非小细胞肺癌靶向治疗的耐药特点及应对策略

分子靶向治疗在驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者中已经获得显著的疗效,但靶向治疗后期发生的耐药问题也成为了非小细胞肺癌进一步治疗的难题。现有分子靶向治疗中已知多种肿瘤驱动基因靶点,常见的有EGFR、ALK、ROS1、HER-2、BRAF、MET等。本文将对上述基因突变靶点抑制剂的耐药特点及耐药后的进一步治疗进行综述。     

非小细胞肺癌BRAF突变及靶向治疗的研究进展

鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）基因是非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因之一,在NSCLC中突变率为0.5％～4.9％,其中V600E突变类型占到一半以上。BRAF突变多见于女性、肺腺癌患者,亚裔人群中突变率相对较低。BRAF突变可与其他基因突变,如EGFR、K-Ras突变共存,但其临床意义尚不清楚。全球NSCLC患者数量庞大,尽管BRAF突变率在NSCLC中较低,低突变率基因及其靶向治疗的研究仍然相当重要。目前BRAF抑制剂治疗NSCLC正在临床试验中。本文就NSCLC中BRAF突变及靶向治疗的研究进展进行综述。     

BRAF基因与非小细胞肺癌的分子靶向治疗

BRAF基因是一个驱动基因,在肿瘤的发生发展中扮演重要角色,也是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的一个有效靶点,研究显示BRAF抑制剂在BRAF突变的NSCLC中取得肯定疗效.尽管BRAF抑制剂会产生耐药性,但其耐药机制及治疗策略正在不断探索中,了解BRAF基因的临床病理特征及其抑制剂的研究进展对NSCLC的个体化治疗十分重要.     

早期非小细胞肺癌组织中表皮生长因子受体Kras和BRAF基因突变及其临床意义

目的探讨Kras基因、BRAF基因与表皮生长因子受体(EGFR)之间的关系,为进一步研究Ras-Raf-MEK-ERK通路导致EGFR-TKI耐药的具体机制奠定基础。方法获取74例经手术治疗,术后未行放化疗和(或)靶向药物治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的肿瘤组织标本,检测EGFR各位点,Kras及BRAF基因的突变,并做相关性分析。结果 EGFR exon 19、exon 21与Kras突变存在负相关,(相关系数r分别为-0.345和-0.309,P<0.01)。EGFR与BRAF,Kras与BRAF之间不存在相关性(P>0.01)。结论 EGFR突变与Kras突变呈负相关,与BRAF突变不存在相关性,Kras与Braf突变不相关,提示EGFR、Kras和Braf突变为相互独立的过程。     

晚期非小细胞肺癌ALK融合基因及其他少见驱动基因阳性靶向治疗进展

靶向治疗是驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌重要的治疗手段之一,这个领域的治疗进展日新月异,包括新靶点的发现,新药物的问世以及靶向联合治疗方案的应用等,同时研究人员也深入地研究了各种靶向药物原发或获得性耐药机制。本综述旨在总结间变淋巴瘤激酶融合基因（anaplastic lymphoma kinase, ALK）及其他少见驱动基因阳性的非小细胞肺癌靶向治疗的新进展。     

免疫检查点抑制剂治疗少见突变非小细胞肺癌疗效的研究进展

驱动基因的发现及针对驱动基因的靶向治疗已显著提高了肺癌患者的生存质量和时间,但目前对于BRAF、HER2、MET、RET等少见驱动基因改变肺癌患者的靶向药物的选择仍然较少。近年来免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中取得了一定的疗效,但因为少见驱动基因突变的肺癌患者本身样本量少,开展大规模临床随机对照试验尚存在一定的困难,目前此类患者接受免疫检查点抑制剂治疗的疗效情况仍不明确。本文将对目前已掌握的免疫检查点抑制剂治疗BRAF、HER2、MET、RET等少见驱动基因改变肺癌患者的临床研究结果进行综述,以期在一定程度上为临床工作提供一些依据和参考。     

非小细胞肺癌伴随诊断的研究进展

非小细胞肺癌是最常见且死亡率最高的肿瘤，不同的非小细胞肺癌患者的驱动基因不同，且大多数患者通常发现晚，预后差。针对不同患者制定个性化治疗方案，选择适合的靶向药物是非小细胞肺癌的最佳治疗方案。伴随诊断通过整合多种体外诊断技术，为患者提供精确的靶向用药信息，避免患者因选择不适合的靶向药物造成不良后果。本文对非小细胞肺癌伴随诊断中的靶向生物标记物、检测技术及伴随诊断的国内外现状进行概述。     

EML4-ALK融合基因与非小细胞肺癌

非小细胞肺癌是危害人类生命最常见的恶性肿瘤之一,分子靶向治疗是目前治疗非小细胞肺癌最具前景的研究领域,如何选择合适的患者一直是靶向治疗的关键.EML4-ALK融合基因是新近发现主要表达于非小细胞肺腺癌中,可能与非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药相关的新靶点,本文就其发现过程以及研究现状进行综述.     

