儿童慢性髓性白血病酪氨酸激酶抑制剂停药的研究进展北大核心CSCD

儿童慢性髓性白血病(CML)是一种罕见的骨髓增殖性肿瘤,年发病率为(0.6~1.2)/100万,特征为9号与22号染色体易位产生Ph染色体,即t(9;22)(q34;q11),该染色体在分子水平上形成BCR-ABL融合基因。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)能有效地抑制BCR-ABL激酶底物中酪氨酸残基的磷酸化,使该酶失活,通过阻止一系列的信号传导进而引起BCR-ABL阳性的细胞凋亡。其问世彻底改变了CML的治疗模式,也极大改善了CML患者的预后,CML患儿一线伊马替尼治疗的5年总生存率可达97%,预期寿命与正常人群相近[1-3]。     

慢性髓系白血病急变期分子遗传学研究进展

9号和22号染色体相互易位产生Ph染色体及BCR-ABL融合基因,几乎在所有慢性髓系白血病（CML）出现,BCR-ABL编码的蛋白具有持续增高的酪氨酸激酶活性,使白血病细胞异常增殖。急变期是CML的晚期,在此期间常常出现其它附加染色体和分子的改变。大量研究表明,BCR-ABL基因与其他失调的基因共同作用并异常激活下游的信号传导通路,促进了疾病的进展。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼对大多数慢性期CML患者治疗效果显著。IRIS5年的临床试验显示：用伊马替尼治疗的98%患者达血液学完全缓解,92%患者达主要细胞遗传学缓解,87%患者达完全细胞遗传学缓解。然而,仍有少数慢性期和大多数进展期患者用伊马替尼治疗疗效欠佳。在耐药机制的研究中发现ABL激酶区点突变与临床耐药关系密切。第二代酪氨酸激酶抑制剂可改善伊马替尼耐药,本文就急性变的分子机制、伊马替尼耐药等做一综述。     

儿童慢性髓性白血病酪氨酸激酶抑制剂停药的研究进展

儿童慢性髓性白血病(CML)是一种罕见的骨髓增殖性肿瘤, 年发病率为(0.6～1.2)/100万, 特征为9号与22号染色体易位产生Ph染色体, 即t(9;22)(q34;q11), 该染色体在分子水平上形成BCR-ABL融合基因。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)能有效地抑制BCR-ABL激酶底物中酪氨酸残基的磷酸化, 使该酶失活, 通过阻止一系列的信号传导进而引起BCR-ABL阳性的细胞凋亡。其问世彻底改变了CML的治疗模式, 也极大改善了CML患者的预后, CML患儿一线伊马替尼治疗的5年总生存率可达97%, 预期寿命与正常人群相近[1,2,3]。虽然大多数CML患儿对TKI的治疗耐受性良好, 但长期甚至终生服用仍可影响患儿的生活质量[4], 另外, 由于儿童生长发育的特殊性, 在关键阶段用药可能会影响到骨骼生长、生育能力等。鉴于近年成人CML的治疗目标已经从延缓疾病进展、改善生存质量扩大为追求无治疗缓解(treatment free remission, TFR), 且有临床研究证实部分CML成人患者能够成功维持TFR状态, 因此, 尝试TKI停药对CML患儿来说具有非常大的吸引力。但...     

酪氨酸激酶时代慢性粒细胞白血病治疗的选择

慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia,CML）是造血干细胞恶性克隆性增生疾病。约95%的CML患者都有特异的细胞遗传学改变,即产生BCR-ABL融合基因。甲磺酸伊马替尼的出现为CML的治疗带来了革命性的进展,但耐药及不耐受患者的出现使得二代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibiton,TKI）达沙替尼、尼洛替尼应运而生。二代TKI转化时机及如何选择二代TKI成为关注的热点。在酪氨酸激酶时代,造血干细胞地位又将如何被看待？我们应该怎样选择CML的治疗方案？     

伊马替尼治疗慢性髓系白血病耐药机制研究进展

慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是一种克隆性造血系统恶性肿瘤,其特征性费城染色体阳性及BCR-ABL融合基因形成,而BCR-ABL融合基因是靶向治疗的位点。TKI的广泛使用,更是将CML患者的治疗带入一个全新的时代,但近年来伊马替尼(Imatinib,IM)在治疗CML的过程中,其耐药现象不断发生。因此,本文主要就BCR-ABL激酶区突变、BCR-ABL基因扩增、能量代谢异常、体内伊马替尼药代学、白血病干细胞所致伊马替尼耐药的机制研究进展进行综述。     

酪氨酸激酶抑制剂抗白血病作用研究进展

绝大多数慢性髓系白血病(CML)和部分成人急性淋巴细胞白血病(ALL)存在Ph染包怵,即9号、22号染色体易位,t(9;22)(q34;q11)。该易位产生BCR-ABL嵌合基因,中表达BCR-ABL蛋白。后者具有酪氨酸激酶活性,引起细胞恶性转化。目前认为,高酪氨酸激酶活性在白血病发生发展中起关键作用。因此针对性地研究阻断BCR-ABL蛋白激酶表达和生物学活性的药物成为白血病治疗的热点课题。本文综述近年来酪氨酸激酶抑制剂治疗进展。     

