肾移植患者术后口服环孢素A的群体药动学研究

目的考察肾移植患者术后口服环孢素A的群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型,为临床个体化用药提供参考。方法回顾性收集空军总医院62名肾移植术后口服环孢素A患者常规血药浓度监测数据160个。用NONMEM法建立PPK模型,并考察性别、年龄、体重、术后时间、肝肾功能及联合用药等固定效应对药动学参数的影响。结果患者体重(WT)、红细胞压积(HCT)、总胆红素水平(TBIL)对环孢素A体内清除率有影响。最终模型公式为:CL/F=30.5×[1+0.0105×(WT-61.36)]×[1-1.15×(HCT-0.289)]×[1-0.0125×(TBIL-9.26)](L.h-1);Vd/F=3.85×WT(L);Ka=1.28(h-1)。CL/F的个体间变异为10.9%。用Bootstrap法对模型进行内部验证,结果显示模型稳定可靠。结论用NONMEM软件拟合可获得肾移植患者术后口服环孢素A的PPK最终模型,该模型可为临床合理使用环孢素A提供参考依据。     

大剂量甲氨蝶呤在急性淋巴细胞白血病患儿中的群体药动学

目的:研究大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中的群体药动学(PPK)特征。方法:96例患儿接受HDMTX(3g·m-2)静脉滴注24h,收集24~68h左右稀疏血药浓度数据376个,采用荧光偏振免疫法(FPIA)测定MTX血药浓度。用NONMEM软件进行模型拟合和PPK参数的估算,并定量分析患儿年龄、性别、体质量、体表面积、种族、水化量、碱化量等固定效应对甲氨蝶呤PPK参数的影响,得到最终回归模型。结果:PPK模型为:中央室清除率(CL1)=5.04×(1-0.356×GEND)×BSA0.777 (OH1/100)0.514(L·h-1),中央室表观分布容积(V1)=16.1(L),外周室清除率(CL2)=0.203×(AGE/10)1.56(L·h-1),外周室表观分布容积(V2)=7.05×(AGE/10)1.76(L),CL1、V1、CL2、V2的群体标准值(个体间RSD%)分别为5.04L·h-1(49.6%),16.1L(29.3%),0.203L·h-1(337.6%),7.05L(107.7%),其中性别、体表面积及给药前碱化量对CL1的影响具有统计学意义,年龄对CL2及V2的影响具有统计学意义(P<0.01)。结论:本实验模型拟合情况较好,可为临床制定个体化给药方案、减少药物不良反应提供重要依据。     

卡马西平在癫痫患儿中的群体药动学研究

目的:研究卡马西平(CBZ)在癫痫患儿中的群体药动学。方法:回顾性收集我院119例服用CBZ的门诊癫痫患儿的稳态血药浓度(n=122)。用非线性混合效应模型(NONMEM)法进行数据分析,定量考察年龄、性别、体重、日剂量和合用其他抗癫痫药对CBZ清除率的影响。采用一房室开放模型和一级吸收和消除的药动学模型,按照固定吸收速率常数文献值,最终求算CBZ的清除率。结果:最终拟合群体药动学模型为:CL=0.593·(体重/28.5)0.63·日剂量0.569。性别、合用丙戊酸钠不影响CBZ的清除率。结论:用NONMEM法估算CBZ的清除率和推荐剂量,可为临床制订个体化给药方案、提高疗效、降低药物的毒副作用提供依据。     

非线性混合效应模型法估算门诊癫痫患者丙戊酸的相对清除率

目的 :用非线性混合效应模型 (NONMEM)法估算门疹癫患者丙戊酸 (VPA)的相对清除率。方法 :5 6例门诊癫患者 po VPA达稳态 ,得到谷浓度数据 71点 ,用 FPIA法进行检测。采用 NONMEM法估算其清除率 (CL ) ,并定量考察体重、合并用药、VPA剂量对清除率的影响。结果 :按口服一房室开放模型得到 CL(L/ h)的最终回归方程为 :CL=(0 .0 0 896· WT 0 .0 919·L 0 .787· DCBZ)· (1 0 .2 96· m)。其中 WT为患者的体重 (kg) ;L 的值当体重小于 30 kg时为 1,其余为 0 ;DCBZ的值为卡马西平 (CBZ)按体表面积折算的日剂量 (g· m- 2 · d- 1 ) ;m的值当 VPA剂量大于 1.3g/ d时为 1,否则为 0。结论 :当VPA剂量 >1.3g/ d或合并使用 CBZ时 ,CL 增加 ,儿童 CL/ WT大于成人。     

