抗肝纤维化重组TGF-β1疫苗的研究进展

肝纤维化(hepaticfibrosis)是指肝内的纤维结缔组织异常增生,其实质是胶原和其他细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)的合成与降解失衡,而转化生长因子β1(transforminggrowthfacterbeta1,TGF_β1)是调控肝纤维化发生、发展的核心物质。近来,在肝纤维化的治疗上提出重组TGF_β1疫苗,引起广泛关注。本文围绕近年来对TGF_β1在肝纤维化形成中的作用机制的认识,对采用重组TGF_β1疫苗防治肝纤维化的相关探索性研究进行综述。     

血清ChE、TGF-β1联合检测在肝纤维化诊断中的价值

目的 探讨血清胆碱酯酶(ChE)、转化生长因子β1(TGF-β1)联合检测在肝纤维化诊断中的价值.方法 检测121例肝病患者和40例健康者血清ChE、TGF-β1和透明质酸(HA)的含量,分析其相关性.结果 研究者血清ChE、TGF-β1、HA水平组间存在显著差异(P<0.001).并且,随着肝脏纤维化的进展,血清HA、TGF-β1含量逐渐增高(P<0.05),血清ChE含量逐渐降低(P<0.05).血清ChE、TGF-β1水平分别与HA呈显著相关性(r=-0.642、0.417,P<0.05).结论 血清ChE、TGF-β1水平与肝纤维化的发生、发展密切相关,联合检测对肝纤维化的早期诊断具有重要价值.     

抗肝纤维化重组TGF-β1疫苗的研究进展

肝纤维化(hepatic fibrosis)是指肝内的纤维结缔组织异常增生，其实质是胶原和其他细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的合成与降解失衡，而转化生长因子β1(transforming growth facter betal，TGF-β1)是调控肝纤维化发生、发展的核心物质。近来，在肝纤维化的治疗上提出重组TGF-β1疫苗，引起广泛关注。本文围绕近年来对TGF-β1在肝纤维化形成中的作用机制的认识，对采用重组TGF-β1疫苗防治肝纤维化的相关探索性研究进行综述。     

TGF-β1对糖尿病心肌病的影响

糖尿病心肌病是糖尿病性心脏病的特异性病变,它的病理变化主要为胰岛细胞的慢性炎症损伤、心肌细胞肥大及心肌纤维化,而在它的发生发展中,TGF-β1参与了多个环节,也是众多信号通路的重要中间介质,从而对糖尿病心肌病产生影响.本研究阐述了TGF-β1在糖尿病心肌病病理生理中的作用以及对未来治疗糖尿痛心肌病的展望.     

安络化纤丸联合γ-干扰素对血吸虫肝纤维化鼠TIMP-1及TGF-β1的影响

目的 了解安络化纤丸+γ-干扰素(IFN-γ)对实验性血吸虫病肝纤维化指标TIMP-1、TGF-β1表达的影响.方法 将36只昆明小鼠随机分为正常对照组,感染对照组及IFN-γ+安络化纤丸组;采用日本血吸虫尾蚴40条/只鼠攻击感染小鼠建立血吸虫性肝纤维化模型,IFN-γ+安络化纤丸联合干预连续8周,观察肝组织纤维化程度及虫卵结节变化;SABC免疫组织化学检测TIMP-1的表达;实时荧光定量法检测TGF-β1mRNA的含量.结果 安络化纤丸+IFN-γ组小鼠肝组织虫卵肉芽肿个数较感染对照组少,虫卵肉芽肿平均直径较感染对照组小,两组相比,差异有统计学意义(P<0.05);安络化纤丸+IFN-γ组小鼠肝组织TIMP-1的水平和TGF-β1mRNA的相对量均较感染对照组显著下降,差异有统计学意义(P<0.05).结论 安络化纤丸+IFN-γ组虫卵肉芽肿减小,数目减少,肝纤维化程度减轻可能与其能减少TIMP-1的表达,下调TGF-β1的转录水平有关.     

