CYP和GST基因的遗传多态性与化疗个体化研究进展

化疗极大地改变了白血病等恶性肿瘤患者的预后，但仍有部分患者不能区得缓解或缓解后复发。近年研究发现，药物代谢酶的遗传多态性可导致患者对药物出现不同的治疗效应。细胞色素P450和谷胱甘肽S－转移酶是两类重要的药物代谢酶，参与体内多种药物代谢，在人群中具有广泛的遗传多态性，它们与化疗个体化的关系已引起人们的关注。     

雄激素受体基因(CAG)n重复多态性与先天性尿道下裂的关系

目的 了解雄激素受体基因(CAG)n重复多态性与先天性尿道下裂的形成的关系。方法 应用PCR技术提取26例先天性尿道下裂患儿和20例对照组男性雄激素受体基因第一外显子中含(CAG)n重复多态性的DNA片段，运用DNA自动测序准确了解CAG重复次数，比较两组间CAG重复片段的均数差别。结果 尿道下裂组和对照组间CAG重复片段有显著差异，并发现2例尿道下裂患儿CAG重复片段为38及42。结论 雄激素受体基因第一外显子上CAG重复多态性与尿道下裂的发生可能存在一定关系。     

呼吸道合胞病毒毛细支气管炎基因多态性的研究进展

呼吸道合胞病毒（RSV）是婴幼儿呼吸道感染最常见的病原。感染RSV以后多数患儿仅表现为上呼吸道感染，而少数则出现需住院治疗的严重毛细支气管炎（毛支）和肺炎。导致这种病情差异的原因尚不清楚，随着对其遗传学研究的不断深入，通过对RSV毛支患儿基因型的分析．发现白细胞介素-8，4，10和表面活性蛋白等均存在基因多态性，且与RSV毛支的疾病易感性、病情严重程度等相关。     

单核苷酸多态性研究进展

人类是一个具有基因多态性的群体,单核苷酸多态性是人类基因组中最常见的多态性表现形式,它是基因组DNA序列中单个核苷酸的改变,充分反映了个体间的遗传差异,决定了个体对疾病的遗传易患性以及对药物的敏感性,作为人类基因组中数目最多且稳定的多态性标记的单核苷酸多态性,正成为常见疾病及药物遗传学研究的重要工具,对单核苷酸多态性研究及认识的深入将最终导致人类在疾病预防、诊断和治疗领域的巨大变革。     

CYP3A基因与肿瘤易感性及其治疗研究进展

细胞色素P4503A家族（CYP3A）是体内重要的Ⅰ相代谢酶,参与多种内源性底物和外源性物质的生物转化,同时在药物代谢中起着重要作用。近年来随着分子生物学等研究手段的成熟和深入,一些研究成果显示CYP3A基因与多种肿瘤的易感性相关。CYP3A基因多态性导致不同个体间CYP3A活性的差别,从而对肿瘤的治疗及预后产生影响。     

肺炎支原体P1基因多态性分析现状

在肺炎支原体（MP）感染中，黏附宿主呼吸道上皮细胞和成功定植是感染的关键一步，黏附通过MP表面的P1蛋白介导与宿主细胞的分子受体结合。传统上基于川基因序列的变异将MP分为两型，新近研究表明，在川基因上有2个特异的重复序列，一个重复序列被命名为RepMP4，位于编码区的5’末端，另一个为RepMP2／3，位于3’末端。针对这两个重复序列的PER扩增，结果用限制性内切酶分析，使分型更为细致，共检出8个亚型，这表明在P1基因型中存在着更多的亚型。用基因的变异可能通过重复序列之间的重组出现在MP染色体其他的位置上而发生。通过直接测序法对临床分离株川基因更为广泛的研究可做出更精确的分型，以进一步了解用基因多态性的现状。     

