TGF-β信号转导中Smad2、Smad3的调控

转化生长因子-β(TGF-β)是一种多功能的细胞因子,调节不同的生理和病理过程,如胚胎发生、伤口愈合、纤维化、血管化和免疫调节,在发育调控、肿瘤生成和遗传疾病中发挥作用,是目前已知的与病理性瘢痕(增生性瘢痕、瘢痕疙瘩)形成关系最密切的细胞因子[1-2].TGF-β是TGF-β超家族成员之一,其通过细胞表面膜受体丝氨酸/苏氨酸激酶和胞浆内效应分子Smad蛋白等将信号转导到核内[3].现已发现9个Smad蛋白(Smad1-Smad9),3种类型:①受体调节型(R-Smad).包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8、Smad9.②共同介质型(Co-Smad).哺乳动物中仅有Smad4.③抑制型(I-Smad).包括Smad6、Smad7[3].其中,TGF-β信号激活的R-Smad只有Smad2和Smad3[2],而且Smad2和Smad3的同源性高达92%[4],但他们在胞内的调控、核内的转录机制却完全不同,而两者之间差异的研究有助于将瘢痕增生、纤维化等机制的研究深入到Smad下游分子的水平.笔者就Smad2和Smad3在TGF-β信号转导中的不同之处作一综述.     

增生瘢痕皮肤中转化生长因子基因表达

目的探讨转化生长因子(TGF)-β1和转录因子Smad 2,Smad 3三种基因影响增生性瘢痕形成和胎儿皮肤伤口无瘢痕愈合的调节机制.方法 32份被检测标本中包括增生性瘢痕8份,其对应的正常皮肤组织8份,胎儿和成人皮肤组织各8份.用逆转录-多聚酶链反应方法(RT-PCR)检测这3种基因在不同的组织细胞内的表达变化规律.结果 TGF-β1、Smad 2 和Smad 3三种基因在增生性瘢痕、胎儿和出生后机体皮肤组织细胞内都有表达.在所检测8对增生性瘢痕和其对应正常皮肤细胞中,这3种不同基因在增生性瘢痕细胞中的表达量高于正常皮肤细胞的组数分别为TGF-β1基因有5对,Smad 2基因有8对,而Smad 3基因有5对.在胎儿皮肤细胞内,TGF-β1的mRNA含量明显低于成人皮肤细胞(t=2.204,P<0.05),差异有显著意义;Smad 3基因表达也呈相似的变化规律,mRNA含量显著低于成人皮肤细胞(t=4.269,P<0.01),差异有非常显著意义;而Smad 2基因的mRNA含量却明显高于成人皮肤细胞(t=6.685,P<0.01),差异亦有非常显著意义.结论 TGF-β1和它的下游信号分子Smad 2,Smad 3可能与增生性瘢痕形成密切相关.在增生性瘢痕细胞内,这3种基因高表达可诱导胞外基质大量沉积,加速成纤维细胞增殖,促进组织纤维化.TGF-β1和Smad 3基因在胎儿皮肤组织细胞内低表达可能是皮肤伤口无瘢痕愈合的机制之一.     

TGF-β1/Smad3信号转导通路与创伤后瘢痕形成

目的对近年TGF-β1/Smad3信号转导通路与创伤后瘢痕形成的相关研究作一综述。方法广泛查阅国内外近年有关TGF-β1/Smad3信号转导通路及与创伤后瘢痕形成的文献,并进行综述。结果 TGF-β1是纤维化疾病的重要影响因子,通过TGF-β1/Smad3信号通路转导产生其生物学效应。该途径受多种因子调控并在细胞及分子水平与其他信号通路串话。该途径参与创伤后早期炎性反应、创面愈合及后期病理性瘢痕的形成。在分子水平干预转导途径的各个环节,可以影响纤维化及细胞外基质沉着的进程。结论 TGF-β1/Smad3信号转导途径是影响创伤后瘢痕形成及细胞外基质沉着的重要途径。对该途径进行深入研究,可为临床促进创面的愈合及病理性瘢痕的防治奠定理论基础。     

TGF-β1对病理性瘢痕成纤维细胞中β-catenin表达的影响及意义

目的 探讨TGF-β/Smad信号转导通路与Wnt/β-catenin信号转导通路在病理性瘢痕发病机制中的作用及相互关系.方法 随机选取瘢痕疙瘩(K组)、增生性瘢痕(H组)和正常皮肤组织(N组)各3例,进行原代成纤维细胞培养,用不同浓度的TGF-β1处理细胞,应用免疫组化技术检测β-catenin在各组中的表达变化.结果 β-catenin在各组中的表达水平随TGF-β1浓度变化,呈先递增后递减趋势,三者β-catenin表达变化幅度为K组＜H组＜N组,K组成纤维细胞与H组成纤维细胞相比,差异无统计学意义(P＞0.05),而N组成纤维细胞与K组、H组成纤维细胞相比,差异有统计学意义(P＜0.01).结论 TGF-β/Smad信号转导通路与Wnt/β-catenin信号转导通路联合作用,导致病理性瘢痕形成.     