左旋多巴中国人群药动学模型的建立

目的:建立中国人群左旋多巴/苄丝肼复合制剂中左旋多巴的群体药动学模型。方法:前瞻性收集服用多巴丝肼片的帕金森病(PD)门诊患者稳态谷浓度97例102个血样和健康志愿者13例153个密集血样,高效液相色谱-电化学(HPLC-ECD)法测定左旋多巴(LD)血药浓度。应用NONMEM软件进行群体药动学数据分析,Bootstrap重复抽样用于模型的内部验证。另收集20例PD患者22个血样点作为验证组进行模型外部验证,计算最简模型和最终模型对验证组的平均预测误差(MPE)和平均绝对误差(MAE)对模型进行外部验证。结果:数据采用一房室模型拟合,年龄(AGE)对LD清除率有显著影响,性别(SEX)、体质量(WT)、给药剂量(TAMT)、合并用药不影响LD的药动学参数。LD的基础模型为:CL(CL/F)(L.h-1)=18.2×EXP[ETA(1)],V(V/F)(L)=48.4,ka(h-1)=2.13×EXP[ETA(2)];最终模型为:CL(CL/F)(L.h-1)=17.9×(55/AGE)0.59×(EXP[ETA(1)],V(V/F)(L)=47.5,ka(h-1)=2.14×EXP[ETA(2)]。CL、V、ka的群体典型值分别为17.9 L.h-1、47.5 L、2.14 h-1。Bootstrap重复抽样显示所建立的最终模型稳定、可靠,最终模型对验证组的MPE和MAE较最简模型有显著改善,显示模型有效,且有一定代表性。结论:根据患者的生理用药资料,结合上述模型,可估算个体药动学参数,为临床个体化给药提供参考。     

411例肾移植患者口服环孢素A群体药动学研究

目的:考察肾移植患者口服环孢素A的群体药动学特征。方法:用NONMEM软件,针对411例门诊肾移植患者(建模组274例,验证组137例)的1 122个时间数据进行群体药动学体内分析。结果:群体最大消除常数典型值(Vm)为:Vm(mg·d-1)=θ1·(DAY／800)θ4·(BW／60)θ6·(AGE／42)θ7·(ALB／40)θ10·(DB／5)θ11·(ALT／20)θ13·(TG／1．8)θ15·θ16(AST>50),或Vm(mg·d-1)=θ1·(DAY／800)θ4·(BW／60)θ6·(AGE／42)θ7·(ALB／40)θ10·(DB／5)θ11·(ALT／20)θ13·(TG／1．8)θ15(AST≤50);米氏常数Km(μg·L-1)=θ2·(DOSE／200)θ3·(DAY／800)θ5·(BW／60)θ6·(AGE／42)θ9·(CR／110)θ12·(ALT／20)θ14;Vm和Km的个体间变异分别是25．4和14．2;个体自身的变异是18．7。结论:肾移植患者每日口服环孢素剂量和术后时间对米-曼氏模型参数影响较大,用群体药动学模型分析常规监测数据可为临床患者提供用药依据。     

