ARF-mdm2-p53的相互作用途径

细胞周期素依赖性激酶4（cyclin-dependent kinase4,CDK4)抑制蛋白基因p16INK4α及其可变读框基因（alterative reading frame,ARF)-INK4α-ARF基因位于人染色体9p21的CDKN2A位点,该位点编码两个重叠的基因;p16INK4α和ARF基因,这两个基因的阅读框架不同,因此,p16和ARF基因的氨基酸顺序是完全不同的,ARF主要通过mdm2参与mdm2-p53通路的调节。目前研究表明ARF基因在肿瘤发生过程中可有起一定的作用,ARF基因功能的失活可能主要通过该基因启动子高度甲基化。本文就ARF与mdm2及p53相互作用途径做一综述。     

siRNA沉默mdm2基因对胃癌细胞SGC-7901增殖和Rb基因蛋白表达的影响

目的：应用RNA干扰技术（RNAi）研究针对mdm2基因的siRNA，抑制mdm2基因的表达并诱导胃癌细胞系SGC7901细胞的凋亡。方法：将mdm2siRNA转染入SGC7901中，通过RT-PCR检测转染前后各组细胞mdm2mRNA表达水平；Western-blot技术检测转染前后各组细胞mdm2、Rb蛋白表达水平；在转染后不同时间点收集细胞台盼蓝染色后，计数阳性细胞数，统计细胞增殖情况。结果：转染mdm2siRNA后的SGC7901细胞中mdm2基因mRNA水平及mdm2蛋白表达水平显著下降，Rb蛋白表达水平增加；细胞的增殖受到显著抑制。结论：特异性siRNA可以下调SGC-7901细胞中mdm2mRNA及蛋白表达水平，同时引起Rb蛋白表达上调，干涉后细胞凋亡明显增多。提示mdm2基因与Rb基因可能存在某种相互拮抗的作用。mdm2蛋白表达下调及Rb蛋白表达上调可能是凋亡发生的机制之一。mdm2基因可作为胃癌治疗的潜在靶点。     

贲门癌mdm2 基因扩增及蛋白表达的研究

 目的 检测贲门癌组织中mdm2基因扩增及蛋白表达，探讨其在贲门癌发生发展中的作用，分析其临床病理意义。方法 用dPCR技术检测贲门癌组织mdm2基因扩增；用免疫组织化学技术及流式细胞术检测mdm2蛋白表达水平。结果 该组标本中18．42％有mdm2基因扩增，64．86％有mdm2蛋白过表达，其mdm2表达FJ值（1．45±0．34）明显高于正常黏膜组织的FJ值（1．00±0．13，P〈0．05）。高中分化的贲门癌组织，mdm2基因扩增率及蛋白表达水平均较低分化者高（33．30％Vs5．00，80．00％VS47．06％，P〈0．05）。结合该组标本此前已检测的p53基因突变和蛋白表达结果发现，两种基因及蛋白表达异常在本组标本中的分布有不重叠趋势。结论 dm2基因扩增和过表达是贲门癌较常见的分子改变，并可能通过抑制野生型p53基因功能参与贲门癌形成；有mdm2扩增及表达的贲门癌组织分化程度较高，提示预后较好。     

恶性淋巴瘤中易位的致癌基因之转录活性

恶性淋巴瘤(Burkitl lymphoma)有特异的染色体易位(t8;14,t8;22 t2;8),编码Ig 重链的基因位于14q 上,断裂点在恒定区与可变区之间.C-myc 基因位于8q 上.作者发现有些伯基特淋巴瘤细胞C-myc 基因从第8号染色体断裂与第14号染色体     

