桂枝茯苓胶囊化学成分研究（VII）

目的 对桂枝茯苓胶囊内容物正丁醇萃取部位进行化学成分研究和活性筛选。方法 采用多种色谱方法进行分离纯化,应用波谱数据解析鉴定化合物结构;对分离得到化合物进行原代小鼠子宫平滑肌细胞的钙离子内流作用的活性筛选。结果 从桂枝茯苓胶囊内容物正丁醇层分离得到5个没食子酰苷类化合物,分别鉴定为3''-O-没食子酰蔗糖苷（1）、4''-O-没食子酰蔗糖苷（2）、6''-O-没食子酰蔗糖苷（3）、1''-O-没食子酰蔗糖苷（4）、1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖（5）。结论 化合物1～5为首次从该复方中分离得到,其中化合物1为新化合物;化合物1～5均有抑制原代小鼠子宫平滑肌细胞的钙离子内流作用。     

银中杨落叶的化学成分及活性研究

目的 研究银中杨Populus alba × P. berolinensis 落叶的化学成分及水杨苷衍生物对SGC-7901细胞的抑制活性。方法 采用硅胶柱色谱和高效液相色谱等进行分离纯化,依据理化性质及波谱数据分析进行结构鉴定,利用MTT法对水杨苷衍生物进行人胃癌SGC-7901细胞体外增殖的抑制活性实验。结果 从银中杨落叶中分离得到16个化合物,分别鉴定为颤杨苷（1）、白杨苷（2）、3′-O-苯甲酰基水杨苷（3）、4′-O-苯甲酰基水杨苷（4）、水杨苷（5）、特里杨苷（6）、poliothrysin benzoate（7）、邻苯二酚（8）、苯甲酸（9）、tremulacinol（10）、6′-O-苯甲酰基水杨苷-7-水杨酸酯（11）、水杨醇（12）、salicortin（13）、7-O-乙酰基-3′-O-苯甲酰基水杨苷（14）、7-O-乙酰基-4′-O-苯甲酰基水杨苷（15）、6′-O-乙酰基-2′-O-苯甲酰基水杨苷（16）。MTT实验表明,特里杨苷类衍生物化合物7、11～13对SGC-7901细胞体外增殖均显示一定抑制活性,IC₅₀分别为71.0、122.5、212.7、257.8 μmol/L。结论 化合物4、7、10、11、14～16为首次从该植物中分离得到,化合物7对人胃癌SGC-7901细胞体外增殖具有抑制作用。     

万寿竹化学成分的分离与鉴定（III）

目的 研究万寿竹Disporum cantoniense的化学成分。方法 采用离子交换色谱、中压MCI柱色谱、ODS柱色谱、凝胶柱色谱、制备型和半制备型液相色谱等色谱技术进行分离,运用质谱、核磁等现代光谱技术鉴定化合物结构。结果 从万寿竹75%乙醇提取物中分离得到11个化合物,分别鉴定为2''-β-D-吡喃葡萄糖氧苄基-6-α-L-（4''-O-乙酰基）-吡喃鼠李糖氧基-2-羟基-3-甲氧基苯甲酸酯（1）、4'',7-二羟基黄酮（2）、巴马汀（3）、异紫花前胡苷（4）、4''-O-β-D-葡萄糖基-5-O-甲维阿斯米醇（5）、紫花前胡苷元（6）、2-氨基吡啶（7）、远志寡糖酯A（8）、新野樱苷（9）、2″-鼠李糖基淫羊藿次苷II（10）、宝藿苷I（11）。结论 化合物1为新的化合物,命名为万寿竹酯苷;化合物2～11为首次从该属植物中分离得到。     

