水通道蛋白4与视神经脊髓炎

水通道蛋白4（AQP4）是具有高度选择性的水通道特异蛋白，参与脑脊液的重吸收和渗透压调节。目前研究发现AQP4还参与视神经脊髓炎（NMO）的体液免疫机制，揭示了NMO是一种自身免疫性通道病，这一发现使NMO的免疫和病理学研究进入了一个新的阶段。AQP4作为NMO自身免疫反应攻击的靶点，为NMO的诊断和治疗开启一个新的领域。     

水通道蛋白-4与视神经脊髓炎

视神经脊髓炎(NMO)是主要累及视神经和脊髓的严重致残性中枢神经系统炎性病变[1-2]。视神经脊髓炎通常呈一个复发病程,并且在复发之间没有明显缓解,因此导致累积的、不可逆的、快速进展的残疾发生。过去的几十年里,视神经脊髓炎被认为是多发性硬化(MS)的一个亚型,然而最近几年,在视神经脊髓炎患者体内发现了一种血清抗体,它作用于中枢神经系统最丰富的水通道蛋白——水通道蛋白-4     

视神经脊髓炎与水通道蛋白4抗体及其检测方法的研究进展

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)是一种严重的、突发性的中枢神经系统炎性脱髓鞘性的自身免疫性疾病,主要累及视神经和脊髓[1].1884年Eugène Devic报道1例45岁法国妇女呈亚急性发病的视力障碍和双下肢瘫痪、尿潴留,后经尸检证实为累及视神经和胸腰段脊髓的严重脱髓鞘和坏死,称之为NMO[2].随着NMO病例报道的增多以及相关研究的进展,人们发现NMO和部分多发性硬化(multiple sclerosis,MS)的临床表现相似.     

视神经脊髓炎与多发性硬化的临床表现和视神经脊髓炎IgG抗体阳性率的对比

目的 比较视神经脊髓炎(NMO)和多发性硬化(MS)在临床表现、辅助检查等方面的不同;比较NMO和MS等脱髓鞘疾病患者血清NMO-IgG抗体的阳性率,判断该抗体能否作为鉴别诊断的一项实验室依据.方法 对34例NMO、22例MS、24例高危综合征、5例临床孤立综合征以及35例其他神经科疾病患者进行NMO-IgG检测,并对其中NMO、MS患者的人口学、临床表现、免疫学指标、脑脊液、头颅MRI等资料进行对比.结果 NMO的起病年龄较MS大且年龄跨度更广;从年复发率和进展指数来看,NMO更为严重,预后更差;NMO长节段脊髓损害者比MS多.NMO-IgG在NMO组和高危综合征组的阳性率分别为58.8%(20/34)和45.8%(11/24),高于MS组(1/22)、临床孤立综合征组(1/5)和其他疾病组(1/35;X2=37.2,P<0.01).NMO-IgG阳性率与脊髓病变长度相关.结论 NMO和MS在临床表现、辅助检查等方面都有所不同,提示NMO与MS可能是2种不同的疾病.NMO-IgG在NMO患者中的阳性率高于MS患者,可以作为鉴别诊断的一项实验室依据.     

早期多发性硬化和视神经脊髓炎高危综合征临床特点的比较

目的 比较早期多发性硬化(MS)和视神经脊髓炎(NMO)高危综合征患者的临床特点差异. 方法 回顾性收集广州医科大学附属第二医院神经内科自2004年1月至2013年8月收治的早期MS患者49例和NMO高危综合征患者30例(包括长节段的横贯性脊髓炎22例、复发性视神经炎8例)的临床资料、影像学检查结果、血清中NMO-IgG抗体情况等进行分析和比较. 结果 早期MS患者和NMO高危综合征患者的EDSS评分、病程以及感觉症状、脑干症状比例比较差异均有统计学意义(P＜0.05).早期MS组患者中病灶数＞9个的比例(77.6％)高于NMO高危综合征组患者,差异有统计学意义(P＜0.05).NMO高危综合征组患者在脑脊液蛋白异常率(19例,63.3％)、蛋白水平[(0.57±0.45) g/L]以及脑脊液白细胞计数异常率(19例,63.3％)、白细胞计数[中位数为24.317个/mm3 (0～274个)]方面与早期MS患者组比较差异有统计学意义(P＜0.05).10例NMO高危综合征患者中6例长节段横贯性脊髓炎患者NMO-IgG阳性,13例早期MS患者中2例出现阳性反应,阳性率比较差异有统计学意义(P＜0.05). 结论 早期MS患者和NMO高危综合症的临床特点明显不同,这些差异对早期鉴别MS与NMO具有一定意义.     