胃癌组织中p53基因突变及p53和mdm2蛋白表达的研究

目的：探讨mdm2和p53基因异常在胃癌发生发展中的作用以及两者相关性。方法：应用免疫组化技术检测58例胃癌组织以及相应癌旁组织中mdm2和p53蛋白的表达；PCR-SSCP银染技术检测p53基因exon5～8突变情况。结果：胃癌组p53和mdm2蛋白阳性率分别为86．21％（50／58）和29．31％（17／58），癌旁组织组p53和mdm2蛋白均为阴性，胃癌组p53和mdm2蛋白阳性率明显高于癌旁组织组，两两间差异有统计学意义，P=0．0000、P=0．0001。胃癌组织中p53和mdm2蛋白表达率与肿瘤大小、组织学类型、分化程度、淋巴结转移以及患者年龄等无显著相关性，P〉0．05。mdm2蛋白阳性表达与p53蛋白过表达呈显著正相关,X^2=11．1839，P=0．0008，r=0．4391。2例胃癌组织检测到p53基因突变，突变均位于exon5，58例相应癌旁组织均禾检测到p53基因突变。结论：mdm2和p53蛋白异常表达与胃癌发生有关，p53基因突变可能并非胃癌组织中p53蛋白异常累积的主要原因，mdm2蛋白在胃癌发生发展中的作用可能与p53蛋白密切相关。     

Wnt5a与肿瘤发生发展的关系

Wnt5a基因是Wnt家族中的重要成员之一，定位于染色体的3p14．2-p21．1区，最早由Thomas Jefferson大学分子生物病理学的Clark C．C发现，由1112个腺嘌呤、884个胞嘧啶、946个鸟嘌呤、1172个胸腺嘧啶组成。这个基因包含5个外显子，其终端外显子编码1个大的3’端的不可翻译区。启动子区定位于富于甘油磷酰胆碱的区域，并且包含多个顺式作用元件。Wnt5a起始的631个碱基对包含了很强的启动子活性。该基因编码富含半胱氨酸的生长因子，     

mdm2与p53基因相互作用分子机理研究新进展

mdm2基因是与人类肿瘤密切相关的癌基因,它与p53基因间存在相互调节关系,p53能刺激mdm2基因的表达,mdm2’基因可以促进p53蛋白降解、抑制p53基因介导的反式激活和细胞凋亡功能.mdm2对p53基因功能的负性调节在部分含有野生型p53基因肿瘤的发生、发展中可能起着重要的作用,阻断两者间的相互作用以恢复p53基因的抑癌功能为恶性肿瘤基因治疗的研究提供了新思路.本文综述两者相互作用分子机理研究的最新进展.     

mdm2／p53与肿瘤

抑癌基因和癌基因的失调导致肿瘤发生的观点已得到了广泛的共识。p53是研究最多的抑癌基因，野生型p53基因（wtp53）具有维持基因组稳定、抑制或阻止细胞转化，从而抑制肿瘤发生的功能。大约50％以上的人类恶性肿瘤中发生了p53基因的突变。而在一些有wtp53的肿瘤中，则有其他的因素改变p53的功能促进肿瘤的发生。目前研究较多的是癌基因mdm2的扩增及mdm2蛋白的过表达。     

p53基因治疗肺癌及p53与mdm2基因相互调控的实验研究

p53基因是一种重要的抑癌基因,mdm2是P53肿瘤抑制蛋白的一个靶基因,mdm2能和P53酸性活化区域结合,导致p53基因的失活.p53和mdm2在调节细胞分裂、增殖方面存在一相互调控作用.我们将pDOR-wp53重组载体通过LiPofetimin转染GLG-82细胞,观察野生型p53对GLC-82细胞的生物学效应,并将pDOR-mdm2表达载体转染进含有野生型p53的GLC-82细胞,研究mdm2基因对野生型p53的拮抗作用.     

mdm2／p53通路相关的乳腺癌差异表达基因分析

目的比较乳腺癌和正常乳腺组织的基因表达差异，探讨与mdm2／p53通路相关的差异表达基因。方法提取11例乳腺癌和将5例正常乳腺组织等比例混合的组织总RNA进行芯片杂交，用SAM软件筛选差异表达基因，用GoMiner软件检索差异表达基因的功能，挑选参与细胞周期和凋亡的基因，通过Pathway分析方法检索与mdm2／p53通路相关的差异基因；用免疫组化方法验证差异基因cyclin A2及其相关基因CDK2在乳腺癌（38例）和正常乳腺组织（16例）中的表达。结果乳腺癌与正常乳腺组织的差异表达基因共548个，其中参与细胞周期的基因有35个，参与凋亡的基因有23个；与mdm2／p53通路相关的差异基因有4个，分别是cyclin A2，cyclin B1，PCNA，YWHAZ；经免疫组化验证的38例乳腺癌和16例正常乳腺组织的cyclin A2表达阳性率分别为42．1％（16／38，和6．25％（1／16）；CDK2表达阳性率分别为47．3％（18／38）和6．25％（1／16），两者均有统计学差异（P〈0．05）；在乳腺癌中cyclin A2与CDK2的表达呈正相关，特别值得一提的是如果以≥2^＋为阳性在乳腺癌cyclin A2为26．3％，CDK2为31．5％，而在正常组几乎看不到≥2^＋的表达。结论乳腺癌组织与正常乳腺组织相比存在着差异表达基因，与mdm2／p53通路相关的差异基因的异常高表达促进细胞增殖，与乳腺癌的发生密切相关，而cyclin A2和CDK2在乳腺癌共表达并明显高于正常组织其意义还不清楚。     