生长激素受体基因多态性与生长激素促生长疗效的相关性

近年来,重组人生长激素已广泛应用于儿科临床,如生长激素缺乏症、非生长激素缺乏所致的身材矮小(如小于胎龄儿)、特发性身材矮小及Turner综合征等。生长激素的促生长作用尤为令人关注,但被治疗者个体间存在一定的药物疗效差异。已知人生长激素受体基因具有两种基因型,即第三外显子缺失型及全长基因型,并出现两种生长激素受体异构体。第三外显子缺失型的部分缺失可引起膜外区精细的构象变化,使生长激素更易触发受体活化,从而使个体对重组人生长激素的治疗较全长基因型更为敏感。该文就生长激素受体基因及其编码蛋白、生长激素受体基因多态性与蛋白异构体方面的研究予以综述,同时阐述生长激素受体基因研究对明确人体生长的生理病理过程的重要意义。     

维生素D受体多态性与晚发性佝偻病易感性研究

目的研究维生素D受体基因起始密码子（VDRSC）多态性在晚发性佝偻病组、维生素D缺乏状态组及正常对照组中分布频率的差异,探讨晚发性佝偻病的遗传易感因素。方法用聚合酶链反应——限制性长度多态性（RFLP）分析晚发性佝偻病组30例、维生素D缺乏状态组35例以及正常对照组60例VDRSC多态性的分布频率。结果三组VDRSC基因型分布频率差异有统计学意义（χ^2=13．184,P=0．010）;等位基因分布频率差异也有统计学意义（χ^2=8．975,P=0．011）。组间两两比较晚发性佝偻病组VDRSC基因型和等位基因与其他两组比较差异有统计学意义,其FF型频率（56．7％）明显高于正常对照组（21．7％,P=0．006）,也明显高于维生素D缺乏状态组（22．9％,P=0．002）;晚发性佝偻病组F型（70．0％）明显高于正常对照组（48．3％,P=0．006）,也明显高于维生素D缺乏状态组（47．1％,P=0．009）。多项分类Logistic回归分析结果显示,在调整了其他危险因素后,FF型仍是晚发性佝偻病的危险因素,相对危险度（OR）=3．120。结论VDRSC多态性可能决定晚发性佝偻病的遗传易感性。     

哮喘与白细胞介素-4受体信号传导及其受体基因多态性

哮喘是一种慢性气道炎症。调控变应性炎症和气道重建的一个关键途径涉及白细胞介素-4(IL-4),其受体组件中的亚单位——IL-4受体α亚单位(IL-4Rα)作为IL-4的中间信号,起着枢纽作用,是细胞因子信号传导的基础。IL-4Rα的基因变异与哮喘和特应性相关,人类IL-4Rα基因编码顺序也与哮喘和特应性的易感性相关。目前已经证实一些定位IL-4Rα信号基因序列导致的氨基酸置换可能参与信号的转换。近年来有关IL-4R基因多态性与哮喘、特应性疾病以及呼吸道合胞病毒的相关研究证实,IL-4Rα基因是哮喘和特应性的重要候选基因。现将近年来有关研究作一综述。     

中国人哮喘易感性与染色体5q31～33区连锁关系的初步研究

目的获得中国人相关位点的资料，确定中国人哮喘易感性与染色体５ｑ３１～３３区域的连锁关系。方法采集３２个哮喘家系共１９２份样品，并取３９个正常无关个体为对照；用同位素掺入的聚合酶链反应（ＰＣＲ）法扩增多态性遗传标记Ｄ５Ｓ４３６和Ｄ５Ｓ３９３，通过受累同胞配对法进行Ｄ５Ｓ４３６和Ｄ５Ｓ３９３与哮喘和高血清总ＩｇＥ的连锁分析。结果正常对照分析：Ｄ５Ｓ４３６共获得９个等位片段，多态性信息含量（ＰＩＣ）为０．８０３，杂合度（ＨＥＴ）为０．８２３，Ｄ５Ｓ３９３共有１１个等位片段，ＰＩＣ为０．８９２，ＨＥＴ为０．８９８，表明两个位点均属于高度多态性的遗传标记。连锁分析：Ｄ５Ｓ４３６与哮喘呈连锁状态（Ｐ＜０．０５），Ｄ５Ｓ３９３与哮喘没有连锁关系；Ｄ５Ｓ４３６和Ｄ５Ｓ３９３与高血清总ＩｇＥ都没有显示连锁关系。结论染色体５ｑ３１～３３区可能存在与中国人哮喘易感基因相关的１个或多个位点，是进行中国人哮喘易感基因研究的重要候选区域之一。     