裸花紫珠醋酸乙酯部位化学成分及抗炎活性研究

目的 研究裸花紫珠Callicarpa nudiflora叶的化学成分,并对分离的化合物进行初步的抗炎筛选。方法 采用各种色谱方法（硅胶、MCI、羟丙基葡聚糖凝胶、ODS）进行分离纯化,并结合核磁、质谱数据明确其结构。通过Griess法对分离得到的化合物进行初步的抗炎活性筛选。结果 从裸花紫珠叶中醋酸乙酯部位分离得到17个单体化合物,分别鉴定为(6S,7R)-3-oxo-megastigma-4,8-dien-7-O-β-D-glucoside（1）、phoebenoside A（2）、(6R,9R)-3-oxo-α-ionol-9-O-β-D-glucopyranoside（3）、blumenol C glucoside（4）、异毛蕊花糖苷（5）、myricoside（6）、肉苁蓉苷D（7）、地黄苷（8）、木通苯乙醇苷B（9）、4,4''-dimethoxy-3''-hydroxy-7,9'':7'',9-diepoxylignan-3-O-β-D-glucopyranoside（10）、木犀草素-7-O-葡萄糖苷（11）、木犀草素- 7-O-β-D-葡萄糖苷（12）、木犀草素-4′-O-β-D-葡萄糖苷（13）、大波斯菊苷（14）、luteolin-7-O-β-L-rhamnopyranosyl (1→2)-β-D- glucopyranoside（15）、芹菜素-7-O-β-D-新橙皮苷（16）、2-O-butyl-1-O-(2′-ethylhexyl) benzene-1,8-dicarboxylate（17）。化合物7、14对NO生成抑制率达到45%以上。结论 化合物1～4、9～11、17为首次从该属植物中分离获得。其中化合物7和14能显著抑制NO的产生,具有良好的体外抗炎效果。     

烟管蓟化学成分研究

目的 研究烟管蓟Cirsium pendulum的化学成分。方法 运用正、反相硅胶、葡聚糖凝胶以及半制备液相色谱方法进行分离纯化,并根据化合物的理化性质及波谱数据进行结构鉴定。结果 从烟管蓟中分离得到30个化合物,分别鉴定为丁香树脂素-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（1）、络石苷（2）、高车前素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸（3）、芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸（4）、stachannin A（5）、顺丁烯二酸二甲酯（6）、绿原酸甲酯（7）、4-O-咖啡酰基奎宁酸甲酯（8）、高车前苷（9）、假荆芥属苷（10）、刺五加苷B（11）、3,5-二羟基苯乙醇-3-O-β-D-葡萄糖（12）、芹菜素二甲醚（13）、丁香脂醇（14）、鹅掌楸树脂醇A（15）、4-O-乙酰基咖啡酸（16）、络石苷元（17）、5-O-咖啡酰基奎宁酸丁酯（18）、高车前素（19）、蓟黄素（20）、（7R,7''R,7''R,8S,8''S,8''S）-4'',4''-dihydroxy-3,3'',3'',5-tetramethoxy-7,9''：7'',9-diepoxy-4,8''-oxy-8,8''-sesquineolignan-7'',9''-diol（21）、（7R,7''R,7''R,8S,8''S,8''S）-4'',4''-dihydroxy-3,3'',3'',5-tetramethoxy-7,9''：7'',9-diepoxy-4,8''-oxy-8,8''-sesquineolignan-7'',9''-diol（22）、linaroside（23）、大蓟苷（24）、金合欢素（25）、滨蓟黄苷（26）、β-胡萝卜苷（27）、白桦酯醇（28）、柳穿鱼黄素（29）和田蓟苷（30）。结论 除化合物7、26和27之外,其余化合物均首次从该植物中分离得到。除化合物2、9、18、20、24、25和30之外,其余化合物均首次从该属植物中分离得到。     

锥叶中1个新的酚苷类化合物

目的 对壳斗科锥属植物锥Castanopsis chinensis叶的化学成分进行研究。方法 采用80%甲醇室温浸提取、石油醚脱脂,水层部分采用Sephadex LH-20、Diaion HP20SS及Toyopearl HW-40F柱色谱等方法进行分离纯化,根据化合物NMR、MS数据以及与文献对比鉴定其结构。结果 从锥叶中分离鉴定了11个化合物,分别为4''-O-β-D-吡喃葡萄糖基-3'',4'',5''-三羟基苯基咖啡酸酯（1）、5-O-咖啡酰奎宁酸（2）、5-O-阿魏酰奎宁酸（3）、咖啡酸甲酯（4）、没食子酸（5）、脱氢双没食子酸（6）、(2''R)-phaselic acid（7）、山柰酚（8）、槲皮素（9）、山柰酚-3-O-α-L-鼠李糖苷（10）、槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖苷（11）。结论 所有化合物均为首次从锥中分离得到,其中化合物1为新化合物,命名为锥苷A。     

