CD4~+T细胞识别的肿瘤抗原的研究进展

在以往的肿瘤免疫研究中 ,人们往往关注肿瘤特异性CD8+ T细胞的抗肿瘤效应 ,并由此鉴定出许多CD8+ T细胞识别的肿瘤抗原。随着研究的深入 ,CD4 + T细胞在抗肿瘤免疫中的作用逐渐为人们所关注。联合应用MHCⅠ类和MHCⅡ类限制性抗原的肿瘤疫苗将有可能取得更好的抗肿瘤效果。本文就近年来鉴定的CD4 + T细胞识别的肿瘤特异性抗原进行了综述。     

CD4^＋T细胞识别的肿瘤抗原的研究进展

在以往的肿瘤免疫研究中，人们往往关注肿瘤特异性CD8^ T细胞的抗肿瘤效应，并由此鉴定出许多CD8^ T细胞识别的肿瘤抗原。随着研究的深入，CD4^ T细胞在抗肿瘤免疫中的作用逐渐为人们所关注。联合应用MHCI类和MHCⅡ类限制性抗原的肿瘤疫苗将有可能取得更好的抗肿瘤效果。本文就近年来鉴定的CD4^ T细胞识别的肿瘤特异性抗原进行了综述。     

肿瘤抗原鉴定研究进展

肿瘤抗原的鉴定是设计肿瘤疫苗用于肿瘤免疫治疗的前提。随着对机体抗肿瘤免疫机制的深入了解,发现CD8+、CD4+T细胞识别肿瘤抗原具有MHC分子约束性,CD8+、CD4+T细胞协同作用以清除肿瘤细胞。本文就CD8+、CD4+T细胞识别的肿瘤抗原鉴定方法以及肿瘤抗原特性作一综述。     

T细胞直接活化与交叉活化研究进展

T细胞介导的免疫应答在机体排斥肿瘤的过程中起核心主导作用 ,原始的CD8+ T细胞分化成效应细胞 ,在自身MHCⅠ类分子存在的条件下能识别特异性抗原肽 ,CD8+ CTL可直接识别、杀伤表达特异性抗原的肿瘤细胞。多数抗原加工通道能产生有效的CD8+ T细胞介导的免疫反应     

CD4~+CD25~+T细胞在CD8~+T细胞抗肿瘤免疫中的调节作用

实验旨在研究CD4+CD25+T细胞在CD8+T细胞抗肿瘤免疫中的调节作用。将小鼠脾脏中分离的单个核细胞分为两组,即去除CD4+CD25+T细胞组和未去除CD4+CD25+T细胞组,测定树突状细胞提呈的肿瘤抗原多肽刺激不同T细胞增殖活性、细胞因子IFN-γ分泌,以及多肽特异性CD8+T细胞对同源性胃癌细胞株MFC的杀伤活性。结果显示预先去除未致敏T细胞中的CD4+CD25+T细胞,所诱导的特异性CD8+CTL对肿瘤细胞免疫应答增强,表现为反应性T细胞对树突状细胞提呈的肿瘤抗原多肽增殖反应增强,IFN-γ分泌量提高及CD8+T细胞对MFC杀伤活性增强。这些结果表明,预先去除未致敏T细胞中的CD4+CD25+T细胞,肿瘤抗原多肽修饰的树突状细胞肿瘤疫苗效能可明显增加。CD4+CD25+T细胞在CD8+T细胞抗肿瘤免疫中起下调作用。     

抗肿瘤免疫研究的体外检测指标

随着分子生物学及相关技术的发展，肿瘤的免疫治疗已成为当前令人关注的研究领域。在机体抗肿瘤免疫中，各种淋巴细胞都有可能发挥作用，但大量研究表明，T细胞扮演着最重要的角色，尤其是CD8^ 细胞毒性T细胞(CTLs^ )和CD4^ 辅助T细胞(Th)，前者可识别肿瘤细胞表面被MHC Ⅰ类分子递呈的抗原多肽，导致肿瘤细胞裂解；后者可使CTL前体细胞增殖，产生大量效应细胞。所以在肿瘤免疫治疗中，检测CD8^ CTL反应和Th1型CD4^ T细胞的数目和功能是评价疗效的关键。     

