TREM2 介导小胶质细胞吞噬功能在神经退行性疾病中的作用

以阿尔茨海默病（AD）为代表的多种慢性神经退行性疾病发病机制尚未明确。近年研究发现神经退行性疾病发生与错误折叠的蛋白质、淀粉样蛋白（Aβ）、死亡神经元和受损髓鞘吞噬清除障碍有关,而完整的小胶质细胞吞噬功能是维持中枢神经系统稳态的重要原因。小胶质细胞表面吞噬受体髓样细胞触发受体2(TREM2)表达改变可调节小胶质细胞吞噬效率,负性调节TLR诱导的炎症反应,促进M2小胶质细胞表型表达,发挥神经保护作用。此外,TREM2功能突变对小胶质细胞吞噬功能的影响与AD、帕金森病等神经退行性疾病风险增加相关。因此,了解TREM2介导的小胶质细胞吞噬清除功能在不同神经退行性疾病中的作用对于探索神经退行性疾病新的治疗方向具有重要意义。     

TREM2基因缺陷在tau蛋白病变小鼠模型中可减弱神经炎症并防止神经退行性变

正新近研究发现,编码髓细胞触发受体2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2,TREM2)基因的变异体增加了发展为阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的风险。脑内TREM2主要在小胶质细胞上表达,其与AD的关联为阐明先天免疫系统在AD起病和进展中的作用增加了越来越多的证据。迄今为止,许多研究发现TREM2对淀粉样蛋白病变(amyloid patho-     

从动物模型的视角研究多发性硬化髓鞘保护和再生的小胶质细胞靶点

小胶质细胞是定植于中枢神经系统(CNS)的免疫细胞,构成了CNS的第一道防线。多发性硬化(MS)是以炎症脱髓鞘伴轴突损伤为主要特征的CNS炎症变性疾病,小胶质细胞激活在其发生发展过程中担负着重要角色。在MS动物模型的CNS可见大量激活的小胶质细胞,其功能复杂,主要有促炎症M1表型和抗炎症M2表型两种小胶质细胞,具有破坏和保护髓鞘的双重作用:一方面M1表型小胶质细胞可通过释放促炎因子、自由基等对少突胶质细胞(OLs)及其前体细胞产生损伤,造成髓鞘破坏;另一方面M2表型小胶质细胞还可通过吞噬髓鞘碎片、分泌抗炎及再生因子等作用,加速髓鞘的修复和再生。本文对激活状态下M1/M2小胶质细胞的功能和靶向小胶质细胞转化在经典MS动物模型中的研究进展作一综述,为靶向小胶质细胞治疗CNS脱髓鞘疾病提供基础研究和临床应用的实验依据。     

髓系细胞触发受体2在高糖处理的小胶质细胞中的表达及作用

目的 探索高糖条件下小胶质细胞中髓系细胞触发受体2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2)的表达情况,以及TREM2在高糖条件下小胶质细胞增殖、迁移和吞噬中的作用。方法 小胶质细胞分为对照组、高糖处理组(67.5 mmol/L葡萄糖,24 h),检测小胶质细胞数量、Iba1和TREM2的表达水平;转染TREM2的siRNA,检测小胶质细胞增殖和迁移能力的变化;加入带有荧光标签的淀粉样蛋白β(Aβ),观察小胶质细胞对Aβ吞噬能力的影响。结果 与正常小胶质细胞相比,高糖处理后小胶质细胞的数量明显下降(P<0.001),而TREM2和Iba1表达显著升高(P<0.001)。高糖和TREM2均不影响小胶质细胞的增殖能力。与正常组相比,高糖处理后小胶质细胞迁移能力下降(P<0.05),而TREM2对高糖小胶质细胞的迁移能力无显著影响。与正常小胶质细胞相比,高糖处理组小胶质细胞对Aβ的吞噬能力显著下降(P<0.001),TREM2 siRNA敲减后高糖小胶质细胞对Aβ的吞噬能力进一步下降(P<0...     