视神经脊髓炎与多发性硬化的临床表现和视神经脊髓炎IgG抗体阳性率的对比

目的 比较视神经脊髓炎(NMO)和多发性硬化(MS)在临床表现、辅助检查等方面的不同;比较NMO和MS等脱髓鞘疾病患者血清NMO-IgG抗体的阳性率,判断该抗体能否作为鉴别诊断的一项实验室依据.方法 对34例NMO、22例MS、24例高危综合征、5例临床孤立综合征以及35例其他神经科疾病患者进行NMO-IgG检测,并对其中NMO、MS患者的人口学、临床表现、免疫学指标、脑脊液、头颅MRI等资料进行对比.结果 NMO的起病年龄较MS大且年龄跨度更广;从年复发率和进展指数来看,NMO更为严重,预后更差;NMO长节段脊髓损害者比MS多.NMO-IgG在NMO组和高危综合征组的阳性率分别为58.8%(20/34)和45.8%(11/24),高于MS组(1/22)、临床孤立综合征组(1/5)和其他疾病组(1/35;X2=37.2,P<0.01).NMO-IgG阳性率与脊髓病变长度相关.结论 NMO和MS在临床表现、辅助检查等方面都有所不同,提示NMO与MS可能是2种不同的疾病.NMO-IgG在NMO患者中的阳性率高于MS患者,可以作为鉴别诊断的一项实验室依据.     

视神经脊髓炎与多发性硬化的临床表现和视神经脊髓炎IgG抗体阳性率的对比

目的 比较视神经脊髓炎(NMO)和多发性硬化(MS)在临床表现、辅助检查等方面的不同;比较NMO和MS等脱髓鞘疾病患者血清NMO-IgG抗体的阳性率,判断该抗体能否作为鉴别诊断的一项实验室依据.方法 对34例NMO、22例MS、24例高危综合征、5例临床孤立综合征以及35例其他神经科疾病患者进行NMO-IgG检测,并对其中NMO、MS患者的人口学、临床表现、免疫学指标、脑脊液、头颅MRI等资料进行对比.结果 NMO的起病年龄较MS大且年龄跨度更广;从年复发率和进展指数来看,NMO更为严重,预后更差;NMO长节段脊髓损害者比MS多.NMO-IgG在NMO组和高危综合征组的阳性率分别为58.8%(20/34)和45.8%(11/24),高于MS组(1/22)、临床孤立综合征组(1/5)和其他疾病组(1/35;X2=37.2,P<0.01).NMO-IgG阳性率与脊髓病变长度相关.结论 NMO和MS在临床表现、辅助检查等方面都有所不同,提示NMO与MS可能是2种不同的疾病.NMO-IgG在NMO患者中的阳性率高于MS患者,可以作为鉴别诊断的一项实验室依据.     

水通道蛋白4抗体检测对视神经脊髓炎的诊断价值

目的:探讨水通道蛋白4(AQP4)抗体检测对视神经脊髓炎(NMO)的诊断价值.方法:采用表达人AQP4基因的人胚肾(HEK)293细胞株分别对35例NMO患者(NMO组)、14例NMO高危综合征患者(HRS组)、37例多发性硬化患者(MS组)、23例其他脱髓鞘疾病患者(ODD组)及75例其他神经系统疾病患者(MD组)的血标本进行AQP4抗体检测,比较各组抗体的阳性率.结果:NMO组中31例患者(88.6%)及HRS组中6例患者(42.9%n)AQP4抗体检测为阳性;MS组、ODD组和MD组患者AQP4抗体检测均为阴性.NMO组AQP4抗体检测阳性的敏感性为88.6%,95%CI,73.11%-96.79%;HRS组AQP4抗体检测阳性的敏感性为42.9%,95%CI:16.97%-68.83%;NMO患者AQP4抗体检测阳性的特异性为100%.结论:AQP4抗体检测对NMO及其疾病谱早期确诊有重要意义,且具有较高的敏感性和特异性.     