慢性骨髓增殖性肿瘤临床研究进展

在过去30年中,对于慢性骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative disease,MPN)在分子水平发病机制的研究已有了重大进展,但也仍存在不少问题。自1985年起,慢性髓细胞白血病(chronic myelognous leukemia,CML)中BCR-ABL1基因的被识别,促使了ABL1酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinase inhibitor,TKI)的问世。自2005年起,真性红细胞增多症、原发     

酪氨酸激酶抑制剂在儿童Ph阳性急性淋巴细胞白血病的治疗进展

急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的血液系统恶性疾病,其中有3％～5％患儿存在Ph染色体,即断裂点簇集区/Abelson白血病病毒(BCR/ABL)1融合基因,其分子发病机制是t(9;22)(q34;q11)染色体易位,使得酪氨酸激酶持续活化,细胞无限增殖.携带该融合基因的ALL患儿预后差,复发率高.近年,针对该融合基因的分子靶向药物,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的使用改善了Ph+ ALL治疗效果,完全缓解(CR)率和生存率都得到了大幅提高,一定程度上代替了异基因造血干细胞移植(allo-HSCT).另外,相关研究也探讨了TKI的副作用与耐药机制等安全性和长期有效性问题.笔者拟就TKI治疗儿童Ph+ ALL的临床疗效、不良反应、耐药机制等方面的研究进展进行综述,旨在为TKI的临床广泛应用提供理论基础.     

慢性粒细胞白血病急变基因机制的研究进展

<正>目前,慢性粒细胞白血病(CML)的治疗方法有传统的放、化疗,异基因造血干细胞移植和通过分子设计合成的低分子拮抗剂甲磺酸伊马替尼为代表的直接抑制BCR/ABL酪氨酸激酶活性(TKI)的靶向治疗。传统的放、化疗疗效差且不良反应多,异体造血干细胞移植供者有限及受患者年龄等条件的影响,限制了临床开展和实施。只有伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂在临床上具有显著的治疗效果[1-3]。在TKI治疗     

慢性髓细胞白血病的酪氨酸激酶抑制剂耐药机制

近年,慢性髓细胞白血病(CML)的治疗方法不断取得进展,包括药物化疗、脾切除术、干扰素治疗、造血干细胞移植(HSCT)等方法.第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼,可使CML患者的总体生存(OS)率与无事件生存(EFS)率均显著提高,已成为CML的一线治疗药物.然而,部分CML患者出现原发性或继发性TKI耐药,成为导致CML患者治疗失败的主要原因.探索TKI耐药机制、寻找应对TKI耐药的新策略成为CML相关研究热点.TKI耐药的机制复杂,与多种基因产物与细胞内信号分子相关,主要分为断裂点簇集区/Abelson白血病病毒(BCR/ABL)依赖途径与非BCR/ABL依赖途径,而这些耐药机制可以单独或同时存在于同一例CML患者.随着相关研究的深入,对CML患者TKI耐药机制的研究取得较大进展,笔者拟就相关研究进展进行综述.     

BCR-FIBCD1-ABL1融合基因阳性的儿童慢性粒细胞白血病一例报道并文献复习

目的：分析1例少见型BCR-ABL1融合基因阳性的慢性期慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia, CML）儿童患者的基因表型,评价其经酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）治疗后的疗效,并总结数据库报道的该病以少见型融合基因e8a2 BCR-ABL1表型患者的治疗及预后。方法：分析我院收治的1例3岁的慢性期CML患者,同时检索PubMed和万方数据库中报道慢性期CML患者表现为罕见型融合基因e8a2 BCR-ABL1的情况。结果：该例患儿因皮肤瘀斑、颈部淋巴结肿大就诊于我院,骨髓细胞形态学示CML慢性期,但外周血及骨髓检查P190、P210、P230均阴性,后经外周血巢式PCR检测发现存在BCR(e8)-FIBCD1-ABL1(a2)融合基因阳性。数据库中已报道的26例e8a2型融合基因阳性的CML病例均为成人,最常见的临床表现为白细胞和血小板计数增多伴脾肿大,并以e8-ABLint1b-a2基因型为主。21例患者接受TKI治疗,其中19例（90.4%）达到不同程度的分子学反应。本例患儿亦是以白细胞升高伴血小板...     

酪氨酸激酶抑制剂耐药的慢性粒细胞白血病的治疗策略

慢性粒细胞白血病(CML)是一种发生在多能造血干细胞水平上的恶性骨髓增殖性肿瘤.靶向BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶抑制剂给CML治疗带来了突破,然而在治疗中仍有耐药现象的产生.笔者就其耐药治疗策略进行综述.     