CD14基因多态性与儿童特应性疾病的相关性

目的研究脂多糖受体基因（CD14）多态性在温州地区汉族儿童中的分布特征及其与特应性疾病的关联。方法特应征组113例,病例入选符合下列标准：（1）年龄2～12岁的汉族儿童;（2）临床诊断为哮喘、过敏性鼻炎或特应性皮炎;（3）血清总IgE升高;（4）血清特异性IgE阳性。选取2～12岁正常体检儿童79例为对照组。应用免疫荧光法测定血清总IsE,UniCAP系统测定sIgE。应用测序法测定两组儿童CD14基因序列,寻找多态位点,调查多态位点的分布特征,比较两组儿童多态位点的基因型频率和等位基因频率,比较不同基因型的血浆IgE水平。结果（1）特应征组和对照组儿童均发现CD141—159多态性,以TT基因型为主,未发现其他多态位点。其中对照组儿童TT、TC、CC3种基因型频率分别为57．0％、28．0％和15．0％,特应征组儿童TT、TC、CC3种基因型频率分别为46.9％、35．4％和17．7％,按Hardy-Weinberg平衡吻合度检验,差异无统计学意义（x^2=3．462,P〉0．05）。两组的基因型频率和等位基因频率分布差异无统计学意义（x^2=1．918,P〉0．05）。（2）不同性别间基因型频率差异无统计学意义（x^2=3．458,P〉0．05）。（3）经对数转换,CD14/—159CC基因型、TC基因型和TT基因型的血清IgE分别为（2500±460）IU／L、（2400±460）IU／L、（2520±460）IU／L,方差分析差异无统计学意义（F=0．807,P〉0．05）。结论（1）温州地区汉族儿童存在CD141—159多态性,未发现CD14基因其他多态位点。温州地区汉族儿童CD141—159基因型以TT为主。（2）未发现CD141—159基因型和特应征发病及IgE水平之间的关联。     

CYP3A5基因多态性与儿童急性白血病的相关性研究

细胞色素P450-3A5（cytochrome P450,CYP3A5）是CYP3A家族的一个亚型,有报道^[1]急性白血病与CYP3A的基因多态性相关,其基因型及等位基因频率对急性白血病的诊断、治疗、预测预后有重要作用。对2005年10月-2006年9月在我院住院的112例儿童急性白血病患者进行与CYP3A5基因6986位点的基因多态性相关性研究。     

儿童传染性单核细胞增多症与急性淋巴细胞白血病GST基因遗传多态性研究

目的：探讨谷胱甘肽硫转移酶基因GSTT1及GSTM1多态性与儿童传染性单核细胞增多症（IM）、儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）易感性的关系。方法：采用多重PCR技术对106例IM患儿、41例ALL患儿和100例非血液系统性疾病、非肿瘤疾病患儿外周血标本进行GSTT1和GSTM1基因多态性检测,分析不同基因型与儿童IM、ALL发病的关系。结果：IM组GSTT1纯合缺失基因型频率明显高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）;携带GSTT1纯合缺失基因型的个体发生IM的风险是携带GSTT1非纯合缺失基因型个体的2.186倍。GSTM1/GSTT1基因联合缺失型个体发生IM的风险是非联合缺失型个体的4.937倍。GSTM1纯合缺失基因型在ALL组的分布频率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。携带GSTM1纯合缺失基因型的患儿发生ALL的风险是携带GSTM1非纯合缺失基因型个体的2.242倍。GSTM1/GSTT1基因联合缺失型个体发生ALL的风险是非联合缺失型个体的8.552倍。结论：GSTT1或GSTM1纯合缺失基因型的儿童对IM或ALL易感性升高,当同时存在GSTT1和GSTM1纯合缺失时,IM或ALL易感性更高。GSTT1和GSTM1在IM及ALL致病过程中可能都发挥了作用。     

