速激肽受体拮抗剂对白三烯C4诱导豚鼠气道收缩和微血管渗漏的作用

本实验探讨了内源性速激肽是否参与白三烯C₄(LTC₄)的气道效应. LTC₄(0.5 μg·kg^-1, iv)可增高豚鼠肺内压(IPP)和气道内依文思蓝渗出。速激肽NK-1受体拮抗剂CP-96345｛(2S, 3S)-顺式-2-( 二苯甲基)-N-［(2-甲氧苯)-甲基］-1-杂氮双环［2.2.2］辛烷-3-胺｝ 1 mg·kg^-1，iv，可减弱LTC₄诱导的依文思蓝渗出；NK-2受体拮抗剂SR-48968｛(S)-N-甲基-N-［4-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶)-2-(3,4-二氯苯基)丁基］苯甲酰胺｝，1 mg·kg^-1， iv，可抑制IPP的增高. 白三烯拮抗剂ONO-1078 (0.03 mg·kg^-1, iv)可阻断这两种反应. 结果说明内源性速激肽增强 LTC₄的气道作用，其中NK-1受体介导微血管渗漏，NK-2受体介导支气管收缩.     

新凝血因子Ⅹa抑制剂Bg115-2的抗血栓作用及药代动力学

目的 探讨Bg115-2的抗血栓功效和初步药代动力学性质。方法 试剂盒测定小鼠半体内凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）;采用小鼠下腔静脉结扎模型评价对静脉血栓的作用;采用尾尖测定出血时间法;用FⅩa活性测定Bg115-2的血药浓度。结果 sc给予Bg115-2 0.19~3.0 mg·kg^-1可明显地、剂量依赖地延长PT (P<0.05, P<0.01)和APTT (P<0.01);Bg115-2 0.75~3.0 mg·kg^-1可显著地减轻血栓质量,其抑制50%血栓形成的剂量（ID₅₀）为0.19 mg·kg^-1;ig给予Bg115-2 1.5~6.0 mg·kg^-1也明显地减轻血栓质量(P<0.01)。Bg115-2的出血反应与那曲帕林钙相似,有较高的出血风险效益比,ED₂/ID₅₀为26.8。另外单次sc给予Bg115-2 3.0 mg·kg^-1显示出二室模型的药代动力学特点,t_1/2为（6.18±1.45)h, c_max为(5.20±0.66)mg·L^-1, AUC为(43.75±8.20)mg·L^-1·h。结论 Bg115-2为一注射和口服均可的、强效的静脉血栓形成抑制剂,出血不良作用较轻。它具有较长的半衰期和二室模型的分布特征。     

阿奇霉素分散片人体药动学及生物等效性研究

目的 研究阿奇霉素分散片健康人体的药动学与生物等效性。方法 20名男性健康志愿者随机交叉口服阿奇霉素分散片受试制剂和参比制剂各500 mg,采用高效液相色谱-质谱法(LC-MS)测定血药浓度。以DAS 2.0软件计算其药动学参数,考察其生物等效性。结果 受试制剂和参比制剂阿奇霉素AUC_0-168分别为(8.98±1.74) mg·h·mL^-1和(8.75±1.60) mg·h·mL^-1,C_max分别为(0.81±0.14) mg·mL^-1和(0.80±0.14) mg·mL^-1,t_1/2分别为(48.16±11.10) h和(51.1±7.60) h,T_max分别为(1.80±0.86) h和(1.82±0.92) h,受试制剂相对于参比制剂的生物利用度为(103.4±20.2)%。结论 阿奇霉素分散片受试制剂和参比制剂具有生物等效性。     