栀子的化学成分研究

目的 对中药栀子Gardenia jasminoides的主要化学成分进行系统研究。方法 综合应用各种现代色谱分离技术对栀子环烯醚萜苷富集部位进行系统的化学成分研究,根据化合物的理化性质和核磁共振波谱数据进行结构鉴定。结果 经UPLC-Q/TOF-MS快速分析发现栀子果实60%乙醇提取物经HP-20大孔吸附树脂30%乙醇水洗脱部位为环烯醚萜苷类化合物富集部位,从中分离鉴定了31个化合物,分别为2''-O-[（E）-对香豆酰基]-栀子新苷（1）、6''-O-[（E）-芥子酰基]-栀子新苷（2）、7-去氧栀子新苷（3）、tarenninoside C（4）、2''-O-coumaroylmussaenosidic acid（5）、10-O-咖啡酰基去乙酰基交让木苷（6）、6''-O-[（E）-芥子酰基]-京尼平苷（7）、京尼平-1-O-β-D-龙胆二糖苷（8）、京尼平苷（9）、7-脱氧-8-表马钱苷酸（10）、断氧化马钱苷酸（11）、gardenamide A（12）、6''-O-trans-sinapoyljasminoside B（13）、epijasminoside A（14）、jasminodiol（15）、6''-O-trans-sinapoyljasminoside L（16）、3-（β-D-glucopyranosyloxymethyl）-2,4,4-trimethyl-2-cyclohexen-1-one（17）、jasminoside C（18）、芥子酸（19）、咖啡酸（20）、没食子酸甲酯（21）、C-藜芦酰基乙二醇（22）、β-hydroxypropiosyringone（23）、3-羟基-1-（3-甲氧基-4-羟基苯基）丙烷-1-酮（24）、threo-guaiacylglycerol-8''-vanillic acid ether（25）、1,2-双-（4-羟基-3-甲氧基苯基）-1,3-丙二醇（26）、反-2,3,5,4''-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷（27）、1-芥子酰基-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（28）、1,3,5-三甲氧基苯（29）、芦丁（30）、glycyrrhisoflavone（31）。结论 化合物1～12为环烯醚萜苷类化合物,13～18为单萜苷类化合物,6、10、22～29和31为首次从栀子果实中分离得到。     

蝉翼藤根茎中的1个新半萜苷

目的 研究蝉翼藤Securidaca inappendiculata根茎中的化学成分。方法 采用大孔树脂、硅胶柱色谱、中压液相、凝胶色谱以及高效制备液相色谱等手段对蝉翼藤根茎95%乙醇提取物中甲醇部位进行分离纯化，根据所得化合物的理化性质和波谱数据鉴定其结构。结果 从蝉翼藤根茎中分离得到5个化合物，分别鉴定为2-methylene-butanoic acid 4-O-[（β-D-glucopyranosyl）oxy]-intramol-1，6''-ester（1）、3-甲氧基-4-O-β-D-吡喃葡萄糖基-苯甲酸甲酯（2）、苏式-4，7，9，9''-四羟基-3，3''-二甲氧基-8，4''-氧新木脂烷-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（3）、eucomegastigside A（4）、毛果槭倍半新木脂醇-4"-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（5）。结论 化合物1为1个新的半萜苷，命名为蝉翼藤萜酸苷D。化合物2~4为首次从远志科植物中分离得到。     

白芍中1个新的单萜苷化合物

目的 对白芍进行化学成分研究。方法 综合应用多种现代色谱分离技术进行系统的分离和纯化,根据化合物的理化性质和核磁共振波谱数据进行结构鉴定。结果 从白芍65%乙醇提取物中分离得到11个化合物,分别鉴定为（4S）-紫苏酸α-L-阿拉伯糖基-（1''→6''）-β-D-葡萄糖苷（1）、4,9-二羟基-8,10-去氢百里香酚-1-O-β-D-葡萄糖苷（2）、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷（3）、白藜芦醇（4）、苯甲酸葡萄糖苷（5）、猫儿刺酚苷A（6）、儿茶素（7）、没食子酸甲酯（8）、没食子酸乙酯（9）、3-甲氧基没食子酸（10）、1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖苷（11）。结论 化合物1为新化合物,命名为紫苏酸苷;化合物2和5为首次从芍药属植物中分离得到。     

