血小板P2Y12受体拮抗剂的研究进展

目前冠心病的发病率呈上升趋势,严重危害人类健康。血栓形成是冠心病发病的重要因素,血小板聚集是血栓形成的中心环节,抗血小板聚集治疗在冠心病防治中发挥着重要作用。P2Y12受体拮抗剂作为二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂的一种,是一类重要的抗血小板聚集药物,在临床上有着广泛的应用。本文根据最新的研究,对临床上应用的各类P2Y12受体拮抗剂的作用机制、疗效、安全性及不良反应等进行综述,以期为P2Y12受体拮抗剂的临床用药提供参考。     

血小板P2Y12受体拮抗剂临床研究概况

随着人口老龄化时代的到来,心脑血管疾病发生率日益增加,已经成为导致我国居民死亡的重要因素之一,口服抗血小板药物,如环氧化酶-1受体抑制剂阿司匹林和噻吩并吡啶类药物P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷等是最为常用的治疗药物.但它们在有效性,患者耐受性,对血小板抑制作用的特异性,以及不同患者对药物反应的差异性等方面都有不足之处.目前一些新型的P2Y12受体拮抗剂类抗血小板药物已经进入临床,初步结果显示其作用更强,与传统药物相比更加安全和方便.现对常用P2Y12受体拮抗剂类抗血小板药物及正在研究中的此类新药做一概述.     

替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的研究进展

阿司匹林联合氯吡格雷是急性冠脉综合征患者抗血小板治疗的经典方案,但氯吡格雷存在起效慢、不可逆性结合P2Y12受体及抵抗现象等缺陷。替格瑞洛是一种新型P2Y12受体拮抗剂,其直接作用于血小板P2Y12受体,可在短时间内达到高水平的IPA,并且与P2Y12受体的结合具有可逆性,停药后迅速恢复血小板聚集活性,在氯吡格雷抵抗的患者中仍然得到更高水平的IPA及临床获益。基于现有的证据,替格瑞洛在ACS患者临床应用中应强调个体化治疗原则,以期获得更好的临床疗效。     

从活血化瘀中药中虚拟筛选P2Y12受体拮抗剂及其抗血小板聚集作用的评价

目的建立从活血化瘀中药中虚拟筛选P2Y12受体拮抗剂的模型,并验证候选化合物抗血小板聚集的药理活性。方法根据《中国药典》中的活血化瘀药种类,找出了32种具有抗血栓作用的中药,建立中药成分的虚拟化合物库,以P2Y12受体为靶标蛋白进行虚拟筛选,获得结合自由能最低的化合物,然后进行体外抗血小板凝集实验以验证其活性。结果通过虚拟筛选,得到了结合自由能最低的化合物紫丁香苷,计算其结合自由能力为-14.3 kcal/mol。进一步的实验验证结果表明,该化合物有显著的抗二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板凝集作用。结论从32种活血化瘀的中药中,基于P2Y12受体三维蛋白结构,利用虚拟筛选的方法,筛选出紫丁香苷对ADP诱导的血小板聚集有显著的抑制作用,该模型可用来后续的进一步虚拟筛选P2Y12受体拮抗剂。     

心血管疾病抗血栓的新靶点--P2Y12受体

阿司匹林的应用降低了心血管疾病的病死率和发病率,但其有限的抗血小板效果及近来发现的阿司匹林抵抗现象驱使人们寻找更有效的抗血小板药物.噻氯匹啶和氯吡格雷,通过其代谢产物作用于血小板ADP受体亚基,目前称为P2Y12(过去称P2T,P2TAC,P2YADP,或P2Ycyc )受体拮抗剂,显示了很好的临床疗效.天然的P2Y12受体拮抗剂ATP有快速而直接的作用.AR-C69931MX,就是类似ATP的一种拮抗剂,对ADP诱导的血小板活化、聚集、分泌凝血活性物质有抑制作用.II期临床研究显示在急性冠脉综合征的患者注射AR-C69931MX能获得快速稳定的血小板聚集抑制作用,半衰期仅几分钟.血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa拮抗剂临床应用的局限性给这些抗血小板药物提供了很好的发展前景.     

老年不稳定型心绞痛患者P2Y12受体基因多态性对氯吡格雷抑制血小板聚集率的影响

目的:探讨老年不稳定心绞痛患者P2Y12受体基因多态性对氯吡格雷抑制血小板聚集率的影响。方法:筛选255名老年不稳定型心绞痛患者,检测P2Y12外显子C34T和G52T多态性。测定服氯吡格雷前及服该药300mg后6 h血小板聚集率。结果:P2Y12外显子C34T、G52T的位点基因突变频率分别为16.01%和25.00%,其频率分布符合Hardy-Weinberg平衡。在5μmol/LADP诱导血小板聚集实验中,34T突变型组血小板聚集率降低的程度显著大于34C野生型组;52T突变型组血小板聚集率降低的程度显著小于52G野生型组。结论:老年不稳定心绞痛患者存在P2Y12受体基因多态性,P2Y12受体外显子C34T突变增强氯吡格雷抑制血小板聚集的作用,G52T突变减弱氯吡格雷抑制血小板聚集作用。     