毛兰素注射液在大鼠体内药动学研究

目的 阐明毛兰素注射液在SD大鼠体内药动学规律。方法 SD大鼠分别单次和隔天、每隔一个半衰期一次多剂量静脉注射毛兰素注射液。采用高效液相色谱-质谱联用(HPLC-MS)测定大鼠静脉注射后不同时间大鼠血浆中毛兰素的血药浓度。结果 大鼠单次静脉注射25,50,100 mg·kg^-1毛兰素注射液的主要药动学参数为：T_1/2β分别为3.66,3.75,3.89 h; AUC_0-12分别为1 453.0,3 041.6,6 731.6 ng·mL^-1·h;AUC_0-∞分别为1 462.0,3 077.3,6 788.7 ng·mL^-1·h;Vd分别为11.67,10.37,3.38 L·kg^-1;CL分别为0.049,0.089,0.024 L·kg^-1·h^-1;MRT分别为0.18,0.28,0.21 h;50 mg·kg^-1剂量的毛兰素注射液隔日给药5次其药动学参数与单次给药相近;而50 mg·kg^-1剂量的毛兰素注射液每隔一个半衰期一次给药5次的T_1/2β为5.43 h,AUC_(S0)(0-t)为9 800.8 ng·mL^-1·h。结论 毛兰素注射液在大鼠体内的动力学过程与剂量相关,毛兰素注射液单剂量给药的体内药动学符合开放型二房室模型,T_1/2β与给药剂量与关,表明毛兰素在大鼠体内的消除过程符合一级动力学规律。隔日多剂量给药的消除过程亦符合一级动力学规律;而每隔一个半衰期一次多剂量给予50 mg·kg^-1剂量的毛兰素其在大鼠体内则呈非线性消除。     

盐酸千金藤碱在Beagle犬体内的药动学

目的 探讨盐酸千金藤碱在Beagle犬体内药代动力学特征。方法 采用液-质联用法测定Beagle犬静脉滴注盐酸千金藤碱1.0,3.0和10.0 mg·kg^-1后的血药浓度,使用3P97软件计算药动学参数。结果 静脉滴注盐酸千金藤碱注射液1.0,3.0和10.0 mg·kg^-1后, 血浆平均滞留时间(MRT)依次为8.6±7.0, 14.5±2.5和(18.3±5.8)h;血浆半衰期(T_1/2)分别为8.59±7.02, 14.55±2.46和(18.27±5.77)h;平均血药峰浓度(c_max)分别为(125.6±65.4), (262.6±95.1)和(1672.0±400.5)μg·L^-1;平均药时曲线下面积(AUC_0-tn)值分别为389±213, 1377±428和(13666±4330)μg·h·L^-1;平均清除率(Cl)分别为4.57±6.20, 2.14±0.66和(0.77±0.28)L·h^-1;平均表观分布容积(V_d)分别为27.2±11.4, 44.8±15.8和(19.9±9.7)L·kg^-1。结论 千金藤碱在Beagle犬体内代谢过程基本符合三室模型,主要药代动力学参数表现出一定的剂量相关性。     

肾移植术后环孢素A血药浓度监测及其体内吸收评价

目的 探讨肾移植术后稳定患者口服微乳化环孢素A(CsA-ME)的剂量与其血药浓度谷值(C₀)和给药后2 h的血药浓度(C₂)的关系及其随时间的变化趋势,从而评价CsA-ME的体内吸收过程。方法 采用荧光免疫偏振法(FPIA)对92例肾移植患者术后不同时间内测定全血中环孢素A的C₀和C₂浓度,并分别与每位患者每日每千克体重的用药剂量(ND)相比,得出其相应的浓度(即C₀/ND,C₂/ND)。计算C₂/C₀比值并对所得数据进行统计分析。结果 肾移植患者术后1~3个月内,C₀/ND和C₂/ND均增加。C₀/ND从(43±15)增加到(56±20) (ng·mL^-1)/(mg·kg^-1),C₂/ND从(129±62)增加到(212±80) (ng·mL^-1)/(mg·kg^-1),表明药物的吸收逐渐增加。但术后3~12个月内,C₂/ND维持原有水平,C₀/ND则逐渐降低为48±15 (ng·mL^-1)/(mg·kg^-1),C₂/C₀比值则从4.5±1.9逐渐增加至5.2±2.3,表明药物在体内的消除代谢逐渐增加。术后3~12个月内,C₂/ND的个体间变异系数明显小于C₀/ND的个体间变异系数。结论 肾移植患者服用CsA-ME在术后3~12月内,其环孢素A在体内的累积清除率逐渐增加,表明术后一年内单纯用C₀作为监测指标已不能准确预测CsA-ME在体内的药物暴露总量,应结合C₂监测对于提高个体化的治疗将更有临床意义。     

