CYP3A4基因多态性对药物代谢及其个体化给药的影响

CYP3A4是一种重要的药物代谢酶,参与多种药物的体内代谢,该酶的活性在不同的体内,种族和联用药物之间存在着明显的差异。本文综述了CYP3A4酶的基因多态性对药物代谢的影响,以期为指导临床合理用药打下理论基础,确保临床合理用药的安全性和有效性。     

细胞色素P450 3A5基因多态性及其对药物代谢影响的研究进展

细胞色素P450 3A5是细胞色素P450亚家族CYP3A的成员之一,对CYP3A底物的代谢清除率有明显的作用,与CYIY3A4等共同或独立催化或影响药物代谢,具有种族差异的遗传多态性.研究CYP3A5多态性及其对药物代谢的影响,对于临床上个体化用药具有积极的意义.     

复方丹参滴丸对人肝脏药物代谢酶CYP1A2活性的影响

目的:研究复方丹参滴丸对人肝脏药物代谢酶CYP1A2活性的影响,指导临床合理用药。方法:采用反相高效液相色谱法测定服用复方丹参滴丸前、后人尿液内咖啡因4种主要代谢产物的相对含量;采用(AFMU+1X+1U)/17U比率法评价人肝脏药物代谢酶CYP1A2活性的变化。结果:受试者用药前CYP1A2的平均活性为4·20±1·54,服用复方丹参滴丸14d后CYP1A2的平均活性为4·26±1·95,用药28d后CYP1A2的平均活性为4·35±1·26,二者分别比用药前升高1·42%和3·57%,但无统计学差异。结论:服用治疗剂量的复方丹参滴丸对人肝脏药物代谢酶CYP1A2的活性无明显影响,不会影响与之合用的需经CYP1A2代谢药物的疗效。     

CYP450酶特性及其应用研究进展

细胞色素P450（CYP450）是药物和其他内、外源物的主要代谢酶,本文综述了人体内参与药物代谢的几种主要代谢酶CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP1A2和CYP2A6的分子生物学特征,中药对药物代谢酶的影响及药物代谢酶在临床药物治疗和新药研究过程中的应用。     

新型冠状病毒肺炎治疗药物与精神科药物的相互作用

目的 探讨新型冠状病毒肺炎(COVID-19)治疗药物与精神科药物的相互作用,为临床合理用药提供参考。方法 通过查阅文献及美国Medscape网站药物相互作用查询功能,从新型冠状病毒肺炎主要治疗药物代谢动力学入手,分析其与精神科药物的相互作用。结果 CYP3A4强效抑制剂利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑等会抑制主要经CYP3A代谢的精神科药物清除而升高其血药浓度,从而引起严重或致命的不良反应;喹诺酮类抗菌药物特别是环丙沙星是CYP1A2的强抑制剂,可抑制氯氮平的代谢,导致氯氮平中毒致死;中药中的某些成分同样会影响精神科药物的疗效。结论 新型冠状病毒肺炎治疗药物与精神科药物的相互作用普遍存在,临床用药时应高度重视,避免严重不良反应的发生。     

紫杉醇治疗卵巢癌的药物基因组学研究进展

目的:为临床提高紫杉醇疗效并减轻其毒副作用提供一定的理论基础。方法:查询国内、外有关文献,就紫杉醇的代谢过程、药物代谢酶和药物转运体的基因多态性等方面进行归纳和总结。结果:紫杉醇可以先经细胞色素P4503A4/5(CYP3A4/5)酶代谢为3’-P-羟基紫杉醇,再由CYP2C8酶代谢为6α,3’-P-双羟基紫杉醇;同时也可以通过CYP2C8先代谢为6α-羟基紫杉醇,再由CYP3A4/5代谢为6α,3’-P-双羟基紫杉醇。其药物代谢酶CYP2C8、CYP3A4、CYP3A5和药物转运体P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、有机阴离子转运多肽的基因多态性可能与其疗效和毒副作用存在相关性。结论:阐明紫杉醇的药物基因组学有助于认识卵巢癌治疗时的群体差异和个体差异的规律性,使紫杉醇用于卵巢癌的治疗更加合理、有效。     