阿尔茨海默病相关风险基因及功能的研究进展

近年来,大规模的基因组学研究已经发现了阿尔茨海默病(AD)相关的风险基因。对于这些基因的分析显示,其作用主要集中于AD病理的免疫过程,尤其是对小胶质细胞活化的影响。本文着重对AD病理过程中具有显著影响的髓样细胞2触发受体(TREM2)、补体受体(CR)1、CD33和APOE进行综述,阐述4个基因的生物学功能以及在AD中的作用。     

小胶质细胞在中枢神经系统疾病中作用的研究进展

小胶质细胞(microglia,MG)是人体中枢神经系统(central nervous system, CNS)中的第一道免疫防线,一旦CNS发生轻微的病理变化即可激活MG,并使其向不同的方向极化,它在CNS疾病的病理变化中具有重要的作用。本文具体介绍MG的激活以及其在CNS炎症、神经退行性病变、肿瘤等疾病中的作用。     

探讨抑制NF-κB信号通路对TREM2表达的影响

目的通过抑制NF-κB信号通路,探讨其对原代培养小胶质细胞TREM2表达的影响。方法取新生C57BL/6小鼠大脑皮质和海马,进行原代培养,将培养至10 d的混合胶质细胞分离,纯化出小胶质细胞,将其分为空白组和1、2、4、6、8、10μmol/L NF-κB抑制剂(PDTC)组。继续培养24 h后,CCK8法检测小胶质细胞存活率筛选适宜PDTC浓度,Western blotting法检测小胶质细胞TREM2的表达。结果与空白组相比,给予NF-κB抑制剂后,原代培养的小胶质细胞表达TREM2的量显著增加(P0.01)。结论抑制NF-κB信号通路增加小胶质细胞TREM2的表达,进而可能有助于中枢神经系统中炎症的调控。     

中枢神经系统IL-1及其对神经胶质细胞活性的调节

哺乳动物在胚胎期和出生后的发育过程中,中枢神经系统(CNS)中白细胞介素1(IL-1)呈高水平表达,而在正常成年哺乳动物CNS中,IL-1呈组成性低水平表达。CNS炎症、损伤后,IL-1的含量显著增加。小胶质细胞和星形胶质细胞是CNS中内源性IL-1的主要来源。小胶质细胞、星形质细胞和少突胶质细胞均表达IL-1的功能性受体IL-1R,因而IL-1能通过调节这些神经胶质细胞的活性,参与CNS的生理病理过程。     

星形胶质细胞小胶质细胞的交互作用及其介导的神经炎症反应研究进展

正中枢神经系统(central nervous system,CNS)损伤后,小胶质细胞和星形胶质细胞均被激活,共同参与神经炎症反应的调节。近年越来越多的研究表明脑内各种细胞的相互作用对脑的生理和病理过程非常重要,特别是神经胶质细胞之间的"交叉对话"在调节脑内炎症中起着核心作用~([1-2])。CNS损伤后,小胶质细胞的激活更为迅速,表现为"分支状"的静息态转变为"阿米巴     

小胶质细胞及其在阿尔茨海默病中的作用

阿尔茨海默病(AD)是一种常见的老年神经变性疾病,病因十分复杂。目前多数学者认为：β-淀粉样蛋白沉积使得神经胶质细胞活化引起脑内慢性炎症反应可能是AD发病的核心病理机制之一。在AD炎症过程中,渉及到诸多细胞如小胶质细胞、星形胶质细胞及神经元参与,小胶质细胞则是其最主要的炎症细胞,小胶质细胞被β-淀粉样蛋白（Aβ）激活,产生大量致炎性细胞因子和神经元毒性介质,从而诱发脑内炎症反应,导致神经元损伤、死亡。Aβ的持续存在,小胶质细胞被持续激活,形成炎症发生和持续的恶性循环,最后导致AD的发生发展。     

单核细胞趋化蛋白-1在CNS疾病中的表达

中枢神经系统(CNS)并非免疫豁免区是最近几年来神经免疫学研究的进展之一,在用细菌脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)诱发的炎症反应中,CNS脑实质内的小胶质细胞、脑室周围、脉络膜、室管膜细胞均可检测到受体TLR2、TLR4(Toll—like recep—     