mdm2、p14基因的扩增与胃癌的关系

背景与目的:肿瘤的发生与基因的变化密切相关,p53基因的变化被认为是肿瘤发生的一个重要原因,mdm2和p14被认为是调控p53功能的两个重要基因。目前,关于mdm2和p14在胃癌发病中作用的报道较少。本研究通过观察胃癌细胞中癌基因mdm2和抑癌基因p14的扩增水平,分析mdm2和p14与胃癌发生、发展的关系。方法:取10例正常胃粘膜(对照组)和45例胃癌组织(经病理检查证实为胃腺癌,其中高分化、中分化、低分化各15例),采用RT-PCR方法检测全部标本中p14和mdm2mRNA水平的变化。结果:(1)mdm2基因扩增阳性率在胃癌组织中为73.3%,与正常组织的40.0%比较,差异有显著性(P<0.05)。胃癌组织中高分化的93.3%、中分化的80.0%、低分化的46.6%,三组之间两两比较差异有显著性(P<0.05)。(2)p14基因扩增阳性率在胃癌组织中60.0%,与正常组织的50.0%比较差异无显著性(P>0.05),其中高分化的60.0%、中分化的66.6%、低分化的53.3%,三组之间两两比较差异无显著性(P>0.05)。结论:(1)mdm2基因扩增与胃癌的发生发展有密切的关系;(2)本研究未能证明p14与胃癌有关。     

CSMD1基因的研究现状

CSMD1基因（CUB and Sushi muhiple domains1）2001年新发现的候选抑癌基因，定位于人染色体8p23．2，其编码蛋白质包括14个CUB和28个Sushi结构域，是一种跨膜蛋白。已证实CSMD1基因在多种组织中有表达，并且该基因的表达缺失或功能异常与多种肿瘤的发生有着密切的联系。目前，CSMD1基因与头颈部肿瘤的关系成为人们关注的焦点，有研究表明该基因是头颈部鳞癌的抑制基因，但由于缺乏足够的证据，尚存在着争议。     

EB病毒相关胃癌与mdm2，p53及p21基因异常的研究

 目的 探讨p53基因突变以及mdm2，p53和p21蛋白表达异常在EBV相关胃癌（EBVaGC）发生发展中的作用。方法 应用免疫组化技术检测13例EBVaGC、45例临床病理资料与之匹配的EBV阴性胃癌（EBVnGC）组织中 mdm2，p53和p21蛋白的表达；PCR-SSCP银染技术结合DNA序列分析检测p53基因exon 5~8突变；RT-PCR检测EBV相关基因的表达。结果 E-BVaGC组与EBVnGC组相比，两组间mdm2，p53和p21蛋白的阳性检出率差异无统计学意义（P = 0.830 0；P = 0.791 2；P = 0.353 1），但EBVaGC组p53蛋白过表达率（15.38 %）明显低于EBVnGC组（57.78 %），两组间差异有统计学意义（P = 0.008 5）。mdm2蛋白阳性表达与p53蛋白过表达呈显著正相关（P = 0.000 8，r = 0.439 1）；p21与p53蛋白共同表达率较高，但经计数资料相关性统计学分析表明两者无显著相关性（P = 0.2501，r = 0.202 5）。2例EBVnGC检测到p53基因突变，突变均位于exon 5，13例E-BVaGC和58例相应癌旁组织均未检测到p53基因突变。13例EBVaGC核抗原基因EBNA1均为阳性，潜伏膜蛋白基因LMP1均为阴性，即刻早期基因BZLF1，早期基因BARF1和BHRF1阳性率分别为46.15 %（6／13），46.15 %（6／13）和15.38 %（2／13），三者与EBVaGC组织中mdm2，p21和p53蛋白的表达均无显著相关性（P＞0.05）。 结论 EBV感染以及mdm2，p53和p21蛋白表达异常与胃癌发生有关； p53基因突变可能并非胃癌组织中p53蛋白异常累积的主要原因；胃癌组织中EBV感染与p53蛋白的异常表达有关，而与mdm2和p21蛋白的异常表达以及p53基因突变无显著相关性。     