可溶性MHC-肽四聚复合物法及其进展

抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)主要是CD8^ T细胞，少数为CD4^ T细胞，CTL对抗原的识别及自身的活化受MHC分子的限制。抗原特异性CTL在抗感染免疫、移植物免疫和肿瘤免疫中发挥重要作用，定量分析抗原特异性CTL可为阐明免疫应答的自然发生过程提供重要信息，但是传统的检测分析方法均为间接的活性测定，费时费力。1996年Ahman等首创的可溶性MHC-肽四聚复合物法则能够直接定量检测抗原特异性CTL的比率，     

CD8和Ⅰ类MHC分子介导的细胞-细胞粘附

CD4和CD8是不同T 细胞亚群表达的细胞表面糖蛋白。表达CD4的T 细胞具有特异性的Ⅱ类MHC 分子呈递的抗原的T 细胞抗原受体,而表达CD8的T 细胞则具有特异性的Ⅰ类MHC 分子呈递抗原的受体。现认为,CD4和CD8可能与T 细胞抗原受体相关,能与抗原和MHC 分子形成高亲和力的复合     

同时激活CD4~+Th和CD8~+CTL细胞——诱导抗肿瘤免疫的一个理想策略

细胞免疫在肿瘤的免疫应答中占主导地位,以往人们更多地关注CD8+CTL细胞反应,而忽视了CD4+Th细胞的作用。随着CD4+Th细胞对于诱导、维持和增殖CD8+T细胞作用的不断发现,许多学者希望通过同时激活CD4+Th和CD8+CTL细胞来增强抗肿瘤免疫效果。运用肿瘤全抗原、融合蛋白、融合细胞、靶向于树突状细胞恒定链以及TCR转染等手段,大量尝试显示初步结果令人满意。同时激活CD4+Th和CD8+CTL细胞可能成为诱导抗肿瘤免疫的一个理想策略。     

肿瘤抗原肽研究新进展

肿瘤抗原肽的寻找已成为当前肿瘤研究领域的一大热点。它包括癌基因蛋白抗原肽、致癌病毒基因抗原肽、肿瘤特异性抗原肽和组织特异性分化抗原肽等。这些抗原肽在与MHC类分子结合后 ,提呈到细胞表面被相应T细胞受体识别 ,从而激活细胞毒性T淋巴细胞的活性 ,使机体产生特异性抗肿瘤免疫应答。因而它们在肿瘤免疫接种和免疫治疗等方面有着广阔的应用前景。     

TCRαβ分子识别抗原肽-MHC复合物的争议问题探讨

T细胞抗原受体(TCR)是T细胞表面的特征性标志分子,其与CD3分子组成的TCR-CD3复合体,是进行抗原识别,发挥细胞免疫重要功能的基础.一般认为,TCR必须识别抗原肽-MHC分子复合物才能活化T细胞,其中CD4+T细胞识别MHCⅡ类抗原,CD8+T细胞识别MHC Ⅰ类抗原.TCR分子是由两条不同肽链构成的跨膜蛋白,肽链的种类有α、β、γ、δ四种,根据组合的差异,可分为TCRαβ+T细胞和TCRγδ+T细胞,其中TCRαβ+T细胞在发挥特异性细胞免疫过程中发挥重要作用.有关TCRαβ分子识别抗原肽-MHC分子复合物的基本分子机制已形成了经典的免疫学理论,但其中有关MHC分子限制性、CD4及CD8分子的辅助性以及TCR分子α链与β链在识别过程中的地位及作用等问题还存在不少存有争议的地方,本文将介绍相关领域的研究进展,并结合自己的综合分析,对TCRαβ分子识别抗原肽-MHC复合物过程中的一些争议问题进行探讨.     