黄花白及中1个新的苄酯苷类化合物及促凝血活性

目的 对黄花白及Bletilla ochracea块茎的化学成分进行研究。方法 利用硅胶柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱、ODS反相柱色谱及HPLC等色谱方法进行分离和纯化，并通过理化性质和波谱数据分析鉴定其结构。采用体外凝血活性评价高含量化合物2和7对活化部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）和凝血酶原时间（prothrombin time，PT）的影响。结果 从黄花白及干燥块茎的85%乙醇提取物正丁醇萃取部位中共分离得到了8个苄酯苷类化合物，分别鉴定为1-[4''-β-D-（葡萄糖氧）苄基]-4-{4''-[β-D-葡萄糖氧-（1-2）-β-D-葡萄糖氧）]苄基}-2-异丁基苹果酸酯（1）、1，4-二-[4-（葡萄糖氧）苄基]-2-异丁基苹果酸酯（2）、2-O-葡萄糖基白及苷（3）、手参苷III（4）、4-葡萄糖氧基-肉桂酸葡萄糖氧基苄酯（5）、bleformin J（6）、天麻素（7）、4-羟基苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷（8）。化合物2能显著缩短APTT和PT值。结论 其中化合物1为新化合物，命名为黄花白及苷A；化合物3～6和8为首次从该植物分离得到。化合物2具有促凝血活性。     

基于《黄帝内经》与《难经》论述“调腹通络”的理论基础

“调腹通络”技术是中医基础理论指导下，基于临床五迟、五软病康复实践的总结，分为“调腹”与“通络”两部分。通过对《黄帝内经》《难经》经典整理、溯本求源，从发育迟缓病症、痿软无力病症等，以及对冲脉理论、神阙理论、从阴引阳及从阳引阴理论、解结理论的整理，深入认识五迟、五软与肾、肝、脾的关系，进一步优化“调腹通络”思路与技术的奠定基础，进而科学、合理的指导临床康复治疗。     

柴胡白芍药对对慢性温和不可预知性应激抑郁模型大鼠行为学的影响

目的 观察柴胡白芍药对对慢性温和不可预知性应激(CUMS)抑郁模型大鼠行为学的影响,验证柴胡白芍药对的抗抑郁作用。方法基于CUMS抑郁大鼠模型观察给予柴胡白芍药对后大鼠的行为学改变,包括大鼠的体质量、糖水消耗情况以及旷场实验活动行为情况。结果给大鼠柴胡白芍药对14 d后,柴胡白芍药对低、中、高各剂量组大鼠的体质量、糖水消耗量以及旷场实验中穿越横格数及直立次数均显著增加。说明柴胡白芍药对可以改善大鼠的抑郁行为。单用柴胡和单用白芍也可以不同程度改善部分指标。结论柴胡白芍药对对大鼠有明显抗抑郁作用。     

蝉蜕HPLC定量分析方法的建立和质量评价研究

目的建立蝉蜕Cicadae Periostracum中乙酰多巴胺二聚体A和B的定量分析方法,并用于蝉蜕药材的质量评价。方法建立HPLC-UV方法,并进行方法学验证,同时对4个基原40批市售药材的2种乙酰多巴胺二聚体进行含量测定,并进行聚类分析。采用优化的Alltima C18(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,乙腈-水流动相,2种成分能与其他色谱峰分开,并达到基线分离,在测定浓度范围内线性关系良好,平均加样回收率在97.53%～102.75%,方法精密度和重复性的RSD均小于5%,样品在24 h内稳定;依据2种乙酰多巴胺二聚体含量进行聚类分析。结果所建立的分析方法简便,准确度和精密度良好,能作为蝉蜕药材常规定量评价方法;40批蝉蜕药材可聚为3类,但2种乙酰多巴胺二聚体的含量没有基原特征性。黑蚱蝉基原的蝉蜕商品中乙酰多巴胺二聚体的含量差异较大,可能与不同来源的商品污染泥沙的量不同有关。结论山蝉、华南蚱蝉和蟪蛄基原的蝉蜕含有较高的乙酰多巴胺二聚体,且整体色谱特征与黑蚱蝉基原蝉蜕相似,是蝉蜕药材的潜在资源,严控泥沙应该是保证蝉蜕药材质量稳定一致的主要措施。     