群体药动学原理建立卡马西平和丙戊酸的定时定量给药模型及临床应用

目的:建立国人卡马西平和丙戊酸的群体药动学模型,并将其应用于临床,建立定时定量给药的癫痫临床药学服务模式。方法:筛选国内多中心卡马西平(carbamazepine,CBZ)和丙戊酸(valproic acid,VPA)的稳态谷浓度数据,建立适合神经内科癫痫患者个体化给药的群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型,利用建模中心外数据评价所建模型的预测能力。结果:建立了CBZ的PPK最终模型: K_a(h^-1)=1.2, CL(CL/F)(L·h^-1)=0.074×TAMT_CBZ^0.41×WT^0.267×1.42(若合用苯妥因钠,否则为1)×1.18(若合用苯巴比妥,否则为1)×0.84(若年龄>65岁,否则为1),V(V/F)(L)=1.21×WT; VPA的PPK最终模型:K_a(h^-1)=1.9,CL(CL/F)(L·h^-1)=0.102×(WT/60)^0.696×TAMT_VPA^0.197×1.36(若合用CBZ,否则为1)×1.25(若合用苯妥英钠,否则为1)×1.11(若合用苯巴比妥,否则为1),V(V/F)(L)=0.14×WT;其中,K_a为吸收速率常数,CL为表观清除率,V为表观分布容积,F为生物利用度,TAMT_CBZ、TAMT_VPA为CBZ、VPA的日剂量(mg·d^-1),WT为体质量(kg)。经建模中心外数据验证,所建模型预测能力较强。建立的定时定量药学服务应用于临床后,取得了较好的临床疗效(案例略)。结论:新临床药学服务有助于医疗团队提高抗癫痫治疗质量。     

非线性混合效应模型法估算门诊癫患者丙戊酸的相对清除率

目的用非线性混合效应模型(NONMEM)法估算门疹癫患者丙戊酸(VPA)的相对清除率.方法56例门诊癫患者poVPA达稳态,得到谷浓度数据71点,用FPIA法进行检测.采用NONMEM法估算其清除率(CL),并定量考察体重、合并用药、VPA剂量对清除率的影响.结果按口服-房室开放模型得到CL(L/h)的最终回归方程为CL=(0.00896@WT+o.0919@L+0.787@DCBZ)@(1+0.296@m).其中WT为患者的体重(kg);L的值当体重小于30kg时为1,其余为0;DCBZ的值为卡马西平(CBZ)按体表面积折算的日剂量(g@m-2@d-1);m的值当VPA剂量大于1.3g/d时为1,否则为0.结论当VPA剂量>1.3g/d或合并使用CBZ时,CL增加,儿童CL/WT大于成人.     

中国成年患者万古霉素群体药动学研究

目的:利用万古霉素治疗药物监测(TDM)数据建立群体药动学(PPK)模型,用于估算个体化药动学参数。方法:选择使用万古霉素成年患者,详细记录用药、TDM数据以及病理生理资料。采用非线性混合效应模型(NONMEM)法建立万古霉素群体药动学模型。结果:169例患者数据来源于血液科及重症监护(ICU)病房等9个科室,共获得385个血药浓度数据,其中峰浓度39个,谷浓度346个。根据文献资料及TDM数据建立二室PPK模型,万古霉素清除率(CL)、中央室(V1)及外周室(V2)分布容积、室间清除率分别为4.08 L·h-1、21.7 L、65.3 L、5.95 L·h-1,患者肌酐清除率及体重分别对CL及V2具有显著影响。根据模型预测169位患者AUC0-24h为(450.1±231.8)mg·L-1·h。结论:本研究建立的万古霉素PPK模型可以用于中国成年患者个体化药动学参数估算。     

通过非线性混合效应模型法建立多西他赛的群体药动学模型

目的 建立多西他赛在肿瘤患者中的群体药动学(PPK)模型,考察固定效应因素对多西他赛清除率的影响.方法 以接受多西他赛静脉滴注的肿瘤患者为研究对象,回顾性分析80例患者服药后的210个多西他赛的稳态血药浓度及相应的实验室指标检测数据,多西他赛的血药浓度采用高效液相色谱法测定,应用非线性混合效应模型(NONMEM)软件进行PPK数据分析,Bootstrap重复抽样用于模型的内部验证.结果 建立最终模型方程为:CL'=θ1×(BSA/1.58)02×(ALB/3.6)θ3× HEP,患者体表面积、白蛋白和肝功能对多西他赛的清除率影响显著.结论 利用NONMEM软件建立针对肿瘤患者的多西他赛PPK模型,并结合患者体表面积、白蛋白和肝功能可估算其清除率,为临床个体化用药方案的优化提供参考.     