临床药师要用药学知识参与临床合理用药

一例肺癌术后复发病人拟口服盐酸厄洛替尼片进行化疗,该药由CYP3A4酶代谢,当与CYP3A4酶的抑制剂或诱导剂联合应用时,应适当调整盐酸厄洛替尼的剂量。该病人同时合并使用了其他6种药物,临床医师就此问题咨询临床药师,临床药师查询资料后给予解答,并由此引发了作者对临床药学工作的思考:临床药师在临床工作中是有用武之地的,但是必须要注重自身专业能力的提高。同时作者发现,国内临床用药的参考资料,如药品说明书和专著的内容有待更新和完善。     

P450酶介导的EGFR-TKIs药物与其他药物的相互作用

目的探讨细胞色素P450酶介导的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)与其他药物的相互作用。方法查阅文献,统计国家药品监督管理局批准用于治疗晚期非小细胞肺癌的7个EGFR-TKIs与P450酶相关的药物相互作用。结果 7个EGFR-TKIs中,阿法替尼的代谢不经过P450酶途径,也并非CYP酶系的诱导剂或抑制剂;其余EGFR-TKIs主要经CYP3A4酶、CYP2D6酶及CYP1A2酶代谢,并可明显抑制CYP2D6酶、CYP3A4酶、CYP2C8/9酶的活性,药物相互作用较多。结论 EGFR-TKIs类药物中,除阿法替尼与P450酶底物发生相互作用的概率较低外,其余药物对P450酶均可产生明显的抑制作用,临床医师应结合患者病情合理选用该类药物,避免不合理合用。     

CYP2C19基因多态性对药物代谢的影响及其个体化用药

CYP2C19是一种重要的药物代谢酶,参与多种药物的体内代谢。该酶的活性在不同个体和种族之间存在着显著的差异。本文综述了CYP2C19酶的基因多态性对药物代谢的影响,以期为指导临床合理用药打下坚实的理论基础,确保临床用药的安全性和有效性,真正的实现个体化用药。     

CYP3A4酶介导的人类药物代谢性别差异

药代动力学的性别差异是临床上药物疗效的重要影响因素。引起药代动力学性别差异的比较重要的分子因素包括药物代谢酶和药物转运体等。CYP3A4是人体含量最丰富的酶,具有广泛的代谢底物。大部分体内、外研究表明CYP3A4底物的代谢具有明显的性别差异,女性体内的代谢快于男性。该文系统综述人肝脏CYP3A4酶介导的药物代谢性别差异的研究进展。     

细胞色素P450表达的诱导机制及其筛选方法的研究进展

细胞色素P450(CYP450)是药物和其他内、外源物的主要代谢酶，其活性受到某些药物的诱导或抑制，引起临床用药中的相互作用。CYP450诱导方式有五种，即芳香烃受体介导型、乙醇型、过氧化物酶体增殖剂激活受体介导型、组成型雄甾烷受体介导型和孕烷X受体介导型。除乙醇型诱导是通过稳定酶蛋白以外，其余都由核受体介导。CYP3A是最重要的药物代谢酶，诱导CPY3A4是造成临床药物间相互作用的首要原因。本文综述了CYP450诱导机制的研究进展，介绍了3种快速筛选药物CYP3A诱导活性的新方法，并阐明了其对新药评价的重要意义。     

速效救心丸对大鼠体内CYP450酶活性影响的研究

目的采用Cocktail探针药物法研究速效救心丸对大鼠体内药物代谢酶CYP2E1和CYP3A4的影响,为临床用药提供参考。方法 Wistar大鼠,随机分为,①实验组:灌胃给予速效救心丸(给药体积0.5mL/100g,给药剂量64.8mg·kg-1);②对照组:灌胃给予等体积的纤维素钠混悬液。采用高效液相色谱法(HPLC)测定探针底物氯唑沙宗和咪达唑仑的血药浓度,计算其药代动力学参数,考察大鼠体内CYP2E1及CYP3A4酶的活性。结果实验组氯唑沙宗的代谢无显著性差异,咪达唑仑的代谢明显减慢。结论速效救心丸对大鼠的CYP2E1酶活性无明显影响,对CYP3A4酶活性有抑制作用。     

