常态虚寒状态小鼠CYP3A活性P-gp水平比较研究

目的:比较虚寒状态与常态小鼠肝和小肠细胞色素P4503A(CYP3A)活性和P-糖蛋白(P-gp)水平情况。方法:肌注氢化可的松复制小鼠虚寒状态模型,采用聚乙二醇法制备肝和小肠微粒体,测定肝和小肠细胞色素CYP 3A活性;以免疫组化法检测肝和小肠组织P-gp水平。结果:虚寒状态组和正常状态组肝和小肠微粒体内CYP3A活性和P-gp水平存在差异,即正常状态CYP3A活性、P-gp水平高于虚寒状态,且差异显著(P<0.05)。结论:初步发现,CYP3A活性和P-gp水平存在机体状态差异。     

附子、肉桂、仙茅对正常大鼠药物代谢酶CYP3A和GST活性的影响

目的:探讨辛热药附子、肉桂、仙茅对正常大鼠药物代谢酶细胞色素P4503A(CYP3A)和谷胱甘肽-S转移酶(GST)活性的影响,为辛热药性的科学阐释及临床安全合理用药提供依据。方法:SD雄性大鼠随机分为4组,空白组灌服自来水,其他各组分别灌胃附子(12g.kg-1.d-1)、肉桂(30g.kg-1.d-1)、仙茅(20g.kg-1.d-1)水煎液,连续7d后,检测肝、小肠微粒体CYP3A活性及肝微粒体和血浆GST活性。结果:与正常组比,附子、肉桂、仙茅组大鼠肝微粒体CYP3A和GST活性显著升高(P<0.01),而小肠微粒体CYP3A活性变化不明显,血浆GST活性有下降趋势。结论:附子、肉桂、仙茅能明显升高大鼠肝脏CYP3A和GST活性,可能是其辛热药性表达的生物学基础之一。     

仙茅体内代谢过程与药物代谢酶CYP3A的相关性研究

目的:探讨仙茅体内代谢过程与药物代谢酶细胞色素P4503A(CYP3A)的相关性,为进一步研究机体CYP3A活性变化对仙茅性-效表达的影响奠定基础。方法:SD雄性大鼠随机分为2组,即正常组和利福平组。利福平组每天灌胃给予200mg/kg药物混悬液,正常组给予等体积蒸馏水,连续7d,第8天每组各取6只大鼠一次性灌胃仙茅水煎液(20g/kg)后,分别于20、50、90、180min时眼眶取血测仙茅入血成分苔黑酚葡萄糖苷血药浓度,其他大鼠断头处死,取肝、小肠、肾测定CYP3A活性。结果:利福平组大鼠肝微粒体CYP3A活性明显升高(P0.05),小肠、肾微粒体CYP3A活性有升高趋势;利福平组大鼠各时间点血药浓度均低于正常组,且在20、50、90时差异有统计学意义(P0.05,P0.01)。结论:利福平诱导后大鼠肝微粒体CYP3A活性升高,而苔黑酚葡萄糖苷血药浓度明显降低,说明仙茅体内代谢过程与药物代谢酶CYP3A相关。     

酸枣仁、远志和桔梗水提液对大鼠肝CYP450酶活性 及mRNA表达的调控作用

目的:研究中药酸枣仁、远志和桔梗水提液对P450同工酶在酶活性及mRNA水平的调控作用。方法:大鼠ig给予酸枣仁、远志和桔梗水提液7 d后取肝脏称重并制备肝微粒体,采用紫外分光光度法测定大鼠肝微粒体细胞色素b5(Cytb5),P450的含量及红霉素N-脱甲基酶(ERD)的活性,高效液相色谱法测定非那西汀O-脱乙基酶(PHD)的活性和对硝基苯酚羟化酶(pNPH),采用RT-PCR技术检测大鼠肝中5种P450同工酶CYP1A1,CYP1A2,CYP2E1,CYP3A1及CYP3A2mRNA的表达。结果:与对照组比较,各给药组大鼠肝指数无显著变化;酸枣仁组显著降低Cytb5含量和ERD活性,增加pNPH活性,远志组显著升高pNPH,极显著降低ERD活性,桔梗组显著降低CYP450含量,并明显升高PHD和pNPH活性;在mRNA水平上,各组的CYP1A1基因均未能检出;酸枣仁组诱导CYP2E1,CYP3A1和CYP3A2基因表达,远志组抑制CYP3A1,诱导CYP3A2的mRNA表达,桔梗组诱导CYP1A2,CYP2E1,CYP3A2的mRNA表达;酸枣仁的CYP2E1、桔梗的CYP1A2和CYP2E1mRNA水平基本与酶活性水平相平行。结论:酸枣仁、远志水提液诱导CYP2E1的活性;桔梗水提液诱导CYP1A2,CYP2E1的活性,酶活性变化可能主要通过影响基因转录来实现。提示若酸枣仁和远志与经CYP2E1和CYP3A代谢的药物同用,桔梗若与经CYP1A2,CYP2E1,CYP3A代谢的药物同服,有可能会影响这些药物的临床疗效,临床用药时应慎重考虑。     