非线性混合效应模型法在卡马西平治疗儿童癫痫中的群体药动学应用

目的探讨非线性混合效应模型法在卡马西平治疗儿童癫痫中的群体药动学应用。方法选取2010年1月至2011年6月我院收治的癫痫患儿共180例,采用非线性混合效应模型法估算儿童癫痫卡马西平的群体药动学参数,并建立群体药动学模型。结果年龄、体质量及每日服药剂量均为卡马西平清除率的影响因素。经自举法验证,本模型可靠、稳定。结论用NONMEM软件成功建立我院癫痫患者服用卡马西平的PPK模型。根据我院癫痫患者的PPK模型,结合患者年龄、体质重和合并用药可估算其清除率,优化临床个体化用药方案。     

环孢素A在异基因造血干细胞移植患者体内的群体药动学研究

目的：建立异基因造血干细胞移植患者术后服用环孢素A（CsA）的群体药动学（PPK）模型,为临床个体化用药提供参考。方法：回顾性收集119例异基因造血干细胞移植术患者484份常规监测的CsA血药浓度数据。用非线性混合效应模型（NONMEM）法建立PPK模型,并考察性别、年龄、体质量（WT）、术后时间（POD）、肝肾功能和联合用药等固定效应对药动学参数的影响。最终模型采用Bootstrap法进行内部验证。结果：患者红细胞比容（HCT）、WT、POD、合并使用伊曲康唑（ITR）对CsA体内清除率有显著性影响。最终模型公式为：CL=24．1×[1-0．0296×（HCT-25．65）]×[1＋0．0123×（WT-55．01）]×[1-0．225×ITR]×[1-0．00221×（POD-42．09）]（L／h）;Vd=1010L;Ka=1．28h^-1;F=0．65。用Bootstrap法对模型进行内部验证。结果显示模型稳定可靠。结论：用NONMEM拟合可获得异基因造血干细胞移植术后患者应用CsA的PPK最终模型,该模型可为该类患者合理使用CsA提供参考依据。     

用NONMEM法建立癫痫患者丙戊酸群体药代动力学模型

目的建立丙戊酸（VPA）在癫痫患者中的群体药代动力学（PPK）模型,考察固定效应因素对VPA清除率（CL/F）的影响。方法回顾性收集贵州省人民医院111名癫痫患者VPA稳态血药浓度数据及相应的人口学、合并用药及CYP2A6基因型等资料,随机将患者分成建模组（74名）及验证组（37名）,使用建模组数据通过非线性混合效应模型（NONMEM）程序建立VPA的PPK模型。使用验证组数据来验证模型的准确度和精密度,比较基础模型和最终模型的平均预测误差（MPE）、平均绝对误差（MAE）、平均根方差（RMSE）。结果建立的最终模型包含了日用药剂量（DDO）及CYP2A6基因型,模型方程为：CL/F=0.363.DDO0.525.1.29GENECYP2A6。最终模型有更好的精密度及准确度,基础模型MPE、MAE、RMSE值为-10.631、4.40、22.55,最终模型相应值为-6.11、9.06、14.17。结论本研究初步建立癫痫患者VPA的PPK模型,VPA清除率随日给药剂量的增大而增大,CYP2A6野生型（CYP2A6＊1/＊1）组患者较CYP2A6突变型（CYP2A6＊1/＊4、CYP2A6＊4/＊4）组患者有更高的VPA清除率。     