气相色谱-串联质谱法结合QuEChERS法快速检测中药中50种农药残留

目的 建立运用气相色谱-串联质谱（GC-MS/MS）法快速筛查460份中药材及其中药饮片（43份）中常用的50种农药残留。方法 通过对比《中国药典》2020版中药中农药残留的前处理方法,优选中药中50种农药残留的适配性前处理方法。中药样品经乙腈溶剂提取,以Qu ECh ERS法处理,采用GC-MS/MS测定,内标法定量。结果 在460份检测样品中共检出农药残留66份,总检出率为14.3%,检出禁用农药6份,检出率为1.3%,43份中药饮片中农药残留检出率为11.6%,未检出禁用农药。农残的检出是季节性分布集中出现在第3、4季度,农贸市场和种植地的农残检出率明显高于医院和药店,并且存在农残超标情况。中药中根类和叶类受污染最重,中药材全草类中农药残留最多,检出率为20.4%,其次为叶类18.3%和根茎类16.3%,中药饮片中农残最高为叶类,检出率为15.4%,全草类检出率为11.1%、根茎类检出率为6.2%,全草类、根茎类和叶类存在样品中检出多种农药残留的现象。结论 该方法简单快速、灵敏度高、重现性好、准确度高,可快速筛查中药中农药残留,为保障中药质量提供参考。     

星点设计-效应面法优化芷芎散温敏凝胶的处方及其鼻黏膜渗透特性研究

目的 制备并优化芷芎散鼻用温敏凝胶的处方,并考察其体外释放机制和鼻黏膜渗透特性。方法 利用星点设计-效应面法优化泊洛沙姆温敏凝胶基质处方,然后经Franz扩散池法考察欧前胡素、阿魏酸的体外释放机制及其离体家兔鼻黏膜渗透特性。结果 最优处方为泊洛沙姆407（P407）20%、泊洛沙姆188（P188）6.5%,欧前胡素接近零级释放模型,阿魏酸接近Higuchi模型,处方对欧前胡素和阿魏酸的透过鼻黏膜均具有促进作用。结论 优化所得的处方为芷芎散新给药途径制剂的开发提供基础。     

千金子制霜前后提取物对大鼠肠道菌群的影响

目的研究千金子制霜前后提取物对正常大鼠肠道菌群的影响,为进一步阐明千金子制霜减毒机制提供参考。方法大鼠ig高、中、低剂量的千金子生品和霜品提取物,采用平板菌落计数法考察千金子制霜前后大鼠粪便中4类代表性肠道菌群双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌、肠球菌的数量变化。结果平板菌落计数实验结果表明,ig千金子生品与霜品提取物后大鼠出现菌群失调现象,且千金子霜品较生品引起的菌群紊乱程度低,在低剂量给药时可使条件致病菌肠球菌和大肠杆菌的数量减少。结论千金子制霜前后提取物均会影响肠道菌群的生物多样性,影响肠道菌群平衡,且千金子制霜后对4类肠道菌群的作用减弱,引起肠道菌群紊乱程度减小,这与千金子霜品泻下作用缓和的研究结果相一致,表明从肠道微生态角度考察千金子制霜前后对肠道菌群的干预作用,可揭示制霜与肠道菌群数量变化可能存在相关性。     