大豆提取物和人参与某些药物的相互作用

对氢化可的松代谢为6β-羟-氢化可的松的测定作为非创伤性检查法用于评价肝代谢和临床测定酶的诱导作用。6β-羟-氢化可的松主要通过(可由糖皮质激素诱导的)人肝细胞色素 P450(CYP)同工酶 CYP3A4而形成。在已知酶的诱导下,利福平、苯巴比妥、苯妥英和卡马西平等药物可使病人尿中的6β-羟-氢化可的松或该成分与氢化可的松的比值增加2～4倍。有研究显示,人参皂苷 Rc 明显增     

天王补心丸中生地黄、玄参、天冬和麦冬水提液对大鼠肝CYP450酶含量及其亚型CYP3A, CYP2E1和CYP1A2活性的影响

目的:研究天王补心丸中滋阴类药味生地黄、玄参、天冬和麦冬水提物对大鼠肝肝药酶(CYP450)含量及对亚型CYP3A,CYP2E1,CYP1A2活性的影响,探讨CYP450在天王补心丸代谢中的作用.方法:大鼠灌胃给予生地黄、玄参、天冬和麦冬水提物7d后取肝脏称重并制备肝微粒体,紫外分光光度法测定肝微粒体细胞色素b5(Cytb5),P450的含量及CYP3A的活性,高效液相法测定CYP2E1和CYP1A2的活性.结果:与空白对照组比较,各给药组大鼠肝指数无显著变化;生地黄组CYP450含量极显著减少(P＜0.01),CYP3A活性极显著增加(P＜0.01),CYP1A2活性显著增加(P＜0.05);玄参组CYP450含量减少(P＜0.05),CYP3A和CYP1A2活性均极显著增加(P＜0.01);天冬组Cytb5含量增加(P＜0.05),CYP2E1活性增加(P＜0.05),CYP1A2活性极显著增加(P＜0.01);麦冬组cytb5,CYP450含量无统计学差异,CYP3A活性增加(P＜0.05),CYP2E1活性增加(P＜0.05),CYP1A2活性极显著增加(P＜0.01).结论:天王补心丸中生地黄、玄参降低大鼠肝脏CYP450酶含量并均诱导CYP3A和CYP1A2活性,天冬诱导CYP2E1和CYP1A2活性,麦冬诱导CYP3A,CYP2E1和CYP1A2活性.由于抑制CYP450活性,减少对其他药代谢,滋阴药组在天王补心丸全方配伍中可增强其他各功能组比如补血养血、宁心安神类药味的作用,为探讨天王补心丸的配伍机制提供了理论基础.     