双氢青蒿素对肝纤维化小鼠TGF-β1和TNF-α的影响

目的探讨双氢青蒿素(DHA)对四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠肝组织中转化生长因子-β1(TGF-β1)和肿瘤坏死因子(TNF-α)的含量的变化。方法实验小鼠随机分成对照组、纤维化组和DHA干预组3组,通过向腹腔注射四氯化碳建立小鼠肝纤维化模型。DHA干预组口服DHA;对照组、纤维化组均口服等剂量的含二甲基亚砜的生理盐水。各组的肝组织切片经苏木素-伊红染色和天狼猩红染色法观察其形态结构变化;生物化学分析法检测各组小鼠血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)的含量。ELISA测定肝组织中TGF-β1和TNF-α的含量。结果观察各组苏木素-伊红染色和天狼猩红染色后肝组织的形态结构表明肝纤维化动物模型的成功建立。纤维化组小鼠肝内肝细胞坏死,汇管区纤维组织和胆总管明显增生,血清中ALT[(142.952 3±23.762 4)U/L]和AST[(177.561 1±15.547 7)U/L]含量增加,肝组织中TGF-β1[(34.121 1±3.091 2)μg/L]和TNF-α[(48.675 3±4.221 3)ng/L]的含量升高,与对照组相比,差异均有统计学意义(均P<0...     

TGF-β_1对糖尿病心肌病的影响

糖尿病心肌病是糖尿病性心脏病的特异性病变,它的病理变化主要为胰岛细胞的慢性炎症损伤、心肌细胞肥大及心肌纤维化,而在它的发生发展中,TGF-β1参与了多个环节,也是众多信号通路的重要中间介质,从而对糖尿病心肌病产生影响。本研究阐述了TGF-β1在糖尿病心肌病病理生理中的作用以及对未来治疗糖尿病心肌病的展望。     

丹玄口康对ANE诱导大鼠口腔粘膜下纤维化TGF-β1表达的影响

目的探究丹玄口康对槟榔提取物(ANE)诱导大鼠口腔粘膜下纤维化(OSF)TGF-β1表达的影响。方法随机将60只大鼠分为正常组、对照组、丹玄口康组以及西药组各15只。除正常组外其他三组经ANE刺激下形成口腔粘膜下纤维化组织模型后,对照组不做任何处理,丹玄口康组以及西药组分别以丹玄口康和雷公藤多甙片灌胃两个月。采集四组大鼠口腔颊部粘膜组织并切片检测。结果正常组的大鼠口腔粘膜上皮细胞TGF-β1的相对灰度值为31.21±2.77,对照组为65.64±6.32,丹玄口康组为32.92±3.01,西药组为46.11±3.79;对照组与其他三组相比差异具有统计学意义(P<0.05);丹玄口康组与西药组相比差异具有统计学意义(P<0.05)。结论丹玄口康能有效降低TGF-β1在大鼠口腔粘膜下纤维化组织中的表达。     

超大剂量氯沙坦对肾间质纤维化中TGF-β1表达的影响

目的观察血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦对大鼠单侧输尿管梗阻(UUO)模型肾间质纤维化中TGF-β1的影响,探讨超大剂量能否优于常规剂量起到更多的肾脏保护作用。方法建立大鼠UUO模型术后3d常规剂量治疗组、超大剂量治疗组、手术组和假手术组。药物干预组分别每天给予氯沙坦50mg.kg-1、氯沙坦500mg·kg-1灌胃,假手术组及手术组每天给予同体积生理盐水灌胃。观察模型第7、14和21d鼠尾袖带血压(TCP)、肾小管损害百分比、肾间质纤维化程度(%INT)和转化生长因子(TGF)-β1mRNA的表达。结果随着梗阻时间延长,UUO组TCP逐渐增高、%INT、肾小管损害程度显著增加,TGF-β1 mRNA含量明显增加,与其余各组相比有显著差异(p<0.05)。结论超大剂量氯沙坦组相对与常规剂量,能更有效的控制血压,减轻肾小管损害和肾间质纤维化,显著抑制TGF-β1 mRNA表达,表明超大剂量氯沙坦能更充分地通过抑制TGF-β1的表达,减轻肾间质纤维化。     