高效液相色谱法测定吡美拉唑血药浓度及其药代动力学

目的 建立测定吡美拉唑血药浓度的高效液相色谱(HPLC)方法,并初步考察其在人体内的药代动力学特性。方法 受试者口服吡美拉唑10 mg后,分别于给药前,给药后0.5, 1, 1.5, 2, 4, 8, 12, 21, 36, 48, 60和72 h采集血样,通过HPLC吡美拉唑的血药浓度,并应用3P87软件拟合并计算药代动力学参数。结果 吡美拉唑的线性范围为25~4000 μg·L^-1,最低检测浓度为25 μg·L^-1,回收率95.2%~107.7%,日内精密度均<6.9%,日间精密度<10.2%。吡美拉唑的主要药代动力学参数:t_1/2为(22.58±1.59)h, AUC_0-72为(29 089±8886)μg·h·L^-1, Cl/F为(338.9±114.0)L·h^-1, t_max为(2.67±1.54)h, c_max为(1585±469)μg·L^-1。结论 吡美拉唑在人体内吸收快,半衰期较长,有效作用时间长,疗效好。     

粉防己碱对大鼠缺血心脏左室发展压,顺应性及（+）［3H］伊拉地平结合位点的影响

目的 研究粉防己碱（Tet）对大鼠缺血再灌注心脏的左室发展压、左室顺应性和对二氢吡啶拮抗剂(+)［³H］伊拉地平结合位点的影响。以硝苯地平（Nif）作为已知药对照。方法 建立离体大鼠心脏缺血(30 min)再灌注(15 min)模型。大鼠预先ip Tet 30 mg·kg^-1, 每日2次，连续3 d，然后离体心脏给予Tet 0.18 mmol·L^-1灌流, 缺血前灌流5 min，缺血后再灌流15 min。通过连 接于压力传感器的乳胶气囊测定左室发展压（LVDP）和左室顺应性；放射配基结合法测定心脏细胞膜上的(+)［³H］伊拉地平结合位点。结果 与正常对照组相比，缺血再灌注使LVDP降低(42±6)%, 而经Tet处理的心脏只降低(8.6±0.2)%；缺血再灌注后左室顺应性显著受损, 左室舒张末压-容积曲线左移，Tet处理的心脏顺应性改变很小, 接近正常组。Scatchard作图分析, 正常组大鼠心脏细胞膜与(+)［³H］伊拉地平有高度结合位点，K_D为(0.16±0.03)nmol·L^-1，B_max为(0.93±0.30)nmol·g^-1蛋白, 缺血再灌组心脏结合位点的密度减少〔B_max为(0.48±0.14)nmol·g^-1蛋白〕, Tet组的B_max较缺血再灌组明显升高〔(0.68±0.12)nmol·g^-1蛋白〕。各组的K_D值均无明显差别。结论 Tet与Nif相似, 保护离体大鼠心脏的收缩功能和左室顺应性, 减轻缺血所致的二氢吡啶结合位点密度降低。这些效应伴随能量需求的下降因而阻止胞内钙超载, 改善缺血。     

抗抑郁剂吗氯贝胺的行为效应

加强5-羟色氨酸及β-苯乙胺致小鼠刻板行为实验表明, ig吗氯贝胺(Moc)对单胺氧化酶(MAO)- A 的选择性抑制作用 (ED₅₀=0.33 mg·kg^-1, 2 h) 较MAO-B (ED₅₀=12.7 mg·kg^-1, 2 h) 强约39倍. 24 h内ip Moc 300 mg·kg^-1有一定镇静作用. 对运动系统无明显影响，不引起记忆及定向障碍. Moc 600 mg·kg^-1不能对抗氧化震颤素引起的小鼠震颤和分泌增加. Moc的LD₅₀为小鼠: 1.3-1.5 g·kg^-1 ig; 198-199 mg·kg^-1 iv; 大鼠: 541-562 mg·kg^-1 ip. Moc 剂量依赖地对抗利血平引起的小鼠和大鼠睑下垂, 活动减少和体温降低；使慢性应激刺激引起的小鼠活动性增高及穿箱逃避电击反应失败率增高得到恢复，提示其抗抑郁作用.     