归脾汤对雷公藤醇提物致肝损伤大鼠肝微粒体CYP3A4酶活性的影响

目的:建立一个快速、准确的测定大鼠肝微粒体中CYP3A4酶活性的HPLC,研究雷公藤醇提物对肝损伤大鼠肝微粒体CYP3A4酶活性的影响,进而探讨归脾汤对其保护机制。方法:50只大鼠随机分为正常组、模型组、归脾汤组、P450诱导组、P450抑制组。正常组、模型组灌服生理盐水,归脾汤组灌服归脾汤(9g·kg-1),P450诱导组、P450抑制组分别腹腔注射地塞米松(100mg·kg-1)和酮康唑(80mg·kg-1),连续ig 4d后,再以雷公藤醇提物(3.25mg·kg-1)ig 3d造模。选用HPLC以咪达唑仑为探针药物,检测各组大鼠肝微粒体中CYP3A4酶活性。结果:在所建立的HPLC条件下,咪达唑仑的出峰时间在8.960min,能够完全分离,且无其他生物基质峰干扰;线性范围是0.25~20μmol·L-1(r=0.9999),符合检测要求,方法可靠。结果显示,与正常组比较,模型组大鼠CYP3A4活性明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);与模型组比较,归脾汤组、CYP450诱导组大鼠CYP3A4活性亦明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);归脾汤组与CYP450诱导组之间比较,大鼠CYP3A4活性差异不明显,无统计学意义。结论:本方法能够对CYP3A4活性进行准确评价,雷公藤对大鼠肝微粒体CYP3A4酶活性有一定的抑制作用,归脾汤可能通过诱导CYP3A4活性而降低雷公藤的毒性从而发挥对肝脏的保护作用。     

氢化可的松诱导大鼠类阳虚状态的动态观察

目的:通过对肾上腺皮质功能、物质能量代谢等相关指标的检测,动态观察氢化可的松诱导大鼠类阳虚表现,以确定其类阳虚状态持续时间,为临床药物干预提供参考。方法:将SD雄性大鼠随机分为正常组、模型组,模型组肌注氢化可的松20mg/kg,正常组注射等量的生理盐水,于注射第8、15、22d时动态眼眶取血,第29d时腹腔静脉取血,分别对血中的17-羟皮质类固醇(17-OHCS)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、乳酸脱氢酶(LDH)、促甲状腺激素(TSH)、三碘甲腺原氨酸(T3),甲状腺素4(T4)指标进行检测。结果:与正常组比,模型组在第8d时,T3、LDH升高;第15、22d时,17-OHCS、TC、LDH、TSH、T3指标均降低,而TG升高;第29d除17-OHCS、TC降低外,其他未见显著差异。结论:初步确定氢化可的松诱导大鼠类阳虚状态持续时间,为注射第15-22d。     

热毒宁注射液对大鼠肝微粒体CYP450酶的诱导作用研究

目的：研究热毒宁注射液（RDN）对大鼠肝微粒体CYP450酶的诱导作用。方法：将SD大鼠随机分为空白溶剂组、阳性对照组和热毒宁注射液低、中、高剂量组（1、2、4 mL·kg^-1·d^-1）,分别于连续给药7天后处死,取肝组织称重并制备肝微粒体。计算大鼠肝脏的脏器系数,以BCA法测定微粒体的蛋白含量,以“cocktail”法测定大鼠肝微粒体中5种重要的CYP450酶亚型CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A1/2的活性。结果：与空白溶剂组比较,阳性对照组大鼠的肝脏脏器系数、微粒体得率及各CYP450酶亚型的活性均明显增加（P<0.01）。热毒宁注射液低、中剂量组的脏器系数、微粒体得率和蛋白含量无显著性差异,但高剂量组的脏器系数和微粒体得率有显著性差异（P<0.05）。对酶活性的影响方面,热毒宁注射液能显著诱导大鼠CYP1A2的活性,且呈剂量依赖性;中、高剂量组对CYP2C9和CYP2C19均有一定的诱导作用;对CYP3A1/2和CYP2D6的作用不明显。结论：阳性对照组对大鼠肝微粒体CYP450酶有明显的诱导作用,所建立的实验体系可用于诱导作用的评价;热毒宁注射液对大鼠CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19亚型有一定的诱导作用,对CYP3A1/2和CYP2D6无明显作用。     