NONMEM法分析艾普拉唑肠溶片在中国人体内的群体药动学

目的:考察中国人口服艾普拉的群体药动学特征。方法:70例胃溃疡或反流患者口服艾普拉唑肠溶片后,静脉采血,以液-质联用(LC-MS/MS)法测定艾普拉唑血浆浓度,用非线性混合效应模型(NONMEM)程序分析中国人艾普拉唑群体药动学特征。结果:成功建立了威布尔函数模型并获得相应的群体药动学模型参数,表观清除率(CL/F)为2.74 L/h,表观分布容积(V/F)为12.6 L,吸收速率常数(Ka)为0.361,形状因子(Gama)为2.19,性别对CL/F的影响(GEN CL)为0.881。结论:本试验所建立的模型拟合度高。性别对CL/F的影响显著;体质量、身高、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、血清肌酐及基础疾病(溃疡和反流)均不影响艾普拉唑在目标适应证受试者体内的药动学行为。     

大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病患儿群体药动学研究

目的建立儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿静脉使用大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）稀疏点血药浓度数据库,估算群体药动学参数,结合Bayesian反馈法,估算个体药动学参数。方法132例ALL患儿接受HDMTX（3g·m^-2）静脉滴注后,不同时间点采血样,用荧光偏振免疫法（FPIA）测定MTX的血浆浓度,收集24—68h左右稀疏血药浓度数据510个。用NONMEM软件进行模型拟合和PPK参数的估算,并定量分析患儿年龄、性别、体重、身高、ALT、AST、CREA、UA等固定效应参数对甲氨蝶呤PPK参数的影响,得到最终拟合药动学模型。结果PPK模型为：中央室清除率CLli（L·h^-1·kg^-1）=5．84×10^0.017·（age-9.2）＋0．0150×WT^10685×e^CLli,周边室清除率CL2i（L·h^-1·k^-1）=0．265×10^0.029＊（age-10）＋0．00067×WT^1.178×e^CLli,中央室表观分布容积Vli（L·kg^-1）=2．42×10（WT-1.47）＋15．45×10^0.0046＊（age-4.8×e^VIi,外周室表观分布容积V2i（L·kg^-1）=1．85×10^0.063＊（148-Height）＋0．042×10（WT＋0.32×e^V2i;其中建模型组CL1、V1、CL2、V2的群体间标准值（个体问RSD）分别为6．272L·h^-1·kg^-1（17．62％）,1．136L／kg（7．39％）,0．28L·h^-1·kg^-1（7．5％）,3．453L／kg（25．98％）;年龄、体重对CL的影响具有统计学意义（P〈0．05）;预测MTX达到0．1μmol／L的时间是46．85h,个体间标准差（RSD）为5．19％。结论本实验模型拟合情况较好,该模型可用于临床制定个体化给药方案。     

非线性混合效应模型法估算注意缺陷多动障碍患者哌甲酯缓释片的清除率

目的建立注意缺陷多动障碍患者（ADHD）哌甲酯缓释片清除率的群体药动学模型。方法前瞻性收集闽南地区服用哌甲酯缓释片治疗的78例ADHD患者的消除相血药浓度（n=165）,采用非线性混合效应模型（NONMEM）法分析数据。结果最终模型为CL（L·h^-1）=254·（WT／34．7）^0.663·0．884（如果合用丙戌酸钠,否则为1）·EXP（ETA（CL））,WT为体质量（kg）。结论成功建立ADHD患者哌甲酯缓释片治疗的群体药动学模型,根据患者的生理用药资料,可估算其清除率,为制定给药方案提供依据。     

用NONMEM法建立癫痫患者丙戊酸群体药代动力学模型

目的 建立丙戊酸(VPA)在癫痫患者中的群体药代动力学(PPK)模型,考察固定效应因素对VPA清除率(CL/F)的影响.方法 回顾性收集贵州省人民医院111名癫痫患者VPA稳态血药浓度数据及相应的人口学、合并用药及CYP2A6基因型等资料,随机将患者分成建模组(74名)及验证组(37名),使用建模组数据通过非线性混合效应模型(NONMEM)程序建立VPA的PPK模型.使用验证组数据来验证模型的准确度和精密度,比较基础模型和最终模型的平均预测误差(MPE)、平均绝对误差(MAE)、平均根方差(RMSE).结果 建立的最终模型包含了日用药剂量(DDO)及CYP2A6基因型,模型方程为:CL/F=0.363·DD00.525·1.29GENECYP2A6.最终模型有更好的精密度及准确度,基础模型MPE、MAE、RMSE值为- 10.63、14.40、22.55,最终模型相应值为-6.11、9.06、14.17.结论 本研究初步建立癫痫患者VPA的PPK模型,VPA清除率随日给药剂量的增大而增大,CYP2A6野生型(CYP2A6*1/*1)组患者较CYP2A6突变型(CYP2A6* 1/*4、CYP2A6* 4/*4)组患者有更高的VPA清除率.     