大黄素的Ⅰ相代谢途径及其对细胞色素P450酶的抑制作用

目的：考察大黄素的I相代谢途径及其对细胞色素P450酶的影响,为预测临床上可能的大黄素 药物相互作用提供实验依据。方法：分别应用人肝微粒体和重组CYP3A4酶与大黄素及CYP3A4抑制剂酮康唑（KTZ）共孵育 20 min,LC-MS/MS检测分析大黄素原型药物含量的变化;体外Cocktail法评价大黄素对8种P450亚型酶的抑制作用。结果：大黄素与人肝微粒体或重组CYP3A4酶共孵育后,大黄素剩余量分别为 68.5%和 0.015%,加入 100 μmol/L的KTZ后,消除率分别降至 0.1%和 27.7%。体外肝微粒体cocktail实验结果表明,大黄素对大鼠肝微粒体中CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6有中等强度抑制作用,IC50分别为 3.31、2.60和 2.56 μmol/L。结论：大黄素I相代谢主要由CYP3A4介导,对多种P450酶具有抑制作用,临床使用含大黄素相关制剂应注意可能涉及的药物相互作用。     

肝损伤大鼠肝脏异物代谢功能的改变

目的　研究不同肝损伤状态下肝脏药物代谢和抗氧化功能的变化及规律 ,为肝纤维化患者的临床合理用药提供依据。方法　建立大鼠四氯化碳急性肝损伤和复合因素肝纤维化、肝硬化模型 ,差速离心法制备肝亚细胞组分 ,测定药物代谢酶和抗氧化酶活性。结果　不同肝损伤状态下大鼠肝微粒体药物代谢Ⅰ相酶———细胞色素P4 5 0 (CYP)总量、CYP1A1、3A活性和Ⅱ相酶—谷胱甘肽S 转移酶 (GST)活性均明显降低 ,随损伤时间递减 ,在肝硬化时达最低 ;而CYP2E1活性在急性肝损伤时即达最低 ,随染毒时间的延长而有所恢复。肝纤维化状态下CYP1A、CYP2E1、CYP3A和GST活性分别为正常对照组的 6 8%、5 6 %、81%和 5 9%。肝纤维化状态下胞浆抗氧化酶 GST、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性也呈不同程度降低 ,为正常对照组的 85 %、76 %和 5 4 %。结论　肝纤维化时 ,肝脏异物代谢酶功能降低 ,其降低程度多与肝损伤轻重和时间长短有关。     

阿司匹林联合华法林对HepG2细胞中CYP3A4酶的抑制作用

目的研究阿司匹林联用华法林对肝药物代谢酶CYP3A4活性的影响及其机制。方法不同质量浓度的阿司匹林、华法林及联合用药处理Hep G2细胞48 h,采用MTT法检测细胞存活率;通过荧光素酶报告基因技术检测各组对PXR转录酶活性和酶CYP3A4活性的影响;采用荧光定量PCR法和Western blotting法检测Hep G2细胞的酶CYP3A4的m RNA和蛋白表达水平。结果与对照组比较,阿司匹林组、联合用药组细胞的孕烷X受体(PXR)转录酶活性、酶CYP3A4活性均显著降低(P0.01),CYP3A4 m RNA和蛋白表达水平显著降低(P0.05、0.01),华法林组均无显著差异。结论阿司匹林联用华法林能够抑制药物代谢酶CYP3A4活性,其机制可能是通过抑制PXR受体的m RNA和蛋白表达实现的。     