痰热清注射液及5种中间体对四氯化碳致急性肝损伤大鼠的保护作用探讨

目的:观察痰热清注射液及5种中间体对四氯化碳(CCl_4)诱导急性肝损伤的保护作用,初步探讨痰热清注射液治疗急性肝损伤药效物质基础。方法:采用多次皮下注射复制CCl_4急性肝损伤模型,雄性大鼠随机分为正常组、模型组、痰热清注射液组、痰热清注射液治疗组、甘利欣注射液阳性药组、黄芩治疗组、熊胆粉治疗组、山羊角治疗组、连翘治疗组和金银花治疗组,大鼠尾静脉注射给药连续7 d。观察各组大鼠体质量、肝体比及肝功能各项血清生化指标,并观察肝组织病理状态,并采用实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测钠离子-牛磺胆酸协同转运蛋白(NTCP),磺基转移酶2A1(SULT2A1),谷胱甘肽-S-转移酶A2(GSTA2)和细胞色素P450酶3A11(CYP3A11)mRNA水平的变化。结果:与正常组比较,模型组大鼠肝体比显著升高,体质量下降,丙氨酸氨基转移酶(ALT),天门冬氨酸氨基转移酶(AST),碱性磷酸酶(ALP),总胆红素(T-Bil),直接胆红素(D-Bil)和总胆汁酸(TBA)水平显著增高,肝细胞大面积坏死变性明显,NTCP,GSTA2和CYP3A11mRNA表达显著降低(P0.05,P0.01)。与模型组比较,痰热清注射液能显著恢复肝系数,降低各项血清生化指标,肝组织病理炎症减轻;而各中间体的血清肝功能指标改善的优劣顺序分别是连翘、金银花、山羊角、熊胆粉。痰热清注射液和连翘能上调NTCP,GSTA2和CYP3A11mRNA表达,熊胆粉仅能上调SULT2A1和GSTA2mRNA的表达,金银花上调SULT2A1,GSTA2和CYP3A11mRNA的表达(P0.05,P0.01)。结论:痰热清注射液具有显著改善CCl_4诱导的大鼠急性肝损伤作用,而其中起保肝作用的主要药效部位可能为熊胆粉、山羊角、连翘和金银花,其作用机制可能与上调NTCP,SULT2A1,GSTA2和CYP3A11的表达,加速肝内胆汁酸代谢有关。     

黄芩提取物对细胞色素P450酶的影响

目的:研究黄芩提取物对大鼠细胞色素P450同工酶CYP1A2,CYP3 A4,CYP2E1,CYP2C19活性的影响.方法:建立同时测定大鼠血浆中4种探针药物的高效液相色谱方法,用Cocktail探针药物法,将雄性SD大鼠随机分为2组,给药组灌胃给予黄芩提取物混悬液,对照组灌胃给予相同剂量的生理盐水.给药10 d后尾静脉注射4种探针药物,眼眶取血,通过测定4种探针药物的代谢以评价CYP1 A2,CYP3A4,CYP2E1,CYP2C19的活性,采用Kinetica5.0计算药代动力学参数.结果:4种探针药物的T1/2较对照组均有增加,其中氨苯砜、氯唑沙宗和奥美拉唑的T1/2增加显著;氨苯砜、氯唑沙宗和奥美拉唑的MRT0→∞均有增加,其中氯唑沙宗和奥美拉唑的MRT0→∞增加显著.结论:黄芩提取物对CYP1A2,CYP3 A4,CYP2E1,CYP2C19均有抑制作用,其中对CYP3A4,CYP2E1,CYP2C19抑制作用显著.     

Curculigo orchioides (Xian Mao) modifies the activity and protein expression of CYP3A in normal and Kidney-Yang Deficiency model rats

Aim of the study

In Chinese medicine clinics, traditional Chinese herbs are used to treat disorders of Yin and Yang balance, including Kidney-Yang Deficiency. The activity of the hepatic cytochrome P450 3 A (CYP3A) is closely associated with body status. The aim of the present study is to investigate CYP3A enzymatic activity and CYP3A4 protein expression using a Kidney-Yang Deficiency rat model and furthermore to investigate the intervention effects of the Pungent-hot herb Xian Mao. This work contributes rationale for personalized medicine and enhances our understanding of herb–drug interactions.

Materials and methods

Rats were randomly divided into three groups: the model group, the Xian Mao group and the intervention group (model rats treated with Xian Mao). The model rats were given an intramuscular injection of hydrocortisone for 14 days, and the control rats were given normal saline. The Xian Mao group consisted of normal rats treated with Xian Mao by oral gavage for 7 days. The intervention group was given Xian Mao for 7 days after treatment with hydrocortisone. The activity of CYP3A was detected by using the erythromycin-N-demethylase method. CYP3A4 protein expression level was detected by Western-blot.