CD4~+T淋巴细胞功能性区分

确定T 细胞由其表面表达CD3来决定,CD3为T 细胞受体复合体中的一恒定成份。带有αβ-T 细胞受体异二聚体的T 细胞可进一步分为表达CD4和CD8抗原的二类。虽然CD4~+T 细胞通常被称为T 辅助细胞,但是这种认识并不全面。第一,CD4的表达几乎绝对地和外来抗原识别有关,抗原以多肽形式结合至MHCⅡ类分子上。而MHCⅡ类分子特异性可能是CD4与MHCⅡ类抗原结合的结果,此时CD4作为T 细胞受体对抗原-MHCⅡ类复合物的活信号成份。其次,CD4~+T 细胞具有多种不同的功能,其中之一是激活抗原特异性B 细胞。另外,确有一些CD4~+T 细胞能抑制B 细胞的活化。克隆化T 细胞系的功能区分克隆化T 细胞可分成二型。其中一型能     

热休克蛋白与肿瘤的免疫治疗

热休克蛋白是在细胞内广泛分布、高度保守的蛋白质分子,能与细胞内多种肽分子结合,通过抗原提呈细胞上的受体,将抗原肽经MHCⅠ类途径传递给CD8~ 的细胞毒T细胞,诱导特异性抗肿瘤免疫应答。HSP与肿瘤的关系已成为当前研究的热点之一,热休克蛋白肽复合物作为一种肿瘤疫苗,在肿瘤治疗方面具有广阔的应用前景。     

CD4+CD25+T细胞在CD8+T细胞抗肿瘤免疫中的调节作用

实验旨在研究CD4^＋CD25^＋T细胞在CD8^＋T细胞抗肿瘤免疫中的调节作用。将小鼠脾脏中分离的单个核细胞分为两组．即去除CD4^＋CD25^＋T细胞组和未去除CD4^＋CD25^＋T细胞组,测定树突状细胞提呈的肿瘤抗原多肽刺激不同T细胞增殖活性、细胞因子IFN一1分泌,以及多肽特异性CD8^＋T细胞对同源性胃癌细胞株MFC的杀伤活性。结果显示预先去除未致敏T细胞中的CD4^＋CD25^＋T细胞,所诱导的特异性CD8^＋CTL对肿瘤细胞免疫应答增强,表现为反应性T细胞对树突状细胞提呈的肿瘤抗原多肽增殖反应增强,IFN-γ分泌量提高及CD8＋T细胞对MFC杀伤活性增强。这些结果表明。预先去除未致敏T细胞中的CD4^＋CD25^＋T细胞,肿瘤抗原多肽修饰的树突状细胞肿瘤疫苗效能可明显增加。CD4^＋CD25^＋T细胞在CD8^＋T细胞抗肿瘤免疫中起下调作用。     

CD4~+T细胞功能的双重性

<正> T细胞受体由 CD3分子与α、β两条异质性的肽链共同组成。已知T细胞分为OD4~+和CD8~+两个亚群。CD4~+细胞亚群并非都是T辅助细胞,因为①CD4~+细胞具有多种功能,只有一部分细胞能够活化抗原特异性B细胞;②CD4分子与识别连结在MHC分子的外来多肽抗原密切相关,它决定着MHCII     

肿瘤特异性TCRαβ基因转染诱导记忆性T细胞分化及其免疫功能的研究

目的研究特异性TCR基因转染T细胞被肿瘤抗原激活后,记忆性T细胞的分化情况,并明确其表型特征和免疫功能。方法密度梯度离心法分离PBMC,重组TCR腺病毒感染T细胞,流式细胞术检测外源TCR表达效率。AFP表位肽刺激T细胞,流式细胞术检测TCR基因转染T细胞经抗原刺激后,记忆性T细胞标志分子表达。MTT法检测T细胞对不同肿瘤细胞株的杀伤活性。Annexin V-PI双染法检测靶细胞凋亡比例。ELISA法检测T细胞作用于靶细胞后IFN-γ与IL-2分泌水平。结果重组腺病毒载体感染3 d后,外源TCR表达比例接近30%。特异性TCR基因转染可有效促进T细胞识别肿瘤抗原后活化,CD45RO+细胞比例逐渐上升至接近50%。CD45RO+细胞以CD62L–CD44+表型为主。此后CD62L+细胞比例逐渐上升。最终出现分群明显的CD62L+CD44+TCM表型细胞。特异性TCR基因转染能够促进T细胞杀伤AFP+靶细胞,诱导靶细胞凋亡,并促进IFN-γ分泌。抗原预先刺激能够进一步增强TCR基因转染T细胞抗肿瘤免疫效应。结论 TCR基因转染能够有效促进T细胞识别肿瘤抗原后活化。经肿瘤抗原预先刺激的TCR基因转染T细胞将启动记忆性T细胞分化,在再次遭遇表达相同抗原的肿瘤细胞时发挥更为强烈的免疫效应。     

