霉烯母核（0livanic acid）、砜类青霉素母核（Ⅱ）及单环β内酰胺等。把头孢菌素母核改造为具有抗菌活性的氧头孢菌素（Ⅲa）及碳头孢菌素（Ⅲb），但改造后的异氧头孢（Ⅳ）、头孢烷酸（Ⅴ）及δ3头孢菌素的生物活性都非常低。本文综述近年来报道的对β-内酰胺类化合物母核改造的研究及其多样的生物活性。     

青霉烷砜—氨苄青霉素的药理与临床

<正> 青霉烷砜(Sulbactam)为一半合成β—内酰胺酶抑制剂,其抑制β—内酰胺酶的作用虽较棒酸(Clavulanic acid)为弱,但较稳定。现已将其与氨苄青霉素按1:2组方进行临床试验,获得显著效果。 青霉烷砜对金葡菌和多数革兰氏阴性杆菌产生的β—内酰胺酶皆有较强的抑制     

碳青霉烯与青霉烯类抗生素的临床应用与主要特点

自1929年发现青霉素至今,已半个多世纪,青霉素与头孢菌素等β-内酰胺类抗生素在医疗中发挥了重要作用.近二十余年来相继发现一些主核结构不同于传统的青霉烷与头孢烯的抗生素,如氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯、单环β-内酰胺等类化合物,为非典型β-内酰胺类抗生素,其中碳青霉烯与青霉烯类的抗菌性能更具特色,优异品种不断涌现,已成为化疗药物中不可忽视的一支新生力量.     

一种专门抗需氧革兰氏阴性杆菌的单环酰胺合成抗生素——氨噻羧单胺菌素(SQ26,776)

氨噻羧单胺菌素(Azthreonam,SQ26,776)是一种合成的单环β-内酰胺抗菌剂,为含有2-氧代吖丁啶-1-磺酸的单环酰胺。氨噻羧单胺菌素对β-内酰胺酶很稳定,专门作用于包括绿脓杆菌在内的需氧革兰氏阴性杆菌。它对这些细菌的活性一般等于或略高于第三代头孢菌素氨噻肟头孢菌素和噻甲羧肟头孢菌素。它对由革兰氏阴性杆菌引起的实验性感染的小鼠有保护作用,与氨噻     

β—内酰胺抗生素与氨基糖苷类抗生素协同作用机理

β-内酰胺抗生素为一类分子中含有β-内酰胺环的化合物,主要有青霉素类及头孢菌素类。近10多年来,又发展了一批单环β-内酰胺药物。此外,还有一些含β-内酰胺环的非典型β-内酰胺抗生素如克拉维酸(Clavlanic acid)、碳青霉烷(Carbapenam)及Thienamycin等,它们结构间的关系见图1。β-内酰胺抗生素近10多年来发展很快,主要是因此类药物具有其他抗生素无法与之相比拟的优点:高效低毒。尤其是近年来头孢菌素类的迅速开发,第三代头孢菌素相继出现,又使其抗菌范围大为扩大。据统计,在目前的     

青霉烷砜酸、VD1827及其类似物的合成

青霉烷砜酸(CP-45899,Ⅰ)是继棒酸之后发现的一种有效的半合成β-内酰胺酶抑制剂,具有毒性低、在溶液中化学稳定性较好、制备简易、原料易得等优点。但该化合物口服吸收效果较差。近年来国外合成了该化合物的特戊酰氧甲酯(CP-47904,Ⅱ)及由该化合物与氨苄青霉素缩合而成的双酯型共生前体药物VD1827(Ⅳ)等。CP-47904和VD1827均具有较好的口服吸收效果,且后者在体内还可避免产生无治疗作用的前体化合物特戊酸等,从而可使酶抑制剂与抗生素以固定比例同时到达感染部位,能最大限度地保护抗生素免受酶的钝化。根据国内抗生素临床应用的现状和鉴于6α- 溴代青霉烷砜酸对β-内酰胺酶也具有较强抑制作用的特点,我们合成了青霉烷砜酸(Ⅰ)、6α-溴代青霉烷砜酸(Ⅲ)、VD1827(Ⅳ)及其类似物V和Ⅵ。     