非小细胞肺癌的分子靶向治疗研究进展

肺癌是全球最常见的几种恶性肿瘤之一.近年来, EGFR、EML4-ALK、K-Ras、BRAF、C-MET、PIK3CA等越来越多的癌驱动基因被发现,以EGFR-TKIs为代表的靶向药为肺癌临床治疗带来新进展,但是大部分患者经靶向治疗后都会产生耐药,疗效仍不能满意.因此,基于肺癌基因驱动的机制探索及多靶点联合治疗是未来研究的方向.     

ROS1融合基因在非小细胞肺癌诊疗中的进展

近年来,随着分子生物学的快速发展,肺恶性肿瘤的治疗策略发生了巨大变化,既往传统一线化疗方案不再是非小细胞肺癌的首选,而随着基因突变、融合、重排在肺恶性肿瘤发病机制中的进一步阐明,针对晚期非小细胞肺癌精准靶向治疗逐渐被重视.其中,新发现的基因c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(ROS1)在非小细胞肺癌的诊疗中具有重要意义,与非小细胞肺癌的发病、复发及预后有着密切联系.现就ROS1基因的生物学特性、与非小细胞肺癌的关系及其在非小细胞肺癌的诊疗新进展做一综述.     

非小细胞肺癌基因突变与吸烟相关性的研究现状

2016年全球疾病负担(GBD2016)研究显示,肺癌的致死率逐年升高,已成为癌症死因之首,控制肺癌发病迫在眉睫。在我国肺癌同样是发病率和死亡率第一的恶性肿瘤,对人类健康造成了威胁。其中非小细胞肺癌占肺癌比例之多,约为85%。到目前为止,基因突变已经成为非小细胞肺癌已知的致癌因素,而吸烟又在非小细胞肺癌的发生发展过程中起到了一定的作用,为正确识别吸烟作为非小细胞肺癌中基因突变的危险因素,本文对2018年美国国家综合癌症网(NCCN)提到的可以诱发非小细胞肺癌的突变基因与吸烟的关系进行综述,发现在非小细胞肺癌中EGFR、ALK、ROS1、KRAS以及BRAF突变基因与吸烟的相关性争议较多,但更倾向于存在无吸烟暴露的患者中,而非小细胞肺癌中总体的基因突变率却与吸烟之间存在关联。     

BRAF and RAS mutations in human lung cancer and melanoma

BRAF encodes a RAS-regulated kinase that mediates cell growth and malignant transformation kinase pathway activation. Recently, we have identified activating BRAF mutations in 66% of melanomas and a smaller percentage of many other human cancers. To determine whether BRAF mutations account for the MAP kinase pathway activation common in non-small cell lung carcinomas (NSCLCs) and to extend the initial findings in melanoma, we screened DNA from 179 NSCLCs and 35 melanomas for BRAF mutations (exons 11 and 15). We identified BRAF mutations in 5 NSCLCs (3%; one V599 and four non-V599) and 22 melanomas (63%; 21 V599 and 1 non-V599). Three BRAF mutations identified in this study are novel, altering residues important in AKT-mediated BRAF phosphorylation and suggesting that disruption of AKT-induced BRAF inhibition can play a role in malignant transformation. To our knowledge, this is the first report of mutations documenting this interaction in human cancers. Although >90% of BRAF mutations in melanoma involve codon 599 (57 of 60), 8 of 9 BRAF mutations reported to date in NSCLC are non-V599 (89%; P < 10(-7)), strongly suggesting that BRAF mutations in NSCLC are qualitatively different from those in melanoma; thus, there may be therapeutic differences between lung cancer and melanoma in response to RAF inhibitors. Although uncommon, BRAF mutations in human lung cancers may identify a subset of tumors sensitive to targeted therapy.     

驱动蛋白E g5在非小细胞肺癌中的表达及其意义

目的：检测驱动蛋白Eg5在非小细胞肺癌（NSCLC）中的表达水平,并探讨其与非小细胞肺癌转移的关系。方法：选取63例非小细胞肺癌的手术切除标本和20例正常肺脏组织标本,采用免疫组化检测Eg5的表达,并分析其与非小细胞肺癌临床病理特征和转移之间的关系。结果：E g5在正常肺组织中未见明显表达,在非小细胞肺癌组织中的表达阳性率为68．3％（43／63）,且与非小细胞肺癌的肿瘤直径（χ2＝4．506,P＝0．034）、临床分期（χ2＝8．866,P＝0．012）、淋巴结转移情况（χ2＝19．52,P＜0．001）有关,差异有统计学意义;而与患者性别、年龄、分化程度等指标无明显的相关性（P＞0．05）。结论：Eg5在正常肺组织中未见明显表达,在非小细胞肺癌组织中高表达,E g5的表达与非小细胞肺癌临床分期及转移有关,E g5可预测非小细胞肺癌的淋巴结转移情况,可能作为非小细胞肺癌化学治疗的潜在靶点。     