塞来昔布对K562细胞BCR-ABL融合蛋白及下游增殖信号转导途径的影响

慢性粒细胞白血病(CML)具有特征性的染色体易位t(9;22)(q34;q11),产生bcr-abl融合基因,编码BCR-ABL融合蛋白(P210),后者通过持续激活蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性,并激活JAK-STATS等信号转导途径,导致细胞增殖调节失控.     

塞来昔布对K562细胞BCR-ABL融合蛋白及下游增殖信号转导途径的影响

慢性粒细胞白血病(CML)具有特征性的染色体易位t(9;22)(q34;q11),产生bcr-abl融合基因,编码BCR-ABL融合蛋白(P210),后者通过持续激活蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性,并激活JAK-STATS等信号转导途径,导致细胞增殖调节失控.     

塞来昔布对K562细胞BCR-ABL融合蛋白及下游增殖信号转导途径的影响

慢性粒细胞白血病(CML)具有特征性的染色体易位t(9;22)(q34;q11),产生bcr-abl融合基因,编码BCR-ABL融合蛋白(P210),后者通过持续激活蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性,并激活JAK-STATS等信号转导途径,导致细胞增殖调节失控.     

慢性髓性白血病患者BCR-ABL融合基因的规范化检测及临床应用

BCR-ABL融合基因(mRNA)是慢性髓性白血病(CML)的分子标志,靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是当前CML治疗的基本药物。BCR-ABL mRNA水平是TKI疗效评估的重要指标,ABL酪氨酸激酶区突变提示耐药机制、指导随后TKIs的选择等治疗策略。规范化的BCR-ABL检测是精准指导临床治疗的前提,是CML患者获得最佳疗效的保证。规范化体现在样本类型、检测内容、实验室检测方案、报告方式等方面,本文结合新近文献探讨了CML患者BCR-ABL定量和突变的规范化检测及临床应用。     

慢性髓细胞白血病BCR/ABL1突变克隆演化和治疗策略

伊马替尼的应用使很多慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)患者获得了长期生存,但是CML的BCR-ABL1融合基因激酶区突变(kinase domain mutation,KDM)会造成耐药.KDM有多种类型,不同类型是随机出现的.带有不同KDM特征的白血病克隆有一定的演变规律.在伊马替尼用药期间,耐药程度较高的突变细胞容易发展为优势克隆.建议在治疗伊马替尼耐药的CML时,除了努力发展下一代酪氨酸激酶抑制剂以外,还可考虑用传统药物来辅助治疗.     

格列卫治疗慢性髓细胞白血病的分子机制

慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)的典型遗传学特征为(t9;22)(q34;q11)易位,导致bcr/abl融合基因形成。该基因编码的bcr/abl融合蛋白为非受体酪氨酸激酶,能激活多条信号传导通路,干扰细胞的正常基本生理活动,是CML发病的关键因素。酪氨酸激酶抑制剂格列卫能竞争性结合酪氨酸激酶的ATP结合位点,抑制该酶活性,从而有效地治疗CML,是目前公认的比较理想的靶向治疗CML的小分子药物。针对CML的某些耐药机制,现正在研究多种新型有效安全的酪氨酸激酶抑制剂。     

慢性粒细胞白血病的靶向治疗

慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是一种造血干细胞恶性克隆性疾病,其特征性的Ph染色体t(9;22)可导致癌性融合基因BCR/ABL的产生,后者编码蛋白具有酪氨酸激酶活性,在CML的发病和疾病演变中起着关键作用~([1-2]).     

CML患者在TKI治疗过程中的细胞遗传学变化与病程演进的关系分析

目的:分析慢性髓系白血病(CML)患者在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗过程中的细胞遗传学变化与病程演进的关系。方法:对本院收治的150例初诊CML患者,通过骨髓细胞24 h短期培养法或直接法,行染色体G显带技术核型分析;经ABL激酶区点突变检测,分析细胞遗传学变化与其病程演进的相关性。结果:间接荧光原位杂交技术检测结果发现,150例患者BCR-ABL融合基因均为阳性,其中费城(Ph)染色体阳性142例(94.67%),阴性8例(5.33%);142例Ph染色体阳性患者中,初诊Ph阳性且伴有额外染色体异常14例(9.86%),变异易位4例(2.82%),标准易位t(9;22)(q34;q11)124例(87.32%)。14例伴有额外染色体异常的患者中,"主要路径"异常8例,-Y异常2例,"次要路径"异常4例。在TKI治疗期间,46例标准易位患者出现额外染色体异常,以染色体数目异常为主,此类患者疾病进展和出现点突变的比例较高(P0.05)。与标准易位患者比较,初诊CML慢性期伴有额外染色体异常患者无病生存率明显降低(P0.05),而与总生存率的比较,并无明显差异(P0.05)。与无额外染色体异常患者比较,CML慢性期TKI治疗期间出现额外染色体异常者无病生存率及总生存率明显下降(P0.05)。结论:部分CML患者在疾病发生和发展过程中可出现额外染色体异常,此类患者发生疾病进展的风险性较高。