复方苯磺酸氨氯地平/盐酸贝那普利片人体药动学研究

目的 研究健康受试者单剂量与多剂量口服复方苯磺酸氨氯地平/盐酸贝那普利片后的药动学。 方法 LC-MS/MS测定单剂量与多剂量给药后氨氯地平与贝那普利及贝那普利拉血药浓度并利用DAS软件计算药动学参数。结果 单剂量给药氨氯地平与贝那普利及贝那普利拉的主要药动学参数分别是：t_1/2为(47.3±10.6),(1.3±0.4)和(4.5±0.6) h,C_max为(6.4±1.5),(136.5±40.2)和(158.3±46.7)μg·L^-1,AUC_0-t为(267.7±88.4),(144.3±46.7)和(891.4±265.4)μg·h·L^-1;多剂量给药氨氯地平与贝那普利的主要药动学参数分别是：t_1/2为(45.1±8.7),(1.4±0.4)和(5.3±0.8)h,C_max为(8.2±1.8),(142.4±47.5)和(165.2±40.8)μg·L^-1,AUC_0-t为(413.5±102.4),(155.7±52.8)和(915.7±316.9)μg·h·L^-1,R为(1.6±0.6)、(1.0±0.1)和(1.2±0.1)。结论 复方苯磺酸氨氯地平/盐酸贝那普利片2组分及活性代谢产物在健康受试者体内的吸收速率和消除速度不随连续给药变化,但连续给药后苯磺酸氨氯地平在体内有轻微蓄积。     

重组人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的药代动力学和组织分布

目的研究重组人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(rhTRAIL)的药代动力学和组织分布。方法恒河猴单次静脉滴注rhTRAIL1,5和25mg.kg-1及iv5mg·kg-1后,采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定rhTRAIL在恒河猴体内的血药浓度,并采用放射性核素示踪技术结合三氯乙酸(TCA)沉淀和分子排阻高效液相色谱法测定[125I]rhTRAIL在荷瘤裸鼠组织内的含量。结果恒河猴单次静脉滴注rhTRAIL1,5和25mg·kg-1后,各剂量组的药代参数除cmax和AUC以外,均无显著差异,表现出线性动力学性质。恒河猴每天给药1次,连续7d,药物在体内没有蓄积。恒河猴静脉滴注和iv给药对药物的体内清除过程无明显影响。[125I]标记rhTRAIL后的放化纯度大于98%。荷瘤裸鼠iv给予[125I]rhTRAIL后,在各组织广泛分布,总放射性在肿瘤组织中于给药后2h达到高峰,在其他大部分组织中于给药后10min达高峰。给药后10min及2,8和24h,肿瘤/血清的酸沉放射性比值分别为0.07±0.01,0.62±0.17,0.78±0.57和1.66±0.50;给药后24h,肿瘤组织的放射性浓度高于其他组织和血清。结论在研究剂量范围内,rhTRAIL在恒河猴体内表现为线性动力学。[125I]rhTRAIL给药后在荷瘤裸鼠中广泛分布,在肿瘤组织中分布浓度较高,并主要经肾脏排泄。     

[~(125)I]西夫韦肽在大鼠体内的药代动力学

目的为临床上合理安全地应用西夫韦肽提供药代动力学资料。方法Iodogen法制备[125I]西夫韦肽,大鼠单次给[125I]西夫韦肽后,三氯醋酸(TCA)沉淀法测定血浆或组织中的放射性含量。结果大鼠单次sc0.8,2.4,7.2mg·kg-1[125I]西夫韦肽后,AUC分别为10.6,32.2和112.3mg·h·L-1;达峰时间在1.40~4.60h之间,吸收较为缓慢;t1/2(ke)分别为7.39,4.53,13.84h;血浆清除率相近,分别为0.44,0.70和0.50L·h-1;TCA法测定大鼠sc给药[125I]西夫韦肽组织分布,放射性分布特点为泌尿系统和胃肠道系统浓度最高,血浆其次,脑组织和脂肪组织内浓度最低。结论大鼠sc[125I]西夫韦肽后,在给药剂量范围内呈线性动力学。TCA沉淀法测得泌尿系统和胃肠道系统放射性最高。[125I]西夫韦肽主要经肾脏排泄。     