胃癌组织中p53基因突变及p53和mdm2蛋白表达的研究

目的探讨mdm2和p53基因异常在胃癌发生发展中的作用以及两者相关性。方法应用免疫组化技术检测58例胃癌组织以及相应癌旁组织中mdm2和p53蛋白的表达;PCR-SSCP银染技术检测p53基因exon5~8突变情况。结果胃癌组p53和mdm2蛋白阳性率分别为86·21%(50/58)和29·31%(17/58),癌旁组织组p53和mdm2蛋白均为阴性,胃癌组p53和mdm2蛋白阳性率明显高于癌旁组织组,两两间差异有统计学意义,P=0·0000、P=0·0001。胃癌组织中p53和mdm2蛋白表达率与肿瘤大小、组织学类型、分化程度、淋巴结转移以及患者年龄等无显著相关性,P>0·05。mdm2蛋白阳性表达与p53蛋白过表达呈显著正相关,χ2=11·1839,P=0·0008,r=0·4391。2例胃癌组织检测到p53基因突变,突变均位于exon5,58例相应癌旁组织均未检测到p53基因突变。结论mdm2和p53蛋白异常表达与胃癌发生有关,p53基因突变可能并非胃癌组织中p53蛋白异常累积的主要原因,mdm2蛋白在胃癌发生发展中的作用可能与p53蛋白密切相关。     

erbB4/HER4基因和肿瘤

erbB４基因，又称HER４基因，是编码第四个表皮生长因子受体（HER４）的癌基因，该基因在正常的人体组织中有不同的表达，在多种肿瘤组织中存在过度表达，提示该基因在肿瘤的发生发展中起作用。１erbB４基因的由来erbB４基因起初是在新生鼠神经系统的发育中发现的，该基因在新生鼠神经系统的发育过程中普遍表达犤１犦。１９９３年，该基因在人体组织中被克隆，并发现它是编码Ⅰ型受体酪氨酸激酶（RTK）家族第四个成员HER４／P１８０erbB４的基因犤２犦。２erbB４基因／HER４蛋白的结构人类erbB４基因定位于２号染色体长臂，即２q３…     

mdm2、p53在胶质瘤中的表达意义及与临床病理特征的关系

目的:分析mdm2、p53在胶质瘤中的表达意义及与临床病理特征的关系。方法:选取我院2012年4月至2013年4月期间存档的54例胶质瘤石蜡标本以及相应瘤旁正常组织标本作为研究对象，将胶质瘤石蜡标本作为观察组，将瘤旁正常组织标本作为对照组。采用LSAB免疫组化法测量两组样本中mdm2、p53蛋白表达水平，分析上述蛋白在胶质瘤患者疾病发生及发展中的具体意义。结果:胶质瘤石蜡标本中mdm2、p53阳性表达率显著高于相应瘤周正常组织标本（P＜0.05）；Ⅲ、Ⅳ期胶质瘤患者p53、mdm2阳性表达率及“+++”表达率显著高于Ⅰ、Ⅱ期患者（P＜0.05）；p53、mdm2高表达患者术后生存时间均显著低于p53、mdm2低表达患者（P＜0.05）；p53、mdm2阳性表达率均与疾病分期以及淋巴结转移有明显相关性（P＜0.05）；mdm2、p53蛋白在胶质瘤中呈正相关（r=0.713，P＜0.05）。结论:mdm2通过调节p53蛋白的表达对胶质瘤发生发展起调控作用，Ⅲ、Ⅳ期疾病分期及淋巴结转移等因素均对mdm2、p53在肿瘤细胞中的异常表达有相关性，临床中可针对上述指标阳性表达程度预测患者病情发展，并为后续治疗方案的制定及改善提供相应的数据支持。     