氨噻羧单胺菌素的作用机制

氨噻羧单胺菌素(Azthreonam)是一种新的人工合成的单环β-内酰胺类抗生素,与双环β-内酰胺类抗生素具有相似的生物特性。对需氧革兰氏阴性杆菌具有高度抗菌活性,对多数β-内酰胺酶稳定,但对金葡菌和脆弱类杆菌则无作用。作者检测了本品对青霉素结合蛋白(PBPs)、青霉素敏感酶和细胞形态的作用,并与噻甲酰头孢菌素(曾译头孢菌素Ⅰ)进行比较。在低浓度时(≤0.1μg/ml),氨噻羧单胺菌素完全与大肠杆菌的     

青霉烷砜类β—内酰胺酶抑制剂的研究进展

青霉烷砜类衍生物是一类重要的β－内酰胺酶抑制剂。本文从２－位和６－位取代青霉烷砜两个方面，分别综述了近几年来化学合成青霉烷砜类衍生物的研究进展，并对这类化合物的抑酶活性及其与β－内酰胺类抗生素联用后产生的抗菌协同作用进行了介绍。     

碳青霉烯与青霉烯类抗生素研究开发的进展

自1929年发现青霉素至今,已半个多世纪,青霉素与头孢菌素等β-内酰胺类抗生素在医疗中发挥了重要作用。近二十余年来相继发现一些主核结构不同于传统的青霉烷与头孢烯的抗生素,如氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯、单环β-内酰胺等类化合物,为非典型β-内酰胺类抗生素,其中碳青霉烯与青霉烯类的抗菌性能更具特色,优异品种不断涌现,已成为化疗药物中不可忽视的一支新生力量。 1 碳青霉烯类抗生素 1976年发现链霉素菌(strptomyces cattleya)产生的硫霉素(thienamycin),是第一个碳青霉烯,迅即发现多种链霉菌产生此类化合物。根据5,6位的立体化学,分为顺、     

氨噻羧单胺菌素

氨噻羧单胺菌素(又名噻肟单酰胺菌素,SQ26776,Aztreonam,简称AZ)是第一个用于临床的单环β-内酰胺抗生素,它具有第三代头孢菌素和第四代青霉素的性质,对革兰氏阴性菌的青霉     

细菌产生的β-内酰胺抗生素及有关化合物

β-内酰胺抗生素是一类在结构上具有β-内酰胺环、呈抗菌活性的天然和化学合成的化合物的总称.如图1所示,依据和β-内酰胺环结合成不同的环来进行分类.其中,作为天然物的母核,已知有青霉烷类、头孢烯类、碳青霉烯类、碳青霉烷类、氧青霉烷     

两种新的β-内酰胺酶抑制剂——6-β-澳青霉烷酸和6-β-碘青霉烷酸

作者以改良琼脂平板双倍稀释方程法研究了两种新β-内酰胺酶抑制剂——6-β-溴青霉烷酸(6-B)和6-β-碘青霉烷酸(6-Ⅰ)及另外两种β-内酰胺酶抑制剂——克拉维酸(Clavulanic acid)和青霉烷砜(Sulbactam, CP-45,899)的单独抗菌活性以及分别与氨苄青霉素联合的抗菌活性。接种菌量为10~3cfu(菌落形成单位)和10~6 cfu,氨苄青霉素浓度为0.08～128mg/l与β-内酰胺酶抑制剂0.5、2、8、32mg/l联合。氨苄青霉素单独及联合最低抑菌浓度为使菌量减少99.9%的浓度。实验结果表明,克拉维酸的抗菌活性为酶抑制剂中最强者,全部肠杆菌和金葡萄可     

羟羧氧酰胺菌素二钠

羟羧氧酰胺菌素二钠(Moxam——Lilly)为一种新的半合成β-内酰胺类抗生素,现已生产注射剂以治疗各种敏感菌株感染。Moxam具有头孢菌素结构,其中氧原子替换硫原子,及内酰胺环有一个a-甲氧基。体外抗菌活性——Moxam对革兰氏阳性球菌的抗菌活性较头孢菌素Ⅰ、Ⅴ、Ⅵ及耐青霉素酶青霉素等为低。对B组链球菌的抗菌活性有限。对单核细胞增多性李司忒氏     

β-内酰胺酶抑制剂砜酰胺菌素

对β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制是β-内酰胺酶,对付的办法是开发对β-内酰胺酶稳定的衍生物.另外考虑将β-内酰胺酶抑制剂与现有的药物联合使用的方法,砜酰胺菌素(Subactam)与氧哌羟苯唑头孢菌素(Cefoperazone)的合剂就是其一.