磷酸化Smad2和Smad7在增生性瘢痕成纤维细胞中的表达

Smads蛋白家族是近年来发现的转化生长因子（TGF）-β1受体下游信号蛋白，也是目前公认的介导TGF-β1胞内反应的主要通路。笔通过检测体外培养的增生性瘢痕成纤维细胞（HSF）和正常皮肤成纤维细胞（NSF）中磷酸化Smad2和抑制性信号介导子Smad7的表达差异，拟探讨二在增生性瘢痕发病机制中的作用。     

国外美容医学最新动态

整形美容 1苯丙酸诺龙和follistatin的失衡影响人烧伤后皮肤增生性瘢痕的发生 增生性瘢痕是皮肤损伤后的病变，其特征是在烧伤或创伤后皮肤持续性炎症和纤维性增生。在此过程中，细胞因子、生长因子，如TGF-β等的改变起着重要作用。Activin A（苯丙酸诺龙A）是TGF-β家族成员之一，与TGF-β共同参与相同的细胞内Smad信号通路。     

PPARγ激动剂对增生性瘢痕成纤维细胞TGF-β_1和Smad信号途径的作用研究

增生性瘢痕是以成纤维细胞过度增殖和细胞外基质过度沉积为主要特征的结缔组织疾病。其发病机制至今尚未彻底阐明。目前已知,转化生长因子（TGF）β1是主要致纤维化因子之一,Smad是参与TGF-β主要信号转导途径,Smad2和Smad3磷酸化参与其信号转导。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）系一类配体激活的核转录因子超家族,     

氧化苦参碱抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞胶原合成作用机制的初步研究

目的 研究氧化苦参碱抑制体外培养的人瘢痕疙瘩成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原合成的作用机制.方法 将不同浓度的氧化苦参碱作用于人瘢痕疙瘩成纤维细胞,分别培养24、48、72h后,采用Western blot检测TGF-β/Smad信号转导通路中信号分子TGF-β1,TβRⅠ,TβRⅡ,Smad3,Smad4和Smad7的表达,对阳性信号分子采用RT-PCR进一步检测其mRNA的表达.结果 Western blot结果显示,不同浓度的氧化苦参碱对瘢痕疙瘩成纤维细胞中TGF-β1,TβRⅠ,TβRⅡ,Smad4和Smad7蛋白的表达无明显的影响,但是对Smad3蛋白表达具有明显抑制作用;RT-PCR结果显示,Smad3 mRNA的表达也受到明显抑制.结论 氧化苦参碱可以抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞胶原合成,作用机制可能是通过抑制TGF-β/Smad信号通路中Smad3的表达.     

Smad与骨质疏松症

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是由成骨细胞(osteoblast,OB)负责的骨形成和破骨细胞(osteoclast,OC)负责的骨吸收之间的平衡被打破所致。已有大量研究证实转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)通路和骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)通路能调控骨形成与骨吸收的平衡,而Smad蛋白家族(Smad)直接介导TGF-β通路和BMP通路下游的信号转导,在调节骨代谢过程中扮演重要的角色。本文针对OP,主要从Smad影响OB与OC的作用方面进行综述。     

Smad7与肾间质纤维化

肾间质纤维化是导致各种慢性肾脏疾病发展至终末期肾功能衰竭的共同机制,其中转化生长因子β在此过程中发挥重要的作用.Smad蛋白家族是转化生长因子β细胞内信号转导重要的分子,其中Smad7能够抑制TGF-β的信号转导,介导细胞内负反馈,从而阻断TGF-β介导的肾间质纤维化.     