白细胞介素8-251位点基因多态性与呼吸道合胞病毒毛细支气管炎及毛细支气管炎后婴幼儿喘息的关系

目的探讨IL-8启动子-251A／T基因多态性与呼吸道合胞病毒（RSV）致毛细支气管炎（简称毛支）及毛支后婴幼儿喘息的相关性。方法应用聚合酶链反应．限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）技术检测320例RSV毛支患者及272例正常对照者IL-8基因-251A／T多态性,酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测血清IL-8、IgE浓度。并对人组的毛支患儿随访3年,记录婴幼儿毛支后喘息再发的情况。结果（1）RSV毛支组和对照组IL-8-251位A等位基因频率分别为45．6％、37．7％,两组问比较差异有统计学意义（P〈0．05）;（2）基因型TT、AT、AA的毛支患儿血清IL-8浓度分别为（17±6）ng／L、（21±7）ng／L、（24±9）ng／L,三种基因型间比较差异有统计学意义（P〈0．01）;（3）RSV毛支后喘息组和未再喘息组IL-8-251位A等位基因频率分别为54．6％、35．8％,两组间比较差异有统计学意义（P〈0．05）。结论IL-8启动子-251A／T基因多态性与RSV毛支易感性相关,且携带IL-8-251A等位基因的患儿在RSV毛支后更容易出现喘息。     

CYP3A与MDR1基因多态性在儿童急性淋巴细胞白血病的研究进展

儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)作为一种治愈率较高的疾病,化疗是其主要的治疗方法。CYP3A与MDR1作为决定药物代谢的关键基因,两者参与ALL化疗中大多数药物的代谢;两者基因多态性的表达会影响到药物代谢酶的活性进而影响药物代谢的效率。所以在日益提倡个体化治疗的今天,两者基因多态性的表达就直接关系到儿童ALL的治疗效果、药物毒副作用和预后。我们则可以根据两者基因多态性结合患儿的临床表现及其他实验室检查更为细致的划分出标危、中危和高危,采取不同的化疗方案,为实行个体化治疗提供理论依据。     

肺表面活性蛋白的基因多态性与呼吸窘迫综合征

肺表面活性蛋白（SP）-A、B、C、D在肺表面活性物质的功能代谢方面起重要作用,其基因缺陷对呼吸窘迫综合征（RDS）的影响受环境因素及获得性因素的影响,SP-A、SP-B等位基因的变异是个体易感RDS的重要基因决定簇,对RDS易感基因的探讨,阐明这些基因和（或）基因变化在RDS发病中的机制,有助于研究胎儿基因的干预手段,为开展RDS基因治疗和早期预防性干预提供依据。     

药物代谢酶单核苷酸多态性与异烟肼致肝损害研究现状

【摘要】异烟肼（INH）是抗结核治疗最主要的一线药物,其最常见、最严重的副作用是肝损害（Anti-tuberculosis drug-induced heaptotoxicity ,ATDIH）。ATDIH的发病率约为2%-28%,严重限制了抗结核药的应用,使治疗被迫中断,导致治疗失败。在异烟肼致肝损害的过程中,药物代谢酶的含量和活性直接影响毒性中间代谢物的产生。由于遗传变异决定了药物代谢酶含量和活性的差异,导致了不同个体对药物的反应不同,从而引起肝损害个体差异。因此,药物代谢酶的基因多态性作为影响肝损害发病的主要因素之一,有待进一步深入研究,以最终实现抗结核药物个体化治疗,在减少ATDIH的发生并提高抗结核药的疗效方面有重要意义。本文系统的回顾了异烟肼致肝损害的代谢酶基因多态性及其在不同种族的分布情况,探讨宿主药物代谢酶单核苷酸多态性对ATDIH的影响,展望其未来的研究目标和方向。     