Pharmacokinetic modelling of valproic acid from routine clinical data in Egyptian epileptic patients

OBJECTIVE: This paper describes a developed pharmacokinetic model for the estimation of valproic acid (VPA) clearance (CL) calculated from routine clinical data taken from Egyptian epileptic patients. METHODS: Retrospective clinical data from 81 adult and paediatric epileptic patients with one trough VPA serum concentration per patient were analysed using NONMEM to estimate drug CL and determine the influence of different covariates. A qualification group of 20 epileptic children (3-13 years old) was used to evaluate the final model. RESULTS: The population CL as estimated by base model (no covariates) was 0.581 l h(-1) with inter-individual variability (C.V. %) of 17.4% and SD of residual error was 6.82 mg l(-1). Univariate selection and backward deletion of different covariates led to the development of the final regression model of CL as follows: CL(Lh-1) = 0.101 + 0.151 * CBZ + 0.000248 * VPADD + 0.0968 * age/20 + 0.0803 * INDI, in which CBZ indicates co-administration of carbamazepine, VPADD the daily dose of VPA and INDI uncontrolled epilepsy. The between-subject variability in CL was 23.6% while the standard deviation of the residual error was 5.24 mg l(-1). The model predictions in the qualification group were found to have no bias and satisfactory precision. CONCLUSION: The population pharmacokinetic model for VPA could be used for a priori recommendation and dose optimisation of that drug in the Egyptian population of epileptic patients.     

Population pharmacokinetics of valproate in Chinese children with epilepsy

Aim： The aim of the present study is to establish a population pharmacokinetic （PPK） model of valproate （VPA） in Chinese epileptic children to promote the reasonable use of anti-epileptic drugs. Methods： Sparse data of VPA serum concentrations from 417 epileptic children were collected. These patients were divided into 2 groups： the PPK model group （n=317） and the PPK valid group （n=100）. The PPK parameter values of VPA were calculated by NONMEM software using the data of the PPK model group. A basic model and a final model were set up. To validate the 2 models, the concentrations of PPK valid group were predicted by each model, respectively. The mean prediction error （MPE）, mean squared prediction error （MSPE）, root mean squared prediction error （RMSPE）, weight residues （WRES）, and the 95% confidence intervals （95% CI） were also calculated. Then, the values between the 2 models were compared. Results： The PPK of VPA was determined by a 1-compartment model with a first-order absorption process. The basic model was： Ka=3.09 （h^-1）, V/F=20.4 （L）, CL/F=0.296 （L/h）. The final model was： Ka=0.251＋2.24-（1-HS） （h^-l）, V/F=2.8 8＋0.157-WT （L）, CL/F=0.106^0.98.CO＋ 0.0157·AGE （L/h）. For the basic model, the MPE, MSPE, RMSPE, WRES, and the 95% CI were -23.53 （-30.36,-16.70）, 3728.96 （2872.72, 4585.20）, 39.62 （34.34, 44.90）, and-0.06 （-0.14, 0.02）, respectively. For the final model, the MPE, MSPE, RMSPE, WRES, and the 95% CI were -1.16 （-4.85, 2.53）, 1002.83 （1050.64,1143.61）, 23.04 （21.12, 24.96）, and 0.08 （-0.04, 0.20）, respectively. The final model was more optimal than the basic model. Conclusion： The PPK model of VPA in Chinese epileptic children was successfully established. It will be valuable to facilitate individualized dosage regimens.