Smad7与肾间质纤维化

肾间质纤维化是导致各种慢性肾脏疾病发展至终末期肾功能衰竭的共同机制,其中转化生长因子β在此过程中发挥重要的作用。Smad蛋白家族是转化生长因子β细胞内信号转导重要的分子,其中Smad7能够抑制TGF-β的信号转导,介导细胞内负反馈,从而阻断TGF-β介导的肾间质纤维化。     

TGF-β1、Smad 3和P-Smad 2/3在病理性瘢痕中的表达

目的检测瘢痕疙瘩、增生性瘢痕和正常皮肤组织中转化生长因子-β1(TGF-β1)、Smad3和P-Smad2/3的表达情况,探讨上述细胞因子对瘢痕产生的重要性及影响。方法采用免疫组织化学的方法检测上述3种细胞因子在3种不同组织共36例标本中的表达,ImagePro-Plus6.0软件进行阳性面积测量和细胞计数。结果TGF-β1在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕中均为增强高表达,而在正常皮肤中几乎不表达;Smad3在三组标本间表达水平无显著性差异;P-Smad2/3在瘢痕疙瘩中表达最强,增生性瘢痕次之,正常皮肤组织中最低。结论TGF-β1表达增强是病理性瘢痕产生的重要原因,P-Smad2/3的表达水平则可认为与瘢痕增生程度密切相关。     

Smad2、Smad3和β-catenin在病理性瘢痕中的表达和意义

目的 研究Smad2、Smad3和β-catenin在病理性瘢痕中的表达,探讨TGF-β/Smad信号传导通路和Wnt/β-catenin信号传导通路在病理性瘢痕发病机制中的作用及相互关系.方法 应用免疫组化技术检测Smad2、Smad3和β-catenin在30例瘢痕疙瘩(A组)、30例增生性瘢痕(B组)及20例正常皮肤(C组)中的表达,并进行统计学分析.结果 Smad2、Smad3在A、B组中的阳性率高于C组,但其差异无统计学意义(P＞0.05),但在核内积聚较C组明显,且其差异有统计学意义(P＜0.05).βcatenin在A、B组中的表达与C组比较,其差异有统计学意义(P＜0.01),但A、B组之间的差异无统计学意义(P＞0.05).结论 TGF-β/Smad信号传导通路与Wnt/β-catenin信号传导通路联合作用,导致病理性瘢痕形成.     

Smad蛋白家族与TGF—β信号转导

转化生长因子 β(transform ing growth factor- β,TGF-β)是一个对多种细胞具有刺激或抑制作用的多功能分子。活性 TGF-β是调节细胞分化的 TGF-β超家族成员之一 ,在调节细胞增殖、分化、迁移、粘附 ,细胞外基质形成 ,胚胎发育 ,创伤修复、骨的重建等方面发挥重要作用。TGF- β及其主要受体的结构、功能目前已基本阐明。近几年来 ,TGF-β的信号转导机制研究由于 Smad蛋白家族的发现而获得了迅速进展。本文主要对 SMAD及 TGF- β/ SMAD信号转导研究进展作一简介。1　 TGF- β的结构TGF-β亚家族至少由 6个结构相关的分子 (T…     

periostin在过度增生性瘢痕的表达及其与TGF-β1和受体的相关性

目的检测periostin在过度增生性瘢痕中的表达，研究其与TGF-β1和受体的相关性，探讨periostin与瘢痕过度增生的关系。方法采用RT-PCR法检测瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、正常皮肤组织中periostin、TGF-β1，及其受体Ⅰ、Ⅱ的mRNA表达，Western blot法检测periostin的蛋白表达。结果在基因水平，periostin在瘢痕疙瘩的表达高于正常皮肤，TGF-β1在瘢痕疙瘩的表达高于增生性瘢痕和正常皮肤，TGF-βRⅠ在瘢痕疙瘩的表达高于增生性瘢痕和正常皮肤，上述差异有统计学意义（P〈0．01）；TGF-βRⅡ的表达在3组间差异无统计学意义。在蛋白水平，periostin在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的表达均高于正常皮肤（P〈0．05）。periostin和TGF-β1的表达呈正相关（P〈0．01）。结论periostin在瘢痕疙瘩组织中表达增高，是瘢痕相关基因；其在瘢痕疙瘩形成中可能发挥重要作用，该作用与TGF-β1密切相关。     

增生性瘢痕水泡液β转化生长因子的变化及意义

目的 研究早期瘢痕组织β转化生长因子（transforming growth factor β,TGF-β）的变化,以探索TGF-β在增生性瘢痕形成中的作用,并利用瘢痕水泡液作为研究增生性瘢痕的新途径.方法 采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测大面积深度烧伤患者愈合后瘢痕增生早期（≤90 d）的水泡液和血液TGF-β1的含量,动态监测瘢痕早期组织TGF-β1的变化,并与正常皮肤组织水泡液和血液对照.结果 大面积深度烧伤愈合后瘢痕形成早期患者血液和正常皮肤水泡液TGF-β1的含量与正常人血液比较无升高.均低于本试剂盒最低可检测阈值（15.6 pg/L,P〉0.01）;增生性瘢痕水泡液TGF-β1含量显著高于其血液和正常皮肤水泡液（P均〈0.01）,而且瘢痕增生早期（1～3个月）组织TGF-β1逐渐升高（P〈0.01）.结论 瘢痕形成早期组织TGF-β含量增高可能是瘢痕增生的重要因素;瘢痕水泡液可作为研究增生性瘢痕的新途径.     