阿尔茨海默病神经细胞凋亡与小胶质细胞活化的关系

目的　探讨阿尔茨海默病 (Alzheimer′sdisease ,AD)神经细胞凋亡与小胶质细胞活化的关系及活化的小胶质细胞在AD老年斑形成和进展中的作用。方法　收集 10例AD尸检材料及 4例非神经系统疾病死亡的老年尸检材料作为对照 ,进行白细胞介素 1α(IL 1α)免疫组织化学和原位DNA末端转移酶技术 (TUNEL)双重标记及淀粉样 β蛋白免疫组织化学和TUNEL双重标记。 结果　AD组静止的小胶质细胞数与对照组差异无显著性 (P >0 0 5 ) ,但活化的小胶质细胞数明显比对照组高 (P <0 0 1)。活化的小胶质细胞增大、变形 ,可进一步分为初级活化的小胶质细胞、增大的小胶质细胞及巨噬细胞 3种亚型。上述 3种活化的小胶质细胞数分别为 (5 4 0± 0 87)、(11 5 0± 1 2 5 )、(3 4 0± 0 32 )个 /mm2 ,占所有活化的小胶质细胞的比例分别为 2 6 6 0 % ,5 6 6 5 % ,16 75 %。AD组TUNEL阳性的凋亡的神经细胞数明显比对照组高 (P <0 0 5 ) ,且凋亡的神经细胞与活化的小胶质细胞之间具有相关性 (P <0 0 1)。活化的小胶质细胞在 4种类型老年斑中的分布比例不同 ,许多初级活化的小胶质细胞 (4 2 3% ) ,大多数增大的小胶质细胞和巨噬细胞 (分别是 5 6 2 %、70 6 % )分布在弥漫性神经突斑中。结论　小胶质细胞增生、活化在AD中     

TREM2通过激活Th17细胞调节神经免疫炎症并保护局灶性脑缺血再灌注损伤北大核心CSCD

目的:探讨髓细胞触发受体2(TREM2)调节局灶性脑缺血再灌注损伤和神经免疫炎症的作用和机制。方法:对小鼠的大脑行中动脉闭塞术(MCAO)以建立局灶性缺血再灌注损伤模型,分为假手术组(sham组)和MCAO组(n=6)。小干扰RNA(siRNA)构建TREM2的沉默质粒(TREM2 siRNA组),构建TREM2过表达质粒(pcDNA-TREM2组),以及各自的阴性对照(CON siRNA)组和pcDNA组分别感染MCAO小鼠。采用IL-17抑制剂苏金单抗(SEC)联合pcDNA-TREM2处理MCAO组(MCAO+pcDNA-TREM2+SEC组)。qPCR和Western blot检测TNF-α、IL-1β、IL-17和TREM2表达;免疫荧光法检测脑部TREM2定位;TTC染色评价脑损伤程度;流式细胞术检测Th17细胞比例。结果:TREM2表达于小胶质细胞,且MCAO组TREM2表达均增加(P<0.05)。沉默TREM2诱导神经元细胞凋亡(F=206.971,P=0.001)、梗死体积和神经功能障碍评分升高(均P<0.05),TNF-α和IL-1β的mRNA水平升高,IL-10降低(均P<0.05)。过表达TREM2导致TNF-α、IL-1β表达降低,而IL-10和IL-17表达及Th17阳性细胞比例升高(均P<0.05)。与MCAO+pcDNA-TREM2组比较,MCAO+pcDNA-TREM2+SEC组的Th17细胞比例降低、神经元百分比降低,脑损伤程度增加,TNF-α、IL-1β表达升高,IL-10和IL-17表达降低(均P<0.05)。结论:过表达TREM2可通过激活Th17细胞并抑制神经炎症从而保护局灶性脑缺血再灌注损伤。     

IL-6在CNS损伤修复中的作用

长期以来,人们普遍认为中枢神经系统(CNS)损伤后的炎症反应参与其继发性损伤,导致损伤部位附近的神经元和胶质细胞进一步丢失,从而加重功能障碍.近年来,大量的实验证据表明,CNS损伤后的炎症反应,除产生神经毒性作用外,还具有神经保护作用,这就导致炎症反应在一些CNS损伤实验模型中增加组织损伤,而在另一些实验模型中却发挥神经保护和促进修复作用.     

小胶质细胞自噬在阿尔茨海默病中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种以渐进性记忆力和认知能力减退为特征的中枢神经系统退行性疾病.自噬(autophagy)是机体一种重要的防御和保护机制.先前的研究主要集中于神经元自噬在神经退行性疾病中的作用.新近研究表明,小胶质细胞自噬影响其吞噬淀粉样蛋白,凋亡细胞和髓磷脂碎片的作用,调控炎症反应,进而调节AD病理进程.小胶质细胞自噬的研究将为AD的病理机制研究提供新思路.     