细胞色素P450—3A4相关的药物相互作用

目的：综述与细胞色素P4503A4相关的药物相互作用。方法：检索Medline和中国药学文摘。结果：发现多种由CYP3A4催化代谢的药物之间可以竞争药物代谢酶,引起药物相互作用,CYP3A4的抑制剂和诱导剂均可以抑制或诱导CYP3A4催化代谢的药物代谢。导致有益或不良的药物相互作用。结论：CYP3A4催化代谢的药物联合使用,特别是CYP3A4抑制剂与底物联合使用时,可能因为抑制了药物的代谢而导致严重的药物不良反应。     

环孢素A的药物基因组学与个体化用药的研究现状及进展

环孢素（CsA）作为一种新型强效免疫抑制剂,近年来广泛应用于器官移植术后的抗排斥反应治疗。由于其治疗指数狭窄,个体间差异大,如何在临床合理使用CsA-直是广大学者关注的热点。CsA的生物利用度和代谢主要受药物代谢酶CYP3A和转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）的影响,而不同个体间CYP3A与多药耐药基因（MDR1）基因多态性则是CYP3A酶和P-gP产生活性差异的分子机制。此外,合并用药、饮食结构等非遗传因素也是影响CsA疗效的重要原因,本文就近年来CsA药物基因组学研究进展结合非遗传因素予以综述,为临床个体化用药提供参考,确保患者安全合理用药。     

细胞色素P450 2D6、3A4和19A1基因多态性与乳腺癌的药物治疗

细胞色素P450(CYP)是一种重要的氧化代谢酶,参与多种药物的代谢。CYP酶具有基因多态性,对药物的代谢呈现明显的差异,对乳腺癌用药也有差异性影响。该文主要阐述细胞色素P450 2D6、3A4和19A1亚型的多态性,并就其多态性对临床乳腺癌治疗中重要的药物如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂、紫杉醇类在治疗学方面的影响进行综述。     

头花蓼水提取物对CYP450酶诱导和抑制作用研究

目的考察头花蓼水提取物对人肝微粒体CYP450 5种亚型酶的体外抑制作用和对小鼠的体内诱导作用,从而预测发生药物相互作用的可能性,为临床合理用药提供科学依据。方法以探针底物代谢物生成法,考察头花蓼水提取物体外对人肝微粒体主要I相代谢酶CYP1A2、CYP2E1、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4活性的影响;采用微粒体体外孵育法,考察小鼠经高、低剂量(1.16、0.58 g·kg-1)头花蓼水提取物分别连续灌胃7 d和14 d后,小鼠肝微粒体中主要I相代谢酶活性的变化,以评价头花蓼水提取物对小鼠肝微粒体主要CYP450酶是否有诱导作用。结果头花蓼水提取物对人肝微粒体中主要的CYP450 I相代谢酶的抑制作用均不强,IC50值在849.6~2 287 mg·L-1;与空白对照组比较,1.16 g·kg-17 d组小鼠CYP2C9和CYP3A4活性分别增加了49.9%和21.1%(P<0.01和P<0.05),0.58 g·kg-114 d组小鼠CYP2C9和CYP3A4活性分别增加了27.6%和15.5%(P<0.01和P<0.05),1.16 g·kg-114 d组小鼠CYP2C9和CYP3A4活性分别增加了67.5%和32.1%(P<0.01),头花蓼提取物对其余CYP亚型活性未见明显影响。结论在临床剂量下,头花蓼水提取物对人肝微粒体CYP1A2、CYP2E1、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4无明显抑制作用,对小鼠肝微粒体CYP2C9和CYP3A4显示诱导作用。     

CYP3A4高表达细胞模型及其应用于药物代谢研究进展

细胞色素P450酶3A4(cytochrome P450 3A4,CYP3A4)属于细胞色素P450酶家族,参与多种化合物代谢及相互作用,是药物(尤其是口服药物)筛选和代谢研究的重要对象。该文按年代顺序对国外文献中CYP3A4高表达细胞模型的建立及在药物代谢中的应用进行综述,旨在将这一有价值的模型引入到新药研究中。