视神经脊髓炎水通道蛋白4抗体分布特征及其与脑脊液寡克隆区带间关系的临床研究

目的观察视神经脊髓炎患者水通道蛋白4(AQP4)抗体在血清和脑脊液的分布特征,探讨血清AQP4抗体与脑脊液寡克隆区带之间的关系。方法采用酶联免疫吸附试验和间接免疫荧光法检测视神经脊髓炎和多发性硬化患者血清和脑脊液AQP4抗体,动态定时散射比浊法检测白蛋白和IgG,等电聚焦电泳联合免疫固定法检测脑脊液寡克隆区带,免疫印迹法检测寡克隆区带阳性视神经脊髓炎患者脑脊液电泳条带中AQP4抗体。结果视神经脊髓炎组患者血清AQP4抗体滴度[8.94(5.41,11.93)ng/ml]与多发性硬化组[7.34(4.76,12.00)ng/ml]相近(Z=-0.510,P=0.610),脑脊液AQP4抗体滴度[0.45(0.42,0.47)ng/ml]高于多发性硬化组[0.41(0.40,0.41)ng/ml;Z=-2.359,P=0.018],而且血清水平高于脑脊液(Z=-3.702,P=0.000)。视神经脊髓炎组患者脑脊液AQP4抗体阳性检出率高于多发性硬化组(5/7对1/5),但差异未达到统计学意义(Fisher确切概率法:P=0.242);复发期血清AQP4抗体滴度[8.54(5.32,11.42)ng/ml]与缓解期[9.97(5.41,13.28)ng/ml]相近(Z=-0.347,P=0.728);寡克隆区带阳性检出率低于多发性硬化组(3/13对10/14)且差异有统计学意义(Fisher确切概率法:P=0.021)。未在寡克隆区带阳性视神经脊髓炎患者的IgG电泳条带中检出AQP4抗体。结论视神经脊髓炎患者血清AQP4抗体滴度高于脑脊液,行脑脊液AQP4抗体检测具有一定临床意义。视神经脊髓炎患者鞘内合成IgG能力低于多发性硬化患者,且无针对AQP4抗原的成分。     

Antibodies target microvessels in neuromyelitis optica and multiple sclerosis patients

Abstract

Objective: This study investigated the presence of serum antibodies targeting microvessels in Chinese patients with multiple sclerosis (MS) and neuromyelitis optica (NMO).

Methods: Serum samples were collected from 50 patients with NMO, 10 with longitudinally extensive transverse myelitis (LETM), 4 with recurrent optic neuritis, 42 with MS and 27 controls. Serum antibodies binding to microvessels were measured by indirect immunofluorescence (IIF) assay of tissue sections from the brain, stomach and pancreas, and human umbilical vein endothelial cells (HUVEC). Aquaporin-4 (AQP4) antibodies were detected using a cell-based assay.

Results: Indirect immunofluorescence assay of tissue sections from 42 samples (30·4%, 42/138) were positive for microvessel antibodies, where microvessel antibody positivity was 38% (19/50) in patients with NMO, 57·1% (8/14) in high-risk NMO (hrNMO), 26·2% (11/42) in MS, and 14·8% (4/27) in controls. Based on HUVEC analysis, 14 patients with NMO (28%, 14/50), 5 with hrNMO (35·7%, 5/14), 15 with MS (35·7%, 15/42), and 5 controls (18·5%, 5/27) had (AECA). Sixteen patients (32%, 16/50) with NMO, four with hrNMO (28·6%, 4/14), two with MS (4·8%, 2/42), and 0% of controls were positive for antinuclear antibodies (ANA). In MS patients, seropositive AECA MS patients had higher numbers of relapse events and increased spinal lesions than seronegative MS patients (P < 0·05).