中药及活性成分促进伤口愈合的研究进展

由于生长因子类生物制剂药物在治疗伤口愈合中的局限性,从传统中药中挖掘缓解炎症反应、促血管生成、重塑上皮组织、加速伤口愈合的中药及其活性成分,对治疗慢性伤口有积极意义。除传统的活血止血类药物如丹参Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma、三七Notoginseng Radix et Rhizoma、姜黄Curcumae Longae Rhizoma、乳香Olibanum等及其活性成分外,清热药如积雪草Centellae Herba、黄连Coptidis Rhizoma,补益药中黄芪Astragali Radix、淫羊藿Epimedii Folium等及其活性成分,复方托里消毒散、生肌化瘀汤等在伤口愈合各阶段都具有积极的调控作用。通过对活血止血类、清热类、补益类药物及其活性成分和复方治疗伤口愈合作用机制进行综述,为了解中药药效物质在治疗慢性伤口的相关研究提供参考和依据。     

“秦药”的现代研究概况

陕西历史悠久,文化底蕴深厚,在历史上较长时期一直简称为"秦"。陕西药用植物资源丰富,秦皮、秦艽、"十大秦药"[子州黄芪、宝鸡柴胡、洋县元胡、商洛丹参、汉中附子、略阳杜仲、宁陕天麻、宁陕猪苓、澄城黄芩、佛坪山茱萸和略阳黄精(并列第10名)]及"太白七药"等大宗品种和特色草药均是"秦药"的代表性品种。"秦药"为陕西及其周边地区所产的道地药材,是陕西具有潜在发展价值与优势的产业之一,也是支撑我国医疗卫生事业和健康服务业的重要组成部分。对"秦药"的种质资源、人工栽培、基地建设、品种选育、化学成分、质量控制等研究进展进行整理与论述,并对"秦药"的发展进行展望。     

半夏曲炮制中4种优势微生物的生理生化特性及黄色素含量测定

目的研究半夏曲中4种优势微生物的生理生化特性,测定炮制过程中不同时间点各样本的黄色素含量,为揭示半夏曲炮制机制奠定基础。方法以半夏曲中筛选出的4株优势菌枯草芽孢杆菌Bacillussubtilis、宛氏拟青霉Paecilomyces variotii、丝衣霉菌Byssochlamys spectabilis、黑曲霉Aspergillus niger为研究对象,分别测定它们的最适宜生长温度、pH值,利用糖类的产酸能力以及产淀粉酶、蛋白酶、黄色素的能力,同时测定半夏曲炮制过程中5个不同时间点样本的黄色素含量。结果枯草芽孢杆菌、宛氏拟青霉、丝衣霉菌、黑曲霉生长的最适温度分别为35℃、29℃、29～31℃、39℃,最适pH值分别为7.0、7.0、7.5、7.0。4种菌均具有产淀粉酶和蛋白酶的能力,宛氏拟青霉、丝衣霉菌具有产黄色素能力。5个不同时间点样品的黄色素质量分数分别为69.875、69.875、71.750、119.500、137.875μg/g。结论 4种优势微生物在半夏曲炮制中可能起重要作用。     

配伍药物与pH值环境对大黄蒽醌类成分溶出变化的影响规律

目的 研究配伍药物与pH值环境对大黄药对中蒽醌类成分溶出变化的影响规律。方法 首先检测与大黄配伍的药物（醋甘遂、牡丹皮、黄芩、黄连、附子、枳实、厚朴）单煎液的pH值,然后在相同pH值的水溶液中加入大黄进行煎煮,采用UV-Vis法和HPLC法测定此pH值的水煎液中蒽醌类成分的量,与大黄药对共煎液中蒽醌类成分的量进行比较。结果 UV-Vis法检测结果显示,大黄与黄连配伍时,总蒽醌的溶出量最低,而大黄与黄芩配伍时总蒽醌的溶出量最高。用盐酸水溶液提取大黄,总蒽醌的溶出量随pH值升高而增加;HPLC法测定结果显示,在测定的7个药对中,黄连与大黄配伍时,蒽醌类成分溶出量最低,而附子与大黄配伍时,蒽醌类成分的溶出量最高。使用不同pH值的盐酸水溶液提取大黄时,蒽醌类成分的量在pH值为5.6时最高。结论 大黄在煎煮过程中,与其配伍的药物和pH值环境均会引起蒽醌类成分溶出量的变化,但是不同药物配伍后形成的pH值环境与用盐酸调整的pH值环境对蒽醌类成分产生的影响存在不一致性,pH值环境对其影响较大。