TGF-β1/Smads信号通路与肝纤维化

肝纤维化是肝脏对各种刺激的创伤性愈合,主要表现为细胞外基质的过量沉积.肝星形细胞(HSC)被认为是引起肝纤维化的主要细胞,它的活化受到多种细胞因子的调节.TGF-β1在启动和促进HSC向肌成纤维细胞转化的过程中有着重要作用,是目前已知最重要的敛肝纤维化细胞因子之一.此文就TGF-β1/Smads信号通路在肝纤维化发病机制及其治疗方面的作用进行综述.     

芹菜素纳米乳对肝纤维化的治疗作用

目的 研究芹菜素纳米乳对肝纤维化大鼠的治疗作用,并对其作用机制进行初步研究.方法 采用四氯化碳(CCl4)复制大鼠肝纤维化模型,90只SD大鼠经适应性饲养1周后,随机分为6组,每组15只.正常组以2 mL/kg橄榄油皮下注射;模型组以25％CCl4橄榄油为造模剂,按2 mL/kg皮下注射;治疗组分3组,在皮下注射25％CCl4橄榄油的同时灌胃给予芹菜素纳米乳25、50、100 mg/kg,1次/d;阳性对照组给予造模剂的同时给予水飞蓟宾100 mg/kg.每周造模2次(间隔2d),连续8周.末次给药后24 h,取大鼠血清和肝脏,观察芹菜素纳米乳对大鼠血清肝功能指标ALT和AST,肝纤维化指标透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)和肝组织中丙二醛(MDA)、羟脯氨酸(Hyp)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px),转化因子-β1(TGF-β1)、金属蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达的影响.结果 芹菜素纳米乳能显著降低ALT、AST、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平(F=13.851、6.877、5.352、7.469、20.874,P均＜0.01),升高SOD和GSH-PX活性,降低Hyp含量(F=5.470、20.734、195.76,P均＜0.01),显著降低TIMP-1、TGF-β1和α-SMA的表达(F=82.281、72.359和91.226,P＜0.01).结论 芹菜素纳米乳对CC14致肝纤维化大鼠具有一定的治疗作用,其作用机制可能与抗脂质过氧化反应、影响TGF-β1、TIMP-1、α-SMA表达有关.     

Smad蛋白与肝纤维化研究新进展

肝星形细胞(HSCs)是产生细胞外基质(ECM)的主要细胞,ECM堆积可导致肝结构改变和肝功能异常.转化生长因子-β(TGF-β)是促进HSC活化、增殖,合成ECM的关键分子,而Smad蛋白是TGF-β重要的胞内效应蛋白,在肝纤维化信号转导中起着重要作用.此文就Smad与肝纤维化关系及以Smad为靶点的肝纤维化潜在的治疗价值方面进行综述.     

青蒿琥酯对实验性肺纤维化大鼠治疗作用及其机理研究

目的观察比较青蒿琥酯与激素治疗肺间质纤维化的效果及作用机制。方法以博菜霉素气管内注入建立肺纤维化模型,28天造模成功后开始给予腹腔注射甲基泼尼松龙或青蒿琥酯治疗,于用药治疗后第7、14天,21、28天分批处死动物。测定血清中TGF-β1、TNF-α的浓度;通过HE染色、Masson染色判断肺组织肺泡炎及肺纤维化程度。结果与模型组相比,青蒿琥酯各剂量组、甲基泼尼松龙组的TGF-β1、TNF-α的含量显著降低(P<0.05);但青蒿琥酯高剂量组TGF-β1、TNF-α的含量降低与甲基泼尼松龙组比较无显著差异(P<0.05);光镜下肺组织肺泡炎、肺纤维化程度在青蒿琥酯各剂量组、甲基泼尼松龙组均比模型组减轻。结论青蒿琥酯可降低肺纤维化大鼠TGF-β1、TNF-α的表达,明显减轻肺纤维化程度,其治疗肺纤维化作用途径与甲基泼尼松龙一致。     