Conclusions: Serum microvessel antibodies were present in patients with NMO and MS and the role of microvessel antibodies in diseases may be heterogeneous. This study suggests that AECA may have some significance in MS patients.     

视神经脊髓炎脊髓磁共振成像特征

目的 比较视神经脊髓炎(NMO)与多发性硬化(MS)的脊髓MRI特点,从MBI的角度重新认识NMO.方法 对20例MS患者和23例NMO患者的脊髓MRI进行同顾性分析.结果 NMO患者脊髓MRI多表现为线样延髓征、线样延髓脊髓征、线样脊髓征、脊髓横贯性或次横贯性损伤,且常超过3个节段(23例),而MS患者脊髓MRI病变节段短(≥3个节段者8例,χ2=19.142,P<0.01),常呈偏心性分布(17例,与NMO组比较,χ2=25.256,P<0.01).结论 NMO不同于MS,在MRI方面,病灶的分布有其自身特征,而MS的脊髓病灶与髓鞘走向一致.因此,我们从影像学角度进一步证实NMO是有异于MS的一种独立的疾病.     

Pruritus in neuromyelitis optica spectrum disorders and multiple sclerosis

PurposeDifferential diagnosis between neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) and multiple sclerosis (MS) at early stage remains challenging at present. Pruritus is reported as a common or specific feature in NMOSD with serum aquaporin-4 immunoglobulin G antibodies (AQP4-IgG). We aim to verify whether pruritus can help in distinguishing NMOSD from MS.MethodsWe retrospectively reviewed the medical records of consecutive cases of NMOSD and MS patients, demographic data, clinical features, whether or not had pruritus, serum AQP4-IgG status and magnetic resonance imaging (MRI) results.Results21.0% (22/105) of NMOSD patients and 2.1% (2/96) of MS patients reported pruritus during disease course (p < 0.01). 20.5% (18/88) of AQP4-IgG positive and 23.5% (4/17) of AQP4-IgG negative NMOSD patients reported pruritus during disease course (p = 0.775). 12.4% (13/105) of NMOSD and 1.0% (1/96) of MS patients reported pruritus at the first attack episode of disease (p < 0.01). 20.0% (21/105) of NMOSD and 1.0% (1/96) of MS patients reported pruritus at the first and second attack episodes of disease (p < 0.01).ConclusionPruritus is a common and relatively specific feature in either AQP4-IgG positive or negative NMOSD. Pruritus occurs more frequently in NMOSD than MS, which may help in distinguishing NMOSD from MS, especially at early stage.     

水通道蛋白4抗体检测的方法学比较及其临床意义

目的 比较经典分析法和水通道蛋白4(AQP4)抗体分析法对AQP4抗体检测率的异同,并探讨该抗体对区分中国视神经脊髓炎(NMO)和多发性硬化(MS)患者的诊断准确度.方法 选择44例NMO和46例MS患者的血清,采用经典分析法检测血清中的NMO-IgG(AQP4),AQP4抗体分析法检测血清中AQP4抗体.结果 90份血清中,两种方法检测结果均为阳性的36份,两种方法检测结果均为阴性的45份,经典分析法阳性但AQP4抗体分析法阴性血清4份,AQP4抗体分析法阳性但经典分析法阴性血清5份,2种方法的阳性率、阴性率差异无统计学意义(P=1.000).2种方法一致性检验Kappa=0.798,P=0.000.经典分析法检测NMO患者NMO-IgG的灵敏度为77.3%,阳性预测值85.0%,特异度87.0%,阴性预测值87.0%,诊断正确率为82.2%,Youden指数74.3%.AQP4抗体分析法检测NMO患者AQP4抗体的灵敏度为88.6%,阳性预测值95.1%,特异度95.7%,阴性预测值89.8%,诊断正确率为92.2%,Youden指数84.3%.结论 两种AQP4抗体检测方法对区分MS与NMO都具有高灵敏度与特异度,但是抗AQP4抗体分析法对NMO诊断具有更高的诊断准确性,值得推广.     