MEK1/2 inhibition elicits regression of autochthonous lung tumors induced by KRASG12D or BRAFV600E

Genetically engineered mouse (GEM) models of lung tumorigenesis allow careful evaluation of lung tumor initiation, progression, and response to therapy. Using GEM models of oncogene-induced lung cancer, we show the striking similarity of the earliest stages of tumorigenesis induced by KRAS(G12D) or BRAF(V600E). Cre-mediated expression of KRAS(G12D) or BRAF(V600E) in the lung epithelium of adult mice initially elicited benign lung tumors comprising cuboidal epithelial cells expressing markers of alveolar pneumocytes. Strikingly, in a head-to-head comparison, oncogenic BRAF(V600E) elicited many more such benign tumors and did so more rapidly than KRAS(G12D). However, despite differences in the efficiency of benign tumor induction, only mice with lung epithelium expression of KRAS(G12D) developed malignant non-small cell lung adenocarcinomas. Pharmacologic inhibition of mitogen-activated protein (MAP)-extracellular signal-regulated kinase (ERK) kinase (MEK)1/2 combined with in vivo imaging showed that initiation and maintenance of both BRAF(V600E)- or KRAS(G12D)-induced lung tumors was dependent on MEK→ERK signaling. Although the tumors dramatically regressed in response to MEK1/2 inhibition, they regrew following cessation of drug treatment. Together, our findings show that RAF→MEK→ERK signaling is both necessary and sufficient for KRAS(G12D)-induced benign lung tumorigenesis in GEM models. The data also emphasize the ability of KRAS(G12D) to promote malignant lung cancer progression compared with oncogenic BRAF(V600E).     

Synergistic antitumor efficacy of sequentially combined paclitaxel with sorafenib in vitro and in vivo NSCLC models harboring KRAS or BRAF mutations

Studies on non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with KRAS or BRAF mutations are urgently needed to improve clinical outcomes. We evaluated the cytotoxicities of paclitaxel and sorafenib alone and in combination in NSCLC cell lines with KRAS or BRAF mutations and investigated the mechanism of the interaction between the drugs. We found synergistic antitumor efficacy with paclitaxel followed by sorafenib in in vitro and in vivo models of NSCLC. And, we determined that downregulation of the phosphorylated ERK and Rb, and Mcl-1 plays a critical role in the synergistic activity of the drugs. Further clinical trials are needed to verify the antitumor efficacy of this combination.     

p53蛋白在非小细胞肺癌中表达及与其临床特征、同步放化疗疗效的关系分析

目的：检测p53蛋白在非小细胞肺癌患者中的表达水平,并探讨其表达与临床特征的相关性及同步放化疗疗效的关系。方法采用免疫组化方法,检测100例非小细胞肺癌组织中p53表达水平,结合显微图像分析仪测定p53免疫组化强度,以阳性单位为定量分析单位。分析p53表达水平与患者临床病理特征及同步放化疗疗效的关系。结果 p53蛋白在非小细胞肺癌中阳性表达率为48％;p53表达与淋巴结转移、远端转移和TNM分期均无显著相关性;非小细胞肺癌p53蛋白表达者放化疗效果显著低于p53蛋白表达阴性患者,且p53蛋白表达与患者生存期呈负相关。结论 p53表达与否影响非小细胞肺癌患者化疗效果,与生存期直接相关,临床治疗时可考虑将其作为治疗靶点。     

KCTD10抑制非小细胞肺癌中Hippo通路活性

目的:检测KCTD10在非小细胞肺癌中的表达水平及其对Hippo通路的影响。方法:采用免疫组化方法检测KCTD10在非小细胞肺癌组织标本中的表达;采用Western blot检测YAP、P-YAP、P-LATS1、MMP7、CyclinE在非小细胞肺癌细胞中的表达;采用集落形成实验和Transwell实验检测细胞增殖和迁移。结果:KCTD10在非小细胞肺癌组织及细胞系中高表达;KCTD10过表达促进A549细胞增殖和迁移;过表达KCTD10的A549细胞系YAP的表达总量未见明显变化,但抑制了P-YAP、P-LATS1的表达,促进了MMP7、CyclinE的表达。结论:KCTD10抑制了非小细胞肺癌中Hippo通路活性;KCTD10可能作为非小细胞肺癌防治的一个潜在靶向分子。