不同浓度伊马替尼对大鼠C6胶质瘤细胞凋亡和细胞周期的影响

目的 研究伊马替尼对大鼠C6胶质瘤细胞凋亡和细胞周期的影响.方法 采用MTT法测定伊马替尼对C6胶质瘤细胞生长曲线的影响.用Hochest/PI染色法和流式细胞仪观察伊马替尼不同浓度(0.156、10和15 μmo/L)作用前后,大鼠C6胶质瘤细胞凋亡和细胞周期的变化.结果 伊马替尼15 μmo/L可显著影响C6胶质瘤细胞的生长曲线.伊马替尼诱导C6细胞凋亡呈时间-剂量依赖性;在72 h时间点,10和15岬μmo/L组G1/G0期细胞比例增加,分别达到(68.53±0.83)%和(70.41±0.62)%(p<0.01);G2期细胞比例分别降至(14.48±0.12)%和(13.84±2.86)%(P＜0.01);S期细胞比例分别降至(16.98±0.72)%和(15.78±2.28)%(P<0.01).结论 伊马替尼可诱导大鼠C6胶质瘤细胞凋亡,改变细胞周期的分布.     

Glut5在Ph+急性淋巴细胞白血病伊马替尼耐药中的机制研究

目的采用费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）伊马替尼耐药细胞株SUP-B15/R研究伊马替尼耐药的可能机制。方法通过基因芯片分析法对比找出伊马替尼耐药株SUP-B15/R与敏感株SUP-B15/S之间表达差异的基因,筛选出可能与耐药相关的基因SLC2A5,分别采用实时荧光定量PCR（qPCR）和Western blot进一步验证SLC2A5及其编码蛋白葡萄糖转运体5（Glut5）在SUP-B15/R与SUP-B15/S之间表达的差异。采用MTT实验检测果糖对SUP-B15/S细胞伊马替尼敏感性的影响,以及qPCR检测相关信号通路的改变,探究Glut5表达增加在SUP-B15细胞伊马替尼耐药中的作用。结果基因芯片结果发现,与细胞代谢相关的SLC2A5基因在SUP-B15/R中高表达,qPCR和Western blot实验进一步验证了上述结果。而果糖处理后SUP-B15/S细胞对伊马替尼的敏感性下降,IC50由（44.50±2.38 ）μmol/L增加到（64.71±1.69） μmol/L,同时Glut5、PI3K、AK mRNA表达增强。结论SUP-B15/R细胞高表达SLC2A5,Glut5高表达促进细胞对果糖的吸收,激活伊马替尼作用下受到抑制的PI3K/AKT信号通路,导致SUP-B15细胞对伊马替尼耐药。     

伊马替尼耐药的胃肠间质瘤患者续用舒尼替尼的疗效及不良反应观察

目的对比分析胃肠间质瘤（GIST）患者出现伊马替尼耐药后改用舒尼替尼治疗的临床疗效及不良反应。方法2010年1月至2012年12月中本科应用舒尼替尼治疗伊马替尼耐药的GIST患者96例,47例患者直接改用舒尼替尼治疗（既往伊马替尼日最高剂量400mg组）;49例患者按美国国立癌症综合网（NCCN）指南继续逐步加量至600,800mg／d（既往伊马替尼日最高剂量＞400mg组）,患者再次耐药后改用舒尼替尼。根据使用舒尼替尼用量不同将96例患者分为2组,A组采用舒尼替尼50mg／d,B组采用舒尼替尼37．5mg／d。观察总结其临床效果及不良反应。结果（1）既往伊马替尼400mg／d组总有效率为80．9％（38／47）,＞400mg／d组总有效率为69．4％（34／49）,两组总有效率差异无统计学意义（P＞0．05）。（2）既往伊马替尼400mg／d组无进展生存时间（PFS）、总生存期（0s）与＞400mg／d组差异有统计学意义（P＜0．05）。（3）所有患者主要不良反应为手足综合征（47例）、恶心（38例）、疲乏（35例）和中性粒细胞减少（34例）等。B组轻度不良反应发生率较高,但A组出现严重不良反应发生率显著高于B组,其差异有统计学意义（P＜0．05）。结论出现伊马替尼耐药的胃肠间质瘤患者改用舒尼替尼治疗,其临床疗效显著,患者用伊马替尼400mg／d治疗出现耐药后应直接改用舒尼替尼37．5mg／d,可获得良好的疗效,且安全性较高,而不是选择加大剂量。     

伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病患者的疗效分析

目的：评估伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病（CML）临床疗效及不良反应,为选择CML的最佳治疗方案提供依据。方法：选取明确诊断为CML的患者239例,根据患者接受治疗情况分为CML慢性期（CP）患者伊马替尼治疗组(55例)、CML加速期（AP）和急变期（BP）患者伊马替尼治疗组（30例）及CML慢性期患者化疗和/或干扰素治疗组（154例）。监测各组患者接受治疗后、完全血液学缓解(CHR)、完全细胞遗传学缓解(CCR)、主要分子学缓解情况(MMR)及不良反应的发生情况。监测伊马替尼耐药患者的血药浓度水平、染色体及基因突变情况。结果：CML CP伊马替尼治疗组中,CP早期（诊断1年内开始治疗,CP＜1年）患者46例,接受治疗3个月CHR达100%;12个月CCR达83%;18个月MMR达30%;CP晚期（诊断超过1年开始治疗,CP>1年）　患者9例,其CHR、CCR和MMR分别为88%、30%和22%。CML AP和BP伊马替尼治疗组中,AP患者12例,CHR、CCR及MMR分别50%、25%和17%。BP患者18例,22.0%的患者达CHR,16.7%的患者达CCR,无MMR病例。CML CP化疗和/或干扰素治疗组患者154例,CHR达47.4%,CCR及MMR均为0%。CP患者CHR、CCR和MMR与CP化疗和/或干扰素治疗组比较差异有统计学意义(P<0.05)。伊马替尼治疗组中共有14例患者出现伊马替尼耐药,其中CP患者4例（4/55）,AP患者3例（3/12）,BP患者7例(7/18)。2例　CP患者在监测中发现血药浓度下降。5例耐药患者检出复杂染色体核型,其中CP患者2例,AP患者2例,BP患者1例。4例耐药患者监测到基因突变。结论：伊马替尼治疗CML CP患者在血液学、细胞遗传学和分子学缓解等方面明显优于化疗和/或干扰素治疗。伊马替尼治疗CP患者疗效优于AP及BP患者,CP早期患者接受伊马替尼治疗,缓解情况优于CP晚期患者。
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复发性胃肠间质瘤的临床治疗

目的：探讨复发转移性胃肠道间质瘤（CIST）的治疗。方法：回顾分析我院2008-2012年5年间收治的30例复发转移性GIST患者的临床资料。结果：30例患者均予伊马替尼治疗后接受手术治疗。治疗有效（RD组）的18例中有13例、疾病进展（PD组）的12例中有1例共计14例（46.7%）患者肿瘤获得完全切除。RD组无疾病进展生存时间（PFS）为24.9个月,PD组的PFS为2.7个月,两组比较,差异有统计学意义（P〈0.01）。结论：在复发转移性GIST患者中,口服伊马替尼治疗有效的患者行二次手术切除是可行的;但是对于口服伊马替尼治疗无效的GIST患者分为两类：局限性进展的GIST,在评估手术可以完整切除局限进展肿瘤的情况下,仍建议实施手术治疗,术后可继续原剂量伊马替尼或增加剂量治疗,也可选择舒尼替尼治疗;广泛进展的GIST,不建议采取手术,可以增加伊马替尼治疗,或改用舒尼替尼治疗。     

氟马替尼与伊马替尼治疗慢性髓系细胞白血病慢性期临床效果比较

目的：分析氟马替尼与伊马替尼对慢性髓系细胞白血病慢性期临床疗效。方法：慢性髓系细胞白血病慢性期患者62例,根据治疗药物的不同分为观察组30例和对照组32例。观察组予以氟马替尼治疗,对照组予以伊马替尼治疗。在治疗前及治疗后3个月、6个月、12个月采用QT-PCR法检测患者BCR-ABLIS转录水平,进行分子学反应评估,并观察药物不良反应。结果：观察组治疗后3个月、6个月部分分子学反应（EMR）分别为53.3%和60.0%,高于对照组的21.9%和28.1%,治疗后6个月、12个月主要分子学反应（MMR）分别为33.3%和50.0%,高于对照组的9.4%和25.0%,差异均有统计学意义（P<0.05）。两组血小板减少、中性粒细胞发生率的差异均无统计学意义（P>0.05）,观察组恶心、腹泻等消化道症状发生率高于对照组,皮疹、水肿发生率低于对照组,差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：氟马替尼治疗慢性髓系细胞白血病慢性期患者早期分子学反应优于伊马替尼,且安全性较好。     