应早期鉴别和区别治疗视神经脊髓炎与多发性硬化

视神经脊髓炎(NMO)是主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。1884年首先由Devic报告,故又称为Devic’s病。在中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病中,视神经脊髓炎在亚洲人群较为多见,而欧美人群则以经典型多发性硬化(MS)更常见。近年研究发现,中枢神经系统水通道蛋白aquaporin4(AQP4)抗体(NMOIgG)为视神经脊髓     

Recent insights into the pathology of multiple sclerosis and neuromyelitis optica

Multiple sclerosis (MS) is the most common inflammatory demyelinating disease of the central nervous system. Traditionally, demyelinating lesions in the white matter have been regarded as the most important pathological feature in MS, but recent pathological and imaging studies confirmed substantial changes in grey matter and normal-appearing white matter. MS lesions are characterized by inflammation, demyelination, axonal damage and astrogliosis. During early MS lesion formation acute axonal injury is extensive and correlates with inflammation. In addition to focal lesions, diffuse wide-spread changes including neuroaxonal degeneration and compartmentalized inflammation are likely to contribute to increasing disability in progressive MS. Neuromyelitis optica (NMO) is classically characterized by severe transverse myelitis and optic neuritis, but brain lesions are also present in the majority of NMO patients. The discovery of the NMO-specific antibody demonstrated that NMO is a disease entity distinct from MS. This antibody binds to aquaporin-4 expressed in astrocytes and ependymal cells. NMO lesions are characterized by inflammation, demyelination, axonal damage and a marked loss of aquaporin-4. Early NMO lesions demonstrate a pronounced humoral inflammatory response and astrocytic cell death with loss of aquaporin-4, followed by inflammatory demyelination and axonal damage. These recent findings contribute to a better understanding of different mechanisms leading to inflammatory demyelination.     

吸烟与多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病发病风险关联性研究

研究背景既往研究提示吸烟可以增加多发性硬化发病风险,但与视神经脊髓炎谱系疾病发病风险的关联性研究少见,本研究探讨吸烟与多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病发病风险的关联性,以探讨吸烟是否增加上述两种疾病的发病风险。方法采用调查问卷和电话随访方式记录53例多发性硬化患者、62例视神经脊髓炎患者和85例正常对照者的吸烟暴露情况,包括开始吸烟年龄、吸烟持续时间、每日吸烟量和累积吸烟量,以及受试者配偶、父母是否吸烟,是否存在职业暴露。结果最终获得有效调查问卷和电话随访者156例(包括39例多发性硬化患者、43例视神经脊髓炎谱系疾病患者和74例正常对照者),与不主动吸烟者(被动吸烟和不吸烟)相比,主动吸烟者发生多发性硬化(OR=10.800,95%CI:2.202~52.975;P=0.001)和视神经脊髓炎谱系疾病(OR=5.838,95%CI:1.123~30.357;P=0.050)的风险增加;与不吸烟者相比,吸烟者(主动吸烟和被动吸烟)发生多发性硬化(OR=3.444,95%CI:1.491~7.953;P=0.003)和视神经脊髓炎谱系疾病(OR=2.370,95%CI:1.039~5.407;P=0.038)的风险增加;与男性不吸烟者相比,男性吸烟者仅多发性硬化的发病风险增加(OR=15.000,95%CI:2.239~100.483;P=0.005)。结论吸烟可以增加多发性硬化的发病风险,但是否增加视神经脊髓炎谱系疾病的发病风险尚不明确。     

Treatment of multiple sclerosis and neuromyelitis optica in children and adolescents

Paediatric multiple sclerosis (MS) accounts for up to 5% of all MS cases. No therapies have been formally approved for paediatric patients with MS. However, there is published experience on the use of disease modifying therapies in children and adolescents with MS.Neuromyelitis optica (NMO) is an autoimmune inflammatory disease preferentially targeting the optic nerves and spinal cord. This devastating disease usually requires preventive therapy with a range of immunosuppressive medications. There are limited studies informing the use of these medications in children with NMO. This review provides a comprehensive analysis of the published literature on therapeutic interventions in children and adolescents with MS and NMO.