大鼠硬膜外和静脉注射虎纹毒素-Ⅰ后的组织分布

目的 比较大鼠硬膜外(ed)和iv ［¹²⁵I］标记虎纹毒素-Ⅰ(［¹²⁵I］HWTX-Ⅰ)后分布的差异。方法 Iodogen法制备［¹²⁵I］HWTX-Ⅰ，膈神经-膈肌法测定生物活性。反相高效液相色谱法鉴定放射化学纯度，三氯醋酸沉淀法测定放射性药物浓度。结果 ［¹²⁵I］HWTX-Ⅰ生物活性标记前后相近，放射化学纯度为98.5%。给药后2 h，ed组椎管局部放射性明显高于iv组(P<0.05)，ed和iv后组织放射性分别在2 h和10 min达峰值。泌尿系统放射性含量最高，脂肪、肌肉和脑放射性最低。放射性主要经尿排泄。结论 ed后椎管局部放射性高，维持时间较长，血清峰浓度较iv组低，有利于发挥局部镇痛作用，减少全身副作用。     

爱地那非对阴茎勃起功能的影响

目的　研究开发新型阴茎勃起功能障碍防治药物。方法　采用阿扑吗啡刺激中枢兴奋引起清醒雄性大鼠勃起模型,通过记录海绵体内压,观察爱地那非对勃起潜伏期(TFR )、30min内勃起次数(PP30 )、勃起强度(AUC)、勃起持续时间(D)的影响;采用去势大鼠模型,观察柠檬酸爱地那非灌胃给药对电刺激大鼠阴茎TFR的影响;采用小鼠去势模型,观察小鼠捕捉潜伏期及捕捉次数影响。结果大鼠给予爱地那非1h后,可使阿扑吗啡诱导的TFR缩短,PP30 ,D ,AUC增加,3,10mg·kg- 1爱地那非使TFR分别缩短2 8.1% ,4 3.0 % ;2 4h后爱地那非10mg·kg- 1仍可缩短TFR ,较对照组比较缩短2 7.7%。3,10mg·kg- 1爱地那非使PP30分别增加4 2 .3% ,4 2 .3% ,可使D分别增加89.3% ,91.5 % ,AUC分别增加30 .3% ,74 .9% ,10mg·kg- 1仍可使2 4h后AUC明显延长。爱地那非6 ,2 0mg·kg- 1可使去势大鼠延长的TFR分别缩短4 7.9% ,78.8% ,使延长的TFR缩短一半所需的剂量为6 .4mg·kg- 1;爱地那非4 .5及15mg·kg- 1可使去势小鼠捕捉潜伏期分别缩短12 5 .8% ,15 3.0 % ,其延长的潜伏期恢复到正常所需的剂量为3.3mg·kg- 1。爱地那非1.5 ,4 .5和15mg·kg- 1可使去势小鼠爬背次数分别增加1.7,1.9和3.3倍,其爬背次数恢复到正常所需剂量为11.4mg·kg- 1。结论　爱地那     

比较奎尼丁, E-4031对大鼠和豚鼠药物诱发心律失常模型的作用

通过整体动物实验, 探讨具有钾通道亚型选择性的奎尼丁和E-4031, 与抗心律失常作用的关系. 本实验选择了具有不同钾离子通道特性的动物模型. 由于动物的种属差异， 采取乌头碱诱发大鼠心律失常,毒毛花甙G诱发豚鼠心律失常的经典方法, 观察了Ia类抗心律失常药物奎尼丁和Ⅲ类药E- 4031在这两种动物模型上的作用. 实验结果表明, 奎尼丁10 mg·kg^-1可明显抑制大鼠的心律失常, 但30 μg·kg^-1 的E-4031无效, 而在豚鼠模型上, 3 μg·kg^-1 的E-4031即可抑制室性早搏的出现, 奎尼丁30 mg·kg^-1才出现抑制作用. 推测两种药物的作用与它们对钾通道亚型的选择性有关.     