宫颈鳞癌组织中p53和mdm2蛋白异常表达研究

[目的]探讨p53和mdm2基因异常在宫颈癌发生发展中的作用以及两者间的相互关系.[方法]应用PCR-SSCP和免疫组化技术检测12例宫颈原位癌、45例宫颈癌和20例正常宫颈组织中p53基因突变以及p53和mdm2蛋白表达.[结果]①45例宫颈癌标本中测得exon 5和exon 7突变各1例,合计突变率为4.44%,宫颈原位癌和正常宫颈组织中均未检测到p53基因突变.②宫颈原位癌组织中p53和mdm2蛋白阳性率分别为25.00%和41.67%;宫颈癌组织中p53和mdm2蛋白阳性率分别为42.22%和53.33%.宫颈原位癌和宫颈癌组织中p53和mdm2蛋白的阳性率明显高于正常宫颈组织(P均<0.05).③p53蛋白的表达与宫颈癌临床分期有显著相关性(P=0.042).④22例p53蛋白阳性宫颈原位癌和宫颈癌组织中有17例同时检测到mdm2的表达,两者间有显著相关性(X2=9.988,P=0.0016).[结论]宫颈癌组织中p53基因突变率较低,提示p53基因突变并非宫颈癌组织中p53蛋白异常表达的主要原因.p53蛋白异常表达的宫颈原位癌和宫颈癌组织中多伴有mdm2表达,推测mdm2蛋白可能通过干扰p53的功能参与宫颈癌的发生.     

雌激素受体在乳腺癌中的研究进展

1 ERα、ERβ、ERα亚型和ERβ亚型的研究现状 1.1 Erα、Erβ及其基因结构 ER属于类固醇受体超家族中的一员,雌激素主要是通过与它们的结合发挥生物学功能.研究认为[1,2],ER是由两个独立基因编码的,有两种分型:Erα和Erβ.在人体内,Erα基因位于6号染色体的长臂段,长度约140 kb,其翻译蛋白含596个氨基酸,Erα基因包括8个外显子,分别被7个独立内含子区隔开,共跨140×103个碱基,上游启动子部位有大量TA碱基重复,Erβ基因定位于14号染色体的第22～24位点上,其编码蛋白由约530个氨基酸构成,该基因只包括8个外显子,无内含子间隔,共跨越40×103碱基.     

神经胶质瘤组织中p19和mdm2蛋白的表达及相关性研究

目的:探讨p19和mdm2基因在神经胶质瘤发生、发展中的可能作用及二者的相关性。方法:应用免疫组化SP法对66例神经胶质瘤组织中的p19和mdm2蛋白表达水平进行检测。结果:p19蛋白在神经胶质瘤Ⅰ级阳性率为57·89%,Ⅱ级阳性率为26·92%,Ⅲ~Ⅳ级阳性率为4·76%,Ⅰ与Ⅲ~Ⅳ级阳性率比较,差异有统计学意义,χ2=13·41,P<0·01;Ⅰ与Ⅱ级和Ⅱ与Ⅲ~Ⅳ级阳性率比较,差异无统计学意义。mdm2蛋白在神经胶质瘤Ⅰ级阳性率为5·26%,Ⅱ级阳性率为30·77%,Ⅲ~Ⅳ级阳性率为66·67%,Ⅰ与Ⅲ~Ⅳ级阳性率比较,差异有统计学意义,χ2=16·05,P<0·01;Ⅰ与Ⅱ级和Ⅱ与Ⅲ~Ⅳ级阳性率比较,差异无统计学意义。p19和mdm2的阳性表达呈负相关性。结论:p19和mdm2基因可能参与了神经胶质瘤的发生发展过程,其蛋白的检测有可能作为判定其恶性程度的一个辅助指标。     

CDKN2A研究进展

对抑癌基因CDKN2A(p16INK4a和p14AFP)在肿瘤中的研究进行了总结，结合肝癌的研究进展，探讨CDKN2A在肝癌中的作用机制：CDKN2A的缺失、突变和甲基化导致基因表达产物p16INK4a不能与CDK4和CDK6结合，使pRb磷酸化和转录调节因子E2F释放，引起细胞周期的延长，有助于肝癌的发生；p14AFP不能与mdm2结合，使得mdm2降解p53蛋白，诱发肝癌。这一机制普遍存在于各种肿瘤中。