替格瑞洛在急性冠状动脉综合征中的研究进展

替格瑞洛是一种直接作用、可逆结合的新型强效P2Y12受体拮抗剂,其适应证为急性冠状动脉综合征(ACS)。ACS是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭,继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征,是冠心病的一种严重类型。双联抗血小板治疗,即阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂是ACS和(或)经皮冠状动脉介入(PCI)治疗患者的标准治疗方法,对接受药物治疗和PCI的患者,规范实施双联抗血小板治疗是改善预后、降低病死率的关键。未来,临床应选择更有效、更安全的抗血小板药物。     

抗血小板药物治疗动脉粥样硬化疾病的研究进展

目前阿司匹林联合第一代P2Y12拮抗剂(氯吡格雷或普拉格雷)双重抗血小板治疗动脉粥样硬化疾病已经取得良好成效,但由于这些疗法只作用于单一的血小板活化通路,而忽略了其他途径如经凝血酶刺激而活化的血小板蛋白酶激活受体-1(PAR-1)途径,使得局部缺血仍然存在;同时双重抗血小板治疗抑制了血栓素A2和二磷酸腺苷(止血途径所必需的两种物质)从而增大出血风险。第二代P2Y12抑制剂替卡格雷联合阿司匹林能显著改善缺血,降低总死亡率。而新的P2Y12拮抗剂依诺格雷,因其能与P2Y12受体可逆性结合而安全性更高。PAR-1抑制剂则是近来新发现的有效抗血小板治疗药物,它可以改善局部缺血且同时不增加出血并发症。     

新型抗血小板药物的研究进展

我国人口逐步老龄化,动脉硬化性血栓相关疾病是致死和致残的关键原因,特别是心血管疾病,其中脑卒中的危害亦逐年增加。动脉粥样硬化性卒中的发病原因为细胞因素,故抗血小板治疗为关键,是缺血性卒中二级预防及治疗的基石。环加氧酶Ⅰ受体抑制剂阿司匹林及噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷是临床上常用的抗血小板药物,但各有缺陷,且阿司匹林抗血小板作用相对较弱;氯吡格雷为前体药物,起效慢,而且疗效受多种药物影响,导致不同患者对药物的反应存在差异性。因此降低出血风险及提高疗效是研发新型抗血小板药物的目标。     

市场

本报讯阿斯利康公司在2005年欧洲心脏病学学会(ESC)年会上公布了新型抗血小板药物AZD6140的Ⅱa期临床研究最新进展。越来越多的临床研究证据支持下述假设,即高度抑制血小板聚集就能减少血栓性事件。DIPERSE研究评估了AZD6140与氯吡格雷对稳定性粥样硬化患者的抗血小板效应和耐受性。AZD6140通过抑制血小板在血管内聚集而降低血栓形成的危险,用于预防ACS患者的血栓性事件,是首个口服的可逆性ADP受体拮抗剂,选择性阻断血小板上的关键ADP靶受体——P2Y12受体。     

血小板活化因子与缺血性心脑血管疾病

血小板活化因子（ＰＡＦ）是由多种细胞在一定刺激下分泌出的一种磷脂，参与了临床多种疾病的病理生理过程，由于其加速了血小板的聚集以及对内皮细胞的损伤，在动脉粥样硬化，血栓形成及缺血性心脑血管疾病的发病中起到重要作用。而ＰＡＦ拮抗剂的发现和运用为临床防治上述疾病提供了新的途径和前景。     

替格瑞洛致药物性皮疹1例分析

替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类药物, 是一种直接作用、可逆结合的新型口服P2Y12受体拮抗剂;与氯吡格雷相比,抑制血小板的效果更佳[1],在急性冠脉综合征患者,包括接受药物治疗和冠脉介入(PCI)治疗的患者中有重要意义.     

胰岛素治疗与口服双重抗血小板制剂的2型糖尿病患者的血小板功能异常有关

目的:该研究旨在评价2型糖尿病(T2DM)和降糖治疗(胰岛素与非胰岛素治疗)对口服双重抗血小板制剂治疗的患者血小板功能特征的影响。背景:胰岛素通过阻断P2Y12途径抑制血小板的聚集。但是,T2D M患者失去了对胰岛素的反应性,因而导致P2Y12途径的上调,血小板的反应性增加,对抗血小板制剂的反应降低。与非胰岛素治疗糖尿病(NITD M)患者相比,胰岛素治疗糖尿病(ITDM)患者的病情更严重,动脉粥样硬化风险也更高。但是在应用P2Y12拮抗剂治疗的患者中胰岛素治疗对血小板功能异常的影响尚不清楚。方法:患有冠状动脉疾病的201例T2DM和65例非糖…     

西米替丁对血小板聚集功能的影响

西米替丁对血小板聚集功能的影响侯平，赵丽娟，奚素琴（第一临床学院普通内科，第一临床学院消化内科）关键词西米替丁，血小板聚集功能西米替丁是组胺Ｈ＿２受体拮抗剂，多年来用于消化性溃疡的治疗。以该药为实验样品，我们观察了它对血小板聚集功能的抑制作用。１对象...     