9-［2-(膦酰甲氧基)乙基］腺嘌呤一钠盐在比格犬体内的毒代动力学和毒理学研究

目的 为9-［2-(膦酰甲氧基)乙基］腺嘌呤一钠盐（PMEA-Na）重复给药的毒性研究提供毒代动力学资料。方法 采用液相色谱质谱联用方法测定样品中的药物浓度，数据经统计矩方法处理得到毒代动力学参数，并完成血清生化学及组织病理学检测。结果 比格(Beagle)犬静脉单次及多次给药（14 d，每日1次）后，在给药剂量范围内，AUC均表现为剂量依赖性。在1.0, 3.0 与6.0 mg·kg^-1 PMEA-Na时，AUC分别为（2.3±0.5），（8.4±1.6），（17.5±3.7）mg·L^-1·h(单剂量)和（5.0±0.4），（15.9±3.2），(30.3±4.7) mg·L^-1·h（多剂量）。PMEA-Na主要经肾脏排出体外，且给药14 d后肾功能受损药物排泄能力降低。与对照组比较, 6.0 mg·kg^-1组血清生化学检测指标丙氨酸氨基转换酶、总胆红素、尿素氮、肌酐及甘油三酯均升高, 葡萄糖水平下降。6.0 mg·kg^-1组的组织病理学检查发现肝脏和肾脏有明显的病理形态学改变。结论 比格犬经静脉多次给PMEA-Na 14 d后出现毒性反应，毒性靶器官主要为肾脏和肝脏。     

三七皂甙Rg1对大鼠实验性血栓形成,血小板聚集率及血小板内游离钙水平的影响

三七皂甙Rg₁可明显降低实验性血栓形成, 并且以剂量依赖方式抑制凝血酶诱导的血小板聚集. 此外, Rg₁还可抑制凝血酶诱导的正常血压及肾性高血压大鼠血小板内游离钙(［Ca²⁺］_i)升高. 表明Rg₁的抗血栓形成和抗血小板聚集作用可能与抑制血小板［Ca²⁺］_i升高有关.     

T型钙通道在心肌肥厚大鼠心肌细胞钙内流中的作用

目的研究T型钙通道在心肌细胞钙离子内流中的作用及其对心脏兴奋收缩耦联的可能影响。方法测定选择性T型钙通道阻滞剂米贝拉地尔对培养的SD乳大鼠心室肌细胞和二肾一夹心肌肥厚大鼠心室肌细胞[Ca2+]i的影响。结果血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)刺激使乳大鼠心室肌舒张期细胞[Ca2+]i增高,收缩期细胞[Ca2+]i降低,[Ca2+]i上升和下降的时间延长。米贝拉地尔1.25～5μmol·L-1浓度依赖性降低AngⅡ引起的细胞[Ca2+]i变化。在心肌肥厚模型大鼠,咖啡因刺激后,[Ca2+]i增幅和最高[Ca2+]i明显降低。而米贝拉地尔25mg·kg-1·d-1(灌胃给药7～9周)组加入咖啡因刺激后细胞内[Ca2+]i增幅和最高[Ca2+]i明显增高。结论T型钙通道异常开放可以引起心肌细胞内钙超载。阻断T型钙通道,可能通过改善肌浆网摄取及释放钙的功能而抑制心肌细胞钙超载。     

长期饮用普萘洛尔对大鼠心脏和血淋巴细胞β肾上腺素受体效应及亚型的影响

采用放射配体结合实验，离体左心房收缩功能实验，逆转录聚合酶链反应及高效液相色谱等方法研究长期饮用普萘洛尔(70 mg·kg^-1·d^-1，8 wk)对大鼠心脏β肾上腺素受体(β-AR)及其亚型，外周血淋巴细胞β₂-AR和血浆儿茶酚胺水平的影响. 结果表明长期饮用普萘洛尔后：(1)心脏β- AR密度从对照组的41±8 pmol·g^-1蛋白上调到61±9 pmol·g^-1蛋白，CGP20712A竞争抑制曲线2位点分析结果显示为β₁和β₂-AR同等程度上调；(2)心脏β₁-AR mRNA水平不变而β₂-AR mRNA水平显著增加；(3)β-AR及其亚型介导的离体左心房正性变力效应增强，以β₂-AR的功能改变更为显著；(4)血淋巴细胞β₂-AR数目从对照组的19±7 pmol·g^-1蛋白上调至32±8 pmol·g^-1蛋白；(5)血浆去甲肾上腺素水平(0.21±0.12 μg·L^-1)明显低于对照组(0.38±0.15 μg·L^-1).