机械张力参与病理性瘢痕形成的研究进展

临床研究发现,机械张力在增生性瘢痕的形成过程中发挥主要作用。有张力的创面易形成瘢痕[1],通过调整切口走向,减少切口张力可以减少瘢痕的发生[2]。研究力学信号的转导途径将有助于探索病理性瘢痕的发生机制。力学信号转导是指细胞将物理刺激转变为细胞内各种电或者化学信号的过程[3]。目前,发现参与病理性瘢痕形成和发展的力学信号转导途径有很多,如整合素途径、TGF-13／Smad途径、钙离子流途径、Akt途径等。     

TGF-β1在胆管损伤修复过程中的作用

转化生长因子β1（TGF-β1）与胆管损伤的修复以及过度修复致瘢痕增生关系密切,是一种调节细胞增殖、分化及细胞间基质表达的一类多功能细胞因子,在伤口愈合早期可刺激细胞外基质的产生,抑制蛋白酶和基质酶的活性,从而促进细胞外基质沉积,促进前胶原蛋白Ⅰ和纤维素结合素的合成,为胶原蛋白的蓄积提供网络,增加整合体和其他膜受体,加强细胞与基质的相互作用,有利于炎性细胞向创伤部位移动,诱导肉芽组织形成,促进组织损伤后的修复,但如果过度作用或持续表达,将会导致瘢痕形成。对TGF-β蛋白家族组成、信号转导机制和TGF-β1在创伤愈合、瘢痕形成中的作用及其进展作一综述。     

增生性瘢痕形成和成熟过程中TGF-β1及其下游信号分子的基因表达变化

目的:探讨转化生长因子-β1(TGF-β1)及其下游信号分子smad2,smad3和smad4在伤后不同时期的增生性瘢痕组织中的表达变化规律及其可能的生物学意义.方法:用病理学技术检测增生性瘢痕和正常皮肤的结构特征后,提取16例不同发生时期的增生性瘢痕(4个月～11年)和8例正常皮肤组织的总RNA后,分离mRNA,用RT-PCR方法检测这4种基因在不同组织中的表达变化规律.结果:TGF-β1,smad2,smad3和smad4基因在正常皮肤和增生性瘢痕中都有表达.TGF-β1在不同类型组织中表达水平相近似.与正常皮肤相比,smad2,smad3和smad4基因的转录本含量在增殖期的增生性瘢痕中明显升高,在成熟期的增生性瘢痕中smad2基因表达量恢复到正常皮肤水平,而smad3和smad4基因表达虽有所减弱,但两种基因的mRNA含量仍明显高于正常皮肤(P＜0.05).结论:信号分子smad2,smad3和smad4基因表达增强可能是增生性瘢痕形成的机制之一,而smad2表达降低,其介导的信号通路减弱可能与增生性瘢痕达到相对稳定的成熟状态有关,而TGF-β1在增生性瘢痕形成过程中的作用需进一步研究.     

增生性瘢痕内转化生长因子-β基因的表达

探讨转化生长因子-β_1(TGF-β_1),转化生长因子-β_3(TGF-β_3)及其Ⅰ-型受体(TBR Ⅰ)和Ⅱ-型受体(TBRⅡ)在不同形成时期的增生性瘢痕组织中的表达变化规律及其可能的生物学意义。用病理学技术检测增生性瘢痕和正常皮肤的结构特征后,提取16例不同发生时期的增生性瘢痕(4个月～11年)和8例正常皮肤组织的总 RNA 后,分离mRNA,用 RT-PCR 方法检测这4种基因在不同组织中的表达变化规律。TGF-β_1,TGF-β_3,TBR Ⅰ和 TBRⅡ基因在正常皮肤和增生性瘢痕组织中都有表达。TGF-β_1在不同类型的组织中表达差异不显著。与正常皮肤相比,TBR Ⅰ和 TBR