Results

CYP3A enzymatic activity in the Kidney-Yang Deficiency rat was decreased by 44% compared to normal animals. The relative CYP3A4 protein expression level of the Kidney-Yang Deficiency rat (mean value 0.663±0.188) was 20% lower than that of normal rat (0.830±0.199). The in vitro data showed that CYP3A activity was significantly (P<0.001) inhibited (decreased by 59%) by Xian Mao concentrations of 1 mg/mL. The in vivo data also showed that CYP3A activity was significantly decreased in the rats treated with the three doses of Xian Mao. The CYP3A4 protein expression was significantly decreased by Xian Mao treatment at the high and intermediate doses (30 and 20 g/kg, respectively) compared with the normal group. However, the intervention group (the Kidney-Yang Deficiency rat treated with Xian Mao at 20 and 30 g/kg) showed an increased CYP3A activity and CYP3A4 protein expression compared with the herb-untreated model rats.

Conclusion

CYP3A enzymatic activity and CYP3A4 protein expression could be inhibited by Xian Mao. The CYP3A activity and CYP3A4 expression in the Kidney-Yang Deficiency model rat were lower than that of normal rat but this deficiency could be rescued by treatment with Xian Mao.     

肾虚型老年痴呆动物模型的建立

目的探讨通过皮下注射氢化可的松复合侧脑室注射β-淀粉样蛋白(Aβ)建立肾虚型老年痴呆动物模型的方法,为抗痴呆中药新药的研究提供实验模型。方法分别给予动物皮下注射氢化可的松、侧脑室注射β-淀粉样蛋白25-35(Aβ25-35)、皮下注射氢化可的松复合侧脑室注射Aβ25-35,通过体质量变化、跑步力竭时间、免疫学指标、血清皮质酮水平变化评价是否造成动物肾虚,通过morris水迷宫测试、脑组织病理学变化评价是否造成痴呆。结果与对照组相比,氢化可的松组动物出现体质量增长缓慢,自主活动减少,水迷宫上台潜伏期稍有延长,跑步力竭时间缩短,胸腺和脾指数降低,脾细胞刺激指数降低,血清皮质酮值降低;脑室注射Aβ的动物水迷宫上台潜伏期延长,但不出现前述的一系列肾虚表现;皮下注射氢化可的松复合侧脑室注射Aβ6μg的动物既出现肾虚的表现又出现学习记忆障碍;皮下注射氢化可的松复合侧脑室注射Aβ3μg也造成动物的肾虚表现,但并未造成严重的学习记忆障碍。结论皮下注射氢化可的松造成动物肾虚表现,侧脑室注射Aβ25-356μg可造成动物学习记忆障碍,皮下注射氢化可的松复合侧脑室注射Aβ25-356μg的动物既有肾虚证的表现也有学习记忆障碍,认为造成了肾虚型老年痴呆模型。     

枳椇子醋酸乙酯提取物对大鼠肝P450同工酶的影响

目的：观察枳椇子醋酸乙酯提取物对大鼠肝P450同工酶的影响。方法：大鼠分别灌胃给予枳椇子醋酸乙酯提取物相当于生药量0.14,0.17,0.2 g·kg^-1,连续10 d,采用紫外分光光度法测定细胞色素P450与NADPH-细胞色素C(P-450)还原酶含量及苯胺羟化酶(ANH)、氨基比林N-脱甲基酶(ADM)、红霉素N-脱甲基酶(ERD)的活性。采用RT-PCR技术检测大鼠肝脏CYP1A1,CYP2C11,CYP2E1,CYP3A1基因的水平。结果：枳椇子醋酸乙酯提取物对细胞色素P450及NADPH-细胞色素C(P-450)还原酶含量无显著影响；可抑制苯胺羟化酶(ANH)活性,抑制率可达31.5%；可增加氨基比林N-脱甲基酶(ADM)活性,可达42.4%；而对红霉素N-脱甲基酶(ERD)的活性没有明显变化。在mRNA水平上,CYP2E1基因的表达水平没有变化；CYP1A1,CYP2C11和CYP3A1基因表达水平则明显增加。结论：枳椇子醋酸乙酯提取物对大鼠肝P450同工酶的影响表现出特异性,对不同的P450同工酶作用不同。     