白藜芦醇对大鼠肺纤维化逆转作用的研究

目的观察白黎芦醇(RES)对博来霉素(BLM)致大鼠肺纤维化的逆转作用。方法将60只SD大鼠分为对照组、模型组、RES中剂量干预组(50mg/kg)及RES高剂量干预组(100mg/kg),以气管内滴注BLM制造肺纤维化模型;于第14d起用RES进行干预,分别取第17d、24d及31d三个时间点对大鼠肺组织行MASSON染色、羟脯氨酸含量(HYP)测定及TGF-β1mRNA测定。结果模型组第17天,大鼠肺组织呈现典型肺纤维化,RES各干预组较模型组纤维化程度随时间变化而有所减轻;模型组中HYP含量(751.80±22.5、996.00±39.48、1197.60±105.98)明显高于对照组(266.00±24.08、307.00±16.40、318.00±18.7,P<0.05);RES高剂量干预组中各时间点HYP含量(657.45±18.31、514.34±9.78,504.20±13.16)均较模型组(751.80±22.52、996.00±39.48、1197.60±105.98)下降(P<0.05);模型组中TGF-β1mRNA含量在第17天(1.000±0.782)较对照组(0.490±0.039)高表达,使用RES高剂量干预后TGF-β1mRNA各时间点(0.788±0.205、0.472±0.199、0.474±0.310)较模型组(1.000±0.782、0.759±0.226、0.603±0.147)均降低(P<0.05)。结论 RES可能通过调节TGF-β1对已形成的大鼠肺纤维化有逆转作用。     

刍藜芦醇对大鼠肺纤维化逆转作用的研究

目的观察白黎芦醇（REs）对博来霉素（BLM）致大鼠肺纤维化的逆转作用。方法将60只SD大鼠分为对照组、模型组、RES中剂量干预组（50mg／kg）及R_ES高剂量干预组（100mg／kg）,以气管内滴注BLM制造肺纤维化模型;于第14d起用RES进行干预,分别取第17d、24d及31d三个时间点对大鼠肺组织行MASSON染色、羟脯氨酸含量（HYP）测定及TGF-／31mRNA测定。结果模型组第17天,大鼠肺组织呈现典型肺纤维化。RES各干预组较模型组纤维化程度随时间变化而有所减轻;模型组中HYP含量（751．80±22．5、996．00±39．48、1197．60±105．98）明显高于对照组（266．00±24．08、307．00±16．40、318．00±18．7,P〈0．05）;RES高剂量干预组中各时间点HYP含量（657．45±18．31、514．34±9．78,504．20±13．16）均较模型组（751．80±22．52、996．00±39．48、1197．60±105．98）下降（P〈0．05）;模型组中TGF邛1mRNA含量在第17天（1．000±0．782）较对照组（0．490±0．039）高表达,使用RES高剂量干预后TGF—β1mRNA各时间点（0．788±0．205、0．472±0．199、0．474±0．310）较模型组（1．000±0．782、0．759±0．226、0．603±0．147）均降低（P〈0．05）。结论RES可能通过调节TGF-β1对已形成的大鼠肺纤维化有逆转作用。     