中国急性白血病儿童的细胞色素P450-3A4基因型多态性分析

目的阐明中国急性白血病(AL)和健康儿童中细胞色素P450-3A4(CYP3A4)的基因型分布特点,探讨CYP3A4基因型多态性与儿童白血病的易感性及化疗效应之间可能的相关性。方法应用PCR-RFLP及DNA测序法检测120例AL和85例健康儿童的CYP3A4基因型,分析两组CYP3A4基因型差异。结果85例健康儿童中仅1例为CYP3A4*1B的杂合子基因型,均为野生型,杂合子型的突变频率为1.2%;120例AL儿童中5例(4例ALL和1例AML)表现为杂合子基因型,1例ALL为纯合子基因型,其杂合子基因型突变率为4.2%,纯合子基因型突变率为0.8%。经PCR-RFLP检测并经DNA测序验证,所有受检者的CYP3A4*3基因型均为野生型。结论虽然AL患儿的CYP3A4*1B基因突变率高于健康儿童,但差异无显著性,因此尚不能推论CYP3A4*1B基因型与中国儿童AL发病相关。CYP3A4*3基因在中国健康和AL儿童中是一种罕见的等位基因,其对于CYP3A4酶活性的影响及其在白血病发生中的作用有待进一步探讨。     

维生素D受体基因ApaI位点多态性与维生素D缺乏性佝偻病的研究

目的研究山西汉族儿童维生素D受体(VDR)基因ApaI位点多态性与维生素D缺乏性佝偻病的关系,探讨个体遗传因素在佝偻病发病中的意义,为临床防治探索一条新途径。方法以血清25(OH)D3水平、骨源性碱性磷酸酶(BALP)以及临床症状和体征作为分组指标,确定佝偻病组(40例)、对照组(68例)作为研究对象。应用酶联免疫和放射免疫方法,采用聚合酶链反应和限制性片段长度多态性技术(PCRRFLP)检测VDR基因ApaI位点多态性,HardyWeinberg遗传平衡检验方法进行基因分布遗传平衡吻合度检验。结果佝偻病组AA、Aa、aa基因型分布频率分别为5.0%、52.5%和42.5%。对照组AA、Aa、aa基因型分布频率分别为4.4%、55.9%、39.7%。佝偻病组等位基因A、a分布频率分别为31.3%、68.7%,对照组等位基因A、a分布频率分别为32.3%、67.7%。VDR基因型分布频率、等位基因分布频率两组间差异无统计学意义(χ2=0.089,P>0.05;χ2=0.028,P>0.05)。两组间血清25(OH)D3水平差异有统计学意义(t=-8.919,P<0.01)。结论(1)本组汉族儿童VDR基因ApaI位点多态性分布相对较均衡,a等位基因频率为67.7%,是优势基因。(2)本组人群VDR基因多态性分布与高加索人种相比明显不同,存在种族差异。(3)提示VDR基因ApaI位点多态性在个体是否发生维生素D缺乏性佝偻病方面可能没有意义。     

GNB3C825T基因多态性与儿童血管迷走性晕厥相关性的初步探讨

目的 初步探讨GNB3C825T基因多态性与小儿血管迷走性晕厥(vasovagal syncope,VVS)的相关性.方法 晕厥组为不明原因晕厥患儿54例,其中男18例,女36例,平均11.8岁;对照组为同期健康体检儿童54名,其中男20名,女34名,平均11.2岁;入选病例均行直立倾斜试验(head-up tilt test,HUTT),根据HUTT试验结果 ,分HUTT阳性组即VVS组和HUTT阴性组,各组病例均抽取外周血,应用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)和基因测序的方法 检测GNB3C825T基因多态性.结果 晕厥组54例患儿,HUTT阳性者30例,其中血管抑制型15例(50.0%)、混合型9例(30.0%)和心脏抑制型6例(20.0%),对照组皆为阴性;GNB3C825T等位基因T在对照组的频率低于晕厥组(18.5%vs 34.3%),两组比较差异有统计学意义(x2=6.888,P＜0.05);GNB3C825T等位基因T在VVS组的频率高于HUTT阴性组(38.3%vs 18.7%),两组比较差异有统计学意义(x2=4.905,P＜0.05);VVS组各临床分型间的等位基因频率的比较差异无统计学意义(x2=0.658,P＞0.05).结论 GNB3C825T等位基因频率与VVS有相关性,可考虑作为小儿VVS的候选易感基因,提供临床早期筛查.