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??OBJECTIVE To compare the effect on CYP450 isoenzyme in rats with acute liver injury induced by different chemicals.METHODS Acute liver injury model of rats induced by tetrachloromethane(CCl₄), D-aminogalactose(D-GalN)/lipopolysaccharide(LPS), ??-naphthyl isothiocyanate(ANIT) respectively whereas the normal Wistar rats were used as controls. After the tail vein injection with Cocktail probe solutions prepared with five CYP450s probe substrates (phenacetin-CYP1A2, omeprazole-CYP2C9, tolbutamide-CYP2C19, dextromethorphan-CYP2D6, midazolam-CYP3A4), the blood samples were collected from the fundus venous plexus of rat at different time point, the blood drug concentration of the five probe substrates were determined by LC-MS/MS, and the pharmacokinetic parameters were calculated by PK Solutions 2^TM. Compared with normal rats, the changes of the probe drug pharmacokinetics in different rat models were used as the basis for the evaluation of the metabolic activity of CYP450 isoenzyme.RESULTS Compared with normal rats, the activities of CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CCl₄ group rats were significantly inhibited,and the activities of CYP3A4 was slightly inhibited; the activities of CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4 of D-GalN/LPS group rats were significantly induced, and the activity of CYP2D6 and CYP3A4 was slightly induced, and the activity of CYP1A2 was not significantly affected, but the activity of CYP2C19 was significantly inhibited; the activities of CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A4 of ANIT group rats were significantly induced, the activity of CYP3A4 were slightly induced,and the activity of CYP2D6 was not significantly affected, but the activity of CYP1A2 was significantly inhibited.CONCLUSION There are significant differences in the activities of CYP450 isoenzyme in the rat model of acute liver injury induced by different chemicals.     

疏血通注射液对大鼠细胞色素P450酶6种亚型活性的影响

目的用Cocktail探针药物法,研究疏血通注射液对大鼠细胞色素P450酶(CYP450)6种亚型活性的影响。方法将Wistar雄性大鼠随机分组,实验组给予疏血通注射液,空白组给予生理盐水,诱导7 d,分别以咖啡因、甲苯磺丁脲、奥美拉唑、美托洛尔、氯唑沙宗、氨苯砜作为CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A1/2的探针药物。HPLC法检测探针药物的血药浓度,DAS软件估算药动学参数。结果与空白组相比,咖啡因和氨苯砜的t1/2、AUC0-t、AUC0-∞均显著增大,CL/F显著降低(P<0.05);氯唑沙宗的AUC0-t、AUC0-∞显著降低,CL/F显著增大(P<0.05);而甲苯磺丁脲、奥美拉唑、美托洛尔的药代动力学参数无显著性差异。结论疏血通注射液对大鼠CYP1A2、CYP3A1/2亚型的活性有抑制作用,能诱导CYP2E1亚型的活性,而对CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6亚型的活性无显著影响。     

丹参酚酸A对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶系的影响

目的:研究丹参酚酸A对大鼠肝微粒体细胞色素P450和细胞色素b_5含量以及CYP1A2和CYP2E1活性的影响.方法:将大鼠分成溶剂对照组和丹参酚酸A给药组,每组10只,雌雄各半,丹参酚酸A给药组尾静脉注射给予丹参酚酸A 20 mg·kg~(-1)·d~(-1),连续给药5 d;溶剂对照组给予相同剂量的溶剂,紫外分光光度法测定大鼠肝微粒体细胞色素P450和细胞色素b_5含量;探针底物法评价CYP1A2和CYP2E1的活性.结果:丹参酚酸A尾静脉注射连续给药5 d后,大鼠细胞色素P450和细胞色素b_5含量与对照组比较均无显著性差异;CYP1A2和CYP2E1的活性与对照组比较也无显著性差异.结论:丹参酚酸A对CYP1A2和CYP2E1没有诱导或抑制作用,与经过CYP1A2和CYP2E1代谢的药物发生相互作用的可能性较小.