抗血小板药物的副作用

血小板聚集在动脉血栓形成中起着重要作用,抑制血小板聚集将减少动脉粥样硬化性疾病的急性及慢性缺血性并发症,因此各种抗血小板药物在心脑血管缺血性疾病中应用广泛,但不可忽视其在血液学上的副作用。抗血小板药物分为以下4类:①环氧化酶抑制物(阿司匹林aspirin ASA);②双嘧达莫(dipyridamole,DMP);③选择性ADP抑制剂(噻氯匹定ticlopi-dine TP);④GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,abcixomab。以下将对每类药物的作用、血液学副作用以及临床上如何处理进行综述。     

老年稳定性冠心病伴抑郁患者血小板P2 Y12受体的研究

目的 研究老年稳定性冠心病伴抑郁患者血小板P2 Y12受体水平,并探讨其与抑郁的关联性。方法选择本院2017年11月～2019年2月收治的154例老年稳定性冠心病患者为研究对象,根据汉密尔顿抑郁量表(HAMD)结果将154例老年稳定性冠心病患者分为A组(抑郁,n=32)和B组(非抑郁,n=122),另同期收集68例健康人群的抑郁量表资料,列为C组。对比分析三组的血小板P2 Y12受体水平,研究A组血小板P2 Y12受体水平与HAMD量表中各维度评分的相关性。结果 HAMD评分对比:A组较B组和C组高(P 0. 05),但B组与C组间评分比较无差异性(P 0. 05); P2 Y12受体水平对比:A组 B组 C组(P 0. 05); A组血小板P2 Y12受体水平与HAMD量表中各维度评分均未见相关性(P 0. 05)。结论 老年稳定性冠心病有较高抑郁风险,抑郁患者血小板P2 Y12受体浓度显著高于非抑郁人群。     

P2Y12基因多态性与PCI术后患者氯吡格雷反应变异性的关联分析

目的:探讨P2Y12受体G52T基因多态性与经皮冠状动脉介入术(PCI)术后患者氯吡格雷反应变异性的关系。方法:提取109例PCI术后患者外周血基因组DNA,采用DNA测序技术检测P2Y12受体G52T基因多态性。以5、20μmol.L-1二磷酸腺苷为诱导剂,测定患者服用氯吡格雷前及服药后12、36 h血小板聚集率。结果:109例PCI术后患者中GG、GT和TT基因型分别占79.82%、17.43%和2.75%。两组患者(GG纯合子组和T基因携带组)在服用氯吡格雷前后不同时间点的最大血小板聚集率差异无统计学意义。结论:P2Y受体G52T基因多态性可能与PCI术后患者氯吡格雷反应变异性没有关联。     

P2Y6受体生物学效应的研究进展

嘌呤受体分为P1和P2受体两大类,其中,P2受体又分为配体门控离子通道型受体(P2X受体)和G蛋白偶联型受体(P2Y受体)。P2Y6受体是P2Y家族中的一员,P2Y6受体参与心血管疾病、内分泌疾病及神经病变等疾病的发生。随着氯吡格雷（P2Y12受体阻断剂）等嘌呤受体阻断剂被FDA批准应用于临床,且表现出良好的疗效,P2Y6受体的生物学效应的研究,亦成为人们开展针对P2Y受体的新型靶向性药物研究的热点之一。基于分子生物学技术的发展,P2Y6受体生物学效应的研究取得了显著进展。     

4-芳杂环胺甲基酚衍生物的体外抗血小板聚集活性

血小板体内聚集可使心肌微循环功能产生障碍,导致心律失常或心肌梗塞,血小板聚集在心脑血管疾病的发病机理中起着重要作用,因而对抗血小板聚集药物的研究日益引起人们     

双联抗血小板治疗在冠状动脉旁路移植术后的应用进展

目前,联合阿司匹林和P2Y12抑制剂的双联抗血小板方案已广泛应用于冠状动脉旁路移植术(CABG)后患者,其中P2Y12抑制剂可以有效增强阿司匹林对血小板聚集的抑制作用,降低阿司匹林抵抗率。但是,双联抗血小板的应用可能会增加出血风险,且有约10%的患者在随访过程中会发生显著心脑血管不良事件,故单纯的抗血小板治疗似乎不能有效防止术后血栓形成。术后应用双联抗血小板方案的治疗时间目前尚未统一。随着新型口服抗凝药的不断进展,未来新型口服抗凝药联合抗血小板治疗可能是改善CABG后患者结局的新方法。