青蒿琥酯对实验性肺纤维化大鼠治疗作用及其机理研究

目的观察比较青篙琥酯与激素治疗肺间质纤维化的效果及作用机制。方法以博菜霉素气管内注入建立肺纤维化模型．28天造模成功后开始给予腹腔注射甲基泼尼松龙或青蒿琥酯治疗,于用药治疗后第7、14天,21、28天分批处死动物。测定血清中TGF-β1、TNF—α的浓度;通过HE染色、Masson染色判断肺组织肺泡炎及肺纤维化程度。结果与模型组相比,青蒿琥酯各剂量组、甲基泼尼松龙组的TGF-β1、TNF—α的含量显著降低（P〈0．05）;但青蒿琥酯高剂量组TGF—β1、TNF—α的含量降低与甲基泼尼松龙组比较无显著差异（P〈0．05）;光镜下肺组织肺泡炎、肺纤维化程度在青蒿琥酯各剂量组、甲基泼尼松龙组均比模型组减轻。结论青蒿琥酯可降低肺纤维化大鼠TGF-β1、TNF—α的表达,明显减轻肺纤维化程度,其治疗肺纤维化作用途径与甲基泼尼松龙一致。     

瘦素对大鼠肝纤维化及胞外信号调节激酶通路的影响

目的探讨瘦素调控大鼠肝纤维化的作用及ERK信号转导通路的机制。方法40只雄性SD大鼠,随机分为对照组、模型组、瘦素低剂量组和瘦素高剂量组,每组10只。对照组皮下和腹腔注射生理盐水,模型组、瘦素低剂量组和高剂量组在皮下注射40％四氯化碳蓖麻油溶液3mL／kg（首剂加倍）的同时分别腹腔注射生理盐水、瘦素2ns／kg和20ng／kg,每周2次,连续注射5周后处死取肝组织。采用苏木精一伊红（HE）、Masson染色,观察肝组织病理变化,利用Western印迹检测肝组织中p-ERKI~RKl、P—ERK2/ERK2、血管紧张素II（AngII）水平。结果HE和Masson染色显示,与对照组相比,模型组大鼠肝细胞胞质内充满脂滴空泡,间质内可见明显纤维组织增生;瘦素组大多数肝细胞轻度肿胀,可观察到脂滴空泡,血管周围纤维组织增生,并且瘦素20ng／kg组纤维化程度更严重。Western印迹结果显示,与对照组相比,模型组P—ERKl／ERKl、P．ERK2/ERK2、AngII蛋白水平均明显升高（t=11．62、5．16、4．55,P〈0．01）;与瘦素低剂量组相比,瘦素高剂量组p-ERK1/RKl、p-ERK2/ERK2、AngII蛋白水平明显升高（t=7．95、8．00、10．79,P〈0．01）。结论瘦素能够促进大鼠肝纤维化的形成,同时具有上调AngII和ERK信号转导通路相关蛋白的作用。     

TGF—β和PDGF在肝纤维化进程中的研究进展

转化生长因子-β（transforming growth factor—β,TGF—β1）和血小板衍生生长因子（platelet—derived growth factor,PDGF）是对肝纤维化的形成过程有重大影响作用的细胞因子,它们与肝纤维化的发生发展以及细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）的代谢关系最为密切。学者们通过对肝纤维化疾病大量的实验研究,发现TGF—β1和PDGF在肝纤维化形成、发生及发展中扮演了重要角色。近年来提出了针对干预TGF—β1和PDGF的抗肝纤维化治疗新途径,在基因治疗及免疫治疗的研究方面取得了可喜的进展。本文简要总结了国内外学者关于肝纤维化中TGF—β1和PDGF的作用及以它们为靶点的药物开发新进展。     

转化生长因子β1相关基因在肺纤维化中的作用

转化生长因子-β(TGF-β)是具有广泛生物学活性的多肽生长因子,广泛存在于动物正常组织细胞及转化细胞中,具有调节细胞生长、凋亡、分化、免疫抑制和细胞外基质合成等不同的生物学功能。在TGF-β超家族中,TGF-β1与肺纤维化的关系最密切,在肺纤维化的形成与发展中起关键性作用,被公认为肺纤维化形成与发展的启动枢纽,是关键性细胞因子。本文综述了TGF-β1相关基因在肺纤维化中的作用机制,能进一步从基因水平探讨了解肺纤维化的发生发展,为治疗提供线索和依据。