伊马替尼(Gleevec~)诱发肝脏毒性

伊马替尼广泛用于慢性粒细胞性白血病和胃肠道间质瘤的治疗。目前经过组织学证实的伊马替尼诱发肝毒性只报道了1例。本文报道另一例肝脏受累的22岁女性患者,描述其组织病理学变化及停用伊马替尼后的临床病程。伊马替尼(Gleevec~)诱发肝脏毒性@Ayoub W.S. @Geller S.A. @Tran T. @F.F. Poordad$Hepatology and Liver Transplantation, Ctr. for Liver Dis. and Transplant., 8635West 3rd Street, Los Angeles, CA 90048, United States Dr. @徐瑞…     

离子色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸

目的 建立离子色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸的检测方法。方法 采用IonPac AS11-HC阴离子分析柱（250 mm×4.0 mm）,柱温30 ℃,电导检测器,进样量10 μL,淋洗液为10 mmol/L氢氧化钾溶液,体积流量1 mL/min,采集时间10 min。结果 甲磺酸在38.5～192.6 μg/mL线性关系良好（r = 0.999 7）,准确度的RSD为0.23%。结论 本法准确、可靠,可作为甲磺酸伊马替尼中甲磺酸的测定方法。     

伊马替尼治疗慢性髓细胞性白血病不良反应的观察及护理

目的研究伊马替尼治疗慢性髓细胞性白血病的不良反应,并探讨护理方法及效果。方法随机抽取该院2009年7月—2013年7月共收治的86例慢性髓细胞性白血病患者,给予伊马替尼药物治疗与有针对性的护理干预,观察护理前后的不良反应发生率。结果护理后,患者的4度以下非血液不良反应、3~4度中粒性细胞减少、3~4度血小板减少的不良反应发生率分别为18.60%、12.79%、13.95%,护理前的分别为45.35%、37.21%与39.53%,护理前后的不良反应发生率比较,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论伊马替尼治疗慢性髓细胞性白血病,密切留意不良反应,并及时采取有效措施治疗与有针对性的护理干预,能够降低药物的不良反应发生率。     

甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病慢性期的临床分析

目的：观察甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病慢性期的疗效。方法：自2009年6月～2012年3月,我院采用甲磺酸伊马替尼治疗CML慢性期患者43例,观察其治疗效果。结果：37例患者在中位治疗2．5（2～36）个月达到MCyR,MCyR率86．04％。43例患者在中位治疗0．5（0．3～2．4）个月达到CHR。结论：伊马替尼可获得一定程度上的细胞遗传学缓解率和血液学缓解率,对于改善患者生存质量,延长无病进展生存期具有重要作用。     

慢性髓性白血病患者伊马替尼治疗后ABL激酶区点突变分析

目的研究伊马替尼治疗慢性髓性白血病（CML）患者ABL酪氨酸激酶区点突变发生情况.方法采用巢式PCR扩增30例伊马替尼治疗时处于加速/急变或慢性期后期,伊马替尼临床治疗效果不佳,在治疗不同时间的45例CML患者的骨髓标本,检测bcr/abl融合mRNA的abl激酶区,纯化、测序并进行序列同源性分析.结果 13例患者检出点突变（43.3%）,类型分别为E255K 4例,G250E 4例,F359C＋G250E、E355G、M244V、Y253H及D276G1各1例.其中12例发生疾病进展,转入加速/急变期,8例疾病进展时表现为纯合型点突变,3例为野生与突变型ABL同时存在（1例无进展时标本）.加速/急变期患者（1.5～30个月,中位5个月）明显早于慢性期后期患者（11～45个月,中位25.5个月）检出点突变（P〈0.05 ）.4/7例随访患者在急变前的7～15个月分别检测到不同程度的点突变.结论 ABL激酶区点突变是伊马替尼治疗CML失效的主要原因之一.定期监测ABL激酶区点突变有助于及早采取干预治疗,提高疗效.     

体外诱导K562细胞伊马替尼耐药及其机理的初步探讨

目的 体外诱导K562细胞伊马替尼(imatinib)耐药并对其耐药性进行检测.方法 以浓度递增的方法诱导K562对伊马替尼产生耐药, MTT法确定其耐药性.RT-PCR方法半定量测定耐药细胞中BCR/ABL基因水平,并进行BCR/ABL基因序列测定.流式细胞术测定P-gp表达.高效液相色谱仪(HPLC)测定耐药细胞内药物浓度.结论 ①浓度递增法成功诱导K562细胞伊马替尼耐药(K562R),K562R细胞能长期在含5.0 μmol/L的伊马替尼的培养液中生长.②细胞生长曲线显示5.0 μmol/L伊马替尼作用于K562R细胞120 h,其活细胞数量与0 h无明显差别.6个浓度梯度的伊马替尼(0、0.25、0.50、0.75、1.00、2.00 μmol/L)作用于K562细胞24 h,发现所有浓度(除0 μmol/L外)伊马替尼均可抑制K562细胞的生长,24 h细胞活力几乎为零.③MTT法抑制率测定K562细胞半数抑制浓度约为0.75 μmol/L,K562R细胞约为7.5 μmol/L,耐药倍数约为10倍.④HPLC细胞内药物浓度测定显示K562R胞内伊马替尼药物浓度低于K562细胞(P＜0.01),流式细胞检测未发现P-gp表达.⑤374 bp的BCR/ABL基因序列分析未发现常规热点区域基因突变.结论 体外成功诱导出伊马替尼耐药细胞--K562R细胞.K562R耐药主要环节为胞内药物浓度降低,而胞内药物浓度降低与P-gp无关.耐药机理需要进一步研究.     

甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤的临床疗效观察

目的：评价甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤的临床疗效和不良反应。方法：2006年10月至20010年10月期间经病理检查确诊的25例晚期胃肠间质瘤患者,使用甲磺酸伊马替尼400mg/日治疗。结果：25例病人均得到随访,完全缓解（CR）0例,部分缓解（PR）13例,疾病稳定（SD）8例,疾病进展（PD）4例,死亡3例。1年存活率100%,2年存活率96%。结论：甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤有较好疗效,能延长患者生命,不良反应轻微,患者能长期耐受。     

伊马替尼治疗慢性髓性白血病后6个月的分子学反应的预后意义

目的：探讨伊马替尼治疗慢性髓性白血病（chronic myelocytic leukemia,CML）6个月时分子学反应（BCR-ABL＜1%)在疗效监测中的意义。方法：38例初诊慢性期CML患者,计算Sokal积分,分析伊马替尼治疗前及治疗后3、6、9、12、18、24个月时的染色体和BCR-ABL表达。结果：CML患者的Sokal危险度分级与早期分子学反应无明显相关性;在6个月时BCR-ABL＜1%患者较BCR-ABL≥1%患者有更高的完全细胞遗传学缓解（CCyR）和主要分子生物学缓解（MMR）,差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：慢性髓性白血病伊马替尼治疗后6个月的BCR-ABL＜1%预示患者良好的预后,推测可以作为早期临床干预的依据之一。     

慢性粒细胞白血病伊马替尼治疗耐药的机制

95%的慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CMl)患者存在t(9;22)(q32;q21)易位即Ph'染色体,从而形成Bcr-Abl融合基因,该基因在CMl的发病中起着重要作用。甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate,IM)是CMl特异性靶向治疗药,显著提高CMl患者生存率。但随着药物的推广,临床上部分病人出现了对伊马替尼的耐药。本文就伊马替尼耐药机制做简要综述。     

半定量RT-PCR检测服用甲磺酸伊马替尼慢性粒细胞性白血病患者hOCT1的表达

目的：动态检测慢性粒细胞白血病（ CML）患者服用伊马替尼缓解或耐药前后的hOCT1基因表达变化,初步探讨hOCT1基因表达变化与疾病缓解或伊马替尼耐药相关性。方法采用半定量RT-PCR方法对服用伊马替尼CML患者缓解或耐药前后的2个不同时点的9对（18份）标本进行了hOCT 1基因mRNA水平检测,并对半定量RT-PCR结果结合临床表现、实验室检查和细胞遗传学结果,分析其水平变化和与疾病缓解或伊马替尼耐药相关性。结果慢性期CML患者5例,第一和二次检测hOCT1相对表达量为（0．4246±0．2067）、（0．4858±0．1943）,P=0．705,差异无统计学意义。对进展期CML患者4例前后两次hOCT1相对表达量比较,有3例患者hOCT1相对表达量降低,1例患者hOCT1相对表达量升高。结论半定量RT-PCR方法方便简单,可以用于检测服用伊马替尼的CML患者hOCT1基因表达及变化,或许有可能用于慢性粒细胞白血病伊马替尼反应或耐药的检测及其机制的研究。     

伊马替尼联合高三尖杉酯碱治疗初诊慢性髓细胞性白血病疗效观察

目的：观察伊马替尼联合高三尖杉酯碱（HHT）治疗初诊慢性髓细胞性白血病（CML）的疗效和毒副反应。方法：33例CML患者随机分为2组,伊马替尼联合HHT治疗17例（IM＋HHT组）,单用伊马替尼治疗16例（IM组）,观察不同时段的血液学和细胞遗传学反应率。结果：两组患者治疗3个月时的血液学缓解率和治疗6个月时的细胞遗传学反应率无显著差异,但治疗12个月时IM＋HHT组的完全和部分细胞遗传学反应率高于IM组。两组间非血液学毒性和3级以上血液学毒性发生率无显著差异。结论：HHT和伊马替尼的抗CML效应有协同作用,两者联合使用可提高初诊CML患者的细胞遗传学反应率。     

甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的循征评价

4背景 甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate）是一种酪氨酸激酶的选择性抑制剂，Ⅰ和Ⅱ期临床研究表明甲磺酸伊马替尼对各期慢性粒细胞白血病（chronicmyeloid leukemia．CML）患者均具有较好的抗白血病效应，尤其是干扰素治疗失败的CML慢性期（chronic phase。CP）患者其疗效更是令人振奋，但是，标准剂量甲磺酸伊马替尼取代干扰素＋低剂量阿糖胞苷作为新诊断CML患者的一线治疗药物是否可获得满意的临床疗效尚无定论。     

尼洛替尼和伊马替尼一线治疗慢性髓性白血病的疗效及安全性观察

目的:比较尼洛替尼和伊马替尼一线治疗初诊慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia,CML)慢性期(chronic phase,CP)患者的疗效和安全性?方法:65例新诊断的CML-CP患者,接受口服尼洛替尼300~400 mg,每日2次(尼洛替尼组)或口服伊马替尼400 mg,每日1次(伊马替尼组)治疗,比较两组患者的疗效及安全性?结果:65例初发CML-CP患者,确诊CML的中位时间均为19.5(5~39)个月?尼洛替尼组26例,伊马替尼组39例,治疗后3?6?12个月时尼洛替尼组主要分子学反应(major mdecular response,MMR)获得率高于伊马替尼组,分别为23.1% vs. 7.6%?45.5% vs. 21.2%?66.7% vs. 54.8%,且在6个月时有显著差异?Sokal积分低?中和高危组患者12个月MMR的获得率在尼洛替尼组和伊马替尼组分别为81.3% vs. 42.8%?42.8% vs. 57.1%?66.7% vs. 50.0%?3个月获得Bcr-Abl ≤ 10%的发生率在尼洛替尼组为80.8%,显著高于伊马替尼组的41.0%;6个月达Bcr-Abl<1%的比例在尼洛替尼组为77.3%,高于伊马替尼组的48.5%,均有显著差异?12个月Bcr-Abl<0.1%的比例在尼洛替尼组为66.7%,高于伊马替尼组的54.8%,尼洛替尼组达MMR的中位时间短于伊马替尼组(14 vs. 34个月)?尼洛替尼组和伊马替尼组3?6和12个月获得细胞遗传学缓解(complete cytogenetic rewsponse,CCyR)的比例分别为76.9% vs.52.9%?89.5% vs. 70.0%?78.5% vs. 77.3%,达CCyR的中位时间分别为3个月和 6个月?尼洛替尼和伊马替尼组治疗相关的不良反应多为1~2级,患者大多可耐受?结论:尼洛替尼治疗初诊CML-CP较伊马替尼更早达到分子学缓解,安全有效,有可能作为一线用药?     

27例成人Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病的临床分析

目的：研究伊马替尼及造血干细胞移植治疗Ph＋急性淋巴细胞白血病（ALL）的临床疗效。方法收集初诊 Ph＋ALL患者27例,19例采用伊马替尼联合化疗诱导治疗（IVD组8例,伊马替尼联合VDLP组8例,伊马替尼联合VDP组3例）,其余8例给予VDLP常规化疗。22例达完全缓解（CR）后给予伊马替尼联合化疗序贯治疗,3例给予常规维持及巩固化疗,定期监测血常规、骨穿、ABL基因突变及转阴情况。6例行造血干细胞移植,其中1例为自体移植。结果伊马替尼联合化疗诱导治疗C R率可达89．5％,诱导死亡率为0;常规化疗组诱导C R率为50．0％,诱导死亡率为12．5％,两组相比较,差异有统计学意义（P＜0．05）。伊马替尼联合化疗诱导治疗组中位缓解持续时间为（10．0±1．4）个月,而常规化疗组仅为2．0个月（P＜0．05）。移植患者2年总生存（OS）率75．0％,无病生存期（DFS）为83．3％;未移植患者2年OS率为14．0％,DFS率为12．6％;但两组患者OS率差异无统计学意义（P＞0．05）,而DFS差异明显（P＜0．05）。BCR／ABL转阴患者的OS及DFS均明显高于未转阴患者。结论伊马替尼联合化疗诱导治疗Ph＋ALL能提高患者的CR率和缓解持续时间,造血干细胞移植能提高患者的DFS率。