致敏的或记忆性CD8+T细胞能抵抗CD154对同种异体排斥的阻断作用

多次输血 ,以往移植失败及妊娠等引起的受体对移植物MHC抗原致敏仍是临床器官移植中有争议的问题。一些已致敏的受者排斥移植的器官 ,可能发生现有免疫抑制剂无法处理的早期排斥 ,CD8+ CTL是加速移植排斥的主要物质。T细胞的活化依赖于TCR对MHC 肽复合物的识别 ,CD4 0 CD15 4 (CD4 0L)的相互作用提供T细胞活化所需的共刺激信号。CD15 4属TNF家族成员 ,主要表达于成熟的活化的CD4 + 和一些CD8+ T细胞上。在免疫级联反应中 ,CD4 0 CD15 4共刺激通路导致急性排斥反应。在已致敏的心脏移植受鼠中CD8+ T细胞是CD15 4阻断作用…     

调节性T细胞及其在自身免疫性疾病治疗中的应用

近年来调控免疫反应的调节性/抑制性T细胞成为免疫抑制治疗的研究焦点。调节性T细胞包括自然产生的CD4 CD25 T细胞(Trn)、Tr1、Tr2/Th3、类Trn、CD8 CD28-TS等。通常Trn和类Trn诱导非特异性细胞接触依赖的免疫抑制,Tr1和Tr2/Th3诱导抗原特异性的细胞因子依赖的免疫抑制,CD8 CD28-TS是一个独特的MHCⅠ类分子限制性亚群。调节性T细胞亚群在自身免疫性疾病治疗中具有广阔的应用前景,诱生抗原特异性调节性T细胞为自身免疫性疾病的治疗开辟了新途径。     

小鼠I-A^k Ⅱ类分子限制性MAGE-3T表位筛选

为了筛选小鼠MAGE-3抗原来源的MHC Ⅱ类分子限制性多肽表位.用计算机模拟设计,从MAGE-3中选取得分最高的5个候选表位.根据诱导T淋巴细胞增殖能力、对肿瘤细胞的特异性识别及释放细胞因子能力评价多肽的免疫原性及免疫反应性.结果DC负载MAGE-3 22-36能够强效诱导T淋巴细胞增殖,DC负载MAGE-3 22-36诱导的T细胞以MHC Ⅱ类分子限制性方式、特异性识别表达MAGE-3抗原的肿瘤细胞.DC负载MAGE-3 22-36诱导的T细胞群主要为CD4+Th1细胞,同时天然免疫系统中的NK、NKT、γ/δ T细胞也得到活化.从小鼠MAGE-3抗原中筛选出MHC Ⅱ类分子限制性多肽表位MAGE-322-36.     

自身免疫性1型糖尿病相关的CD8~+ T细胞表位

自身免疫性1型糖尿病是遗传易感个体中T细胞介导的选择性破坏胰腺β细胞引起的一种自身免疫性疾病。自身反应性CD4+T辅助细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)在MHCⅡ和Ⅰ类分子的背景下分别识别β细胞表面肽段,作用于一个最终导致β细胞死亡的过程中。而CTLs被认为是导致β细胞破坏更为主要的原因。自身反应性CTLs在识别β细胞上的表位后随着T细胞受体的激活从而引发β细胞凋亡,因此近来涌现的研究均致力于发现并验证这些特异性CD8+T细胞表位中。