核受体PPARδ的活化通过抑制炎症对阿尔茨海默病转基因小鼠模型具有神经保护作用

<正>阿尔茨海默病(AD)是一种多因素疾病,与可溶性β-淀粉样蛋白(Aβ)积聚并后续沉积于斑块相关。其中一个引起神经元死亡的主要因素就是斑块周围的小胶质细胞慢性失控的炎症激活并分泌神经毒性分子。小胶质细胞活化成吞噬表型有利于构建AD模型。过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)是具有强大抗炎症激活作用的转录因子,PPARδ活化可以减少5XFAD小鼠脑中Aβ水平。Malm等的研究阐明了小胶质细胞活化参与5XFAD小鼠AD模型中PPARδ介导的Aβ水平降低     

脑缺血后小胶质细胞和星形胶质细胞“交叉对话”的研究进展

<正>生理状态下，小胶质细胞保持静息状态，依靠较细长的分支感应大脑实质微环境，是中枢神经系统（central nervous system,CNS）应对损伤的前哨[1]。星形胶质细胞数目多于小胶质细胞，约占所有胶质细胞总数的一半，被认为是CNS中功能最多的胶质细胞[2]。缺血性脑卒中主要表现为神经炎症和血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）功能障碍。     

小胶质细胞M2型极化相关的调节分子研究进展

<正>中枢神经系统(central nervous system,CNS)的固有免疫反应是对损伤、炎症以及退行性疾病产生的首要免疫应答。多种CNS疾病,如创伤、脑炎、帕金森病(Parkinson's disease,PD)、阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)、多发性硬化(multiple sclerosis,MS)等,其发展转归与CNS的免疫与炎症变化有着密切联系。由于免疫与炎症反应的双刃剑效应,对CNS的免疫炎症的调控一直难以解决,而近年来对CNS定居的非专职免疫细胞-小胶质细胞的极化现象研究为CNS固有免疫反应的调节带来新的解题思路。     

巨噬细胞迁移抑制因子调控中枢神经系统损伤后局部微环境的研究进展

成年哺乳动物中枢神经系统(CNS)损伤后难以再生,其中复杂的局部微环境是造成再生困难的重要原因,星形胶质细胞、小胶质细胞和巨噬细胞在中枢神经的再生过程中扮演着多重角色。巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)是一种保守的细胞因子,参与炎症等免疫功能的调节。CNS损伤后MIF可以影响星形胶质细胞和小胶质细胞在局部微环境中的免疫功能,调控损伤后炎症反应,促进血管新生,改善局部微环境,从而促进CNS再生。同时,由于损伤后局部血脑屏障被破坏,迁移浸润的巨噬细胞受到损伤刺激后在MIF的调控下可有不同极化表型,而巨噬细胞的极化状态与损伤局部的炎症和血管新生密切相关。因此,明确CNS损伤后MIF对局部微环境的调控机制将有助于改善再生微环境,为发现新的药物靶点、促进CNS再生提供理论支持。     

细胞因子白细胞介素-1α、S100β 在阿尔茨海默病不同类型老年斑中的表达

目的 探讨小胶质细胞、星形胶质细胞及其所产生的炎性介质白细胞介素(IL)-1α、S100β在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）不同类型的老年斑形成和进展中的意义。方法 从北京医院病理科1982至2008年尸检资料中选出AD 34例,所有脑标本的海马部切片均进行IL-1α/β-淀粉蛋白、S100β/β-淀粉蛋白免疫组织化学双标记染色。结果 IL-1α/β-淀粉蛋白及S100 β/ β-淀粉蛋白免疫组织化学双标记染色均显示老年斑有4种类型,即弥漫性非神经突斑、弥漫性神经突斑、有致密核心的神经突斑、有致密核心的非神经突斑。在4种类型的老年斑中,与弥漫性神经突斑相关的小胶质细胞和星形胶质细胞数量最多,分别为(7.29±3.04)和(6.49±2.20)个/ mm2,与弥漫性非神经突斑、有致密核心的神经突斑及有致密核心的非神经突斑的小胶质细胞和星形胶质细胞的数量,分别为(3.24±1.53)和(4.14±1.77)个/mm2,(2.09±1.37)和(2.25±0.83)个/ mm2,(1.38±0.90)和(0.58±0.36)个/mm2,与弥漫性神经突斑相关的小胶质细胞和星形胶质细胞数量均高于其他类型的老年斑(P＜0.05)。结论 小胶质细胞、星形胶质细胞及其所产生的炎性介质IL-1α、S100β可能在AD弥漫性非神经突斑转化为弥漫性神